-.z.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的車間生產(chǎn)工藝規(guī)程品名：對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽規(guī)格：劑型：制定人：Dream制定日期：年月日審核人：審核日期：年月日審核人：審核日期：年月日批準人：批準日期：年月日文件生效日期：年月日目錄TOC\o"1-3"\h\u304301.產(chǎn)品概述3145531.1化學(xué)名稱388631.2產(chǎn)品化學(xué)構(gòu)造398201.3質(zhì)量標準及檢驗方法3100931.4臨床用途:有機合成中間體，是制造合霉素和氯霉素等醫(yī)藥的原料4207521.5包裝規(guī)格要求及貯藏462922.設(shè)計原理4214862.1工藝路線選擇437442.2設(shè)備選型和材質(zhì)選用4289262.3設(shè)計圍4185503.反響過程4257373.1反響機理436634．生產(chǎn)方法及工藝規(guī)程599004.1生產(chǎn)5116404.1.1設(shè)計采用原料5139834.1.2生產(chǎn)工藝路線5232864.2化學(xué)反響式595295.生產(chǎn)工藝工程5318845.1原料配比51075.2主要工藝條件及詳細操作過程547905.3工藝過程簡圖640485.4異?，F(xiàn)象的處理和有關(guān)考前須知649995.5重點工藝控制點647396中間體和成品的質(zhì)量標準和檢查方法7178206.1生產(chǎn)中間體控制工程7288876.2成品出廠質(zhì)量標準7254717.主要設(shè)備選擇7104127.1設(shè)備選型及選材721286反響器的選擇8126497.1.2塔設(shè)備的選擇8231607.1.3換熱器的選擇8156018.生產(chǎn)分析10166438.1說明109479現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)管理規(guī)為衛(wèi)生部公布的"藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)"〔GMP〕8.2車間分析任務(wù)1041608.2.1原材料抽樣分析1043438.2.2生產(chǎn)中間體、半成品的分析控制12284438.2.3其它分析工程14321389.環(huán)境保護15150009.1車間環(huán)境概況15249719.2車間三廢處理情況151966310.生產(chǎn)平安與勞動保護161519610.1有毒害物的防措施161141210.2火災(zāi)、爆炸防措施163084510.3化學(xué)灼傷害措施162957010.4人身防護措施各裝置162813611.設(shè)備一覽表及主要設(shè)備運行功能172592512.操作工時與生產(chǎn)周期18427313.勞動組織與崗位定員181903214.物料平衡表182260715.附錄181.產(chǎn)品概述1.1化學(xué)名稱中文名稱：對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽英文名稱：Thenitro-Aminoacetophenonehydrochlorid1.2產(chǎn)品化學(xué)構(gòu)造化學(xué)構(gòu)造式：1.3質(zhì)量標準及檢驗方法質(zhì)量標準：熔點：77℃以上水份：≤0.2%含酸：≤0.2%色澤：以實樣為準分優(yōu)級、合格1.4臨床用途:有機合成中間體，是制造合霉素和氯霉素等醫(yī)藥的原料1.5包裝規(guī)格要求及貯藏包裝：每包凈重50kg，成品裝在聚乙烯塑料袋〔規(guī)格66×100〕中扎口，然后分裝入編織袋中扎口，掛好批號標簽出廠。標簽應(yīng)寫明：產(chǎn)品名稱、出場批號、凈重、包裝日期、包裝人員2.設(shè)計原理2.1工藝路線選擇本設(shè)計采用對硝基-α-溴代苯乙酮經(jīng)Delepine反響得到對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝路線。2.2設(shè)備選型和材質(zhì)選用反響釜均選用HG5-251-79型K式搪玻璃反響釜。高位槽及計量槽采用立式橢圓形封頭容器，材質(zhì)符合1426-74。貯槽采用臥式橢圓形封頭容器，材質(zhì)符合1428-74。分餾塔選用填料塔，填料為B*金屬絲波紋填料，材料為不銹鋼。氧化塔選用浮閥板式塔，材料為不銹鋼。換熱器一般均采用管殼式換熱器中的列管式固定管板換熱器，當△Tm＞60℃時管殼采用膨脹結(jié)。2.3設(shè)計圍車間圍工藝設(shè)計〔含配酸、硝化、粗蒸、分餾、精蒸、氧化、去酸、冷凍結(jié)晶、枯燥〕，不包含土建、設(shè)備儀表自控、給排水、概算等非工藝專業(yè)容。3.反響過程3.1反響機理對硝基-α-溴代苯乙酮與六次甲基四胺進展成鹽反響生成對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽，此反響可定量進展的。該鹽在酸性下水解，得到了伯胺的鹽酸鹽。4．生產(chǎn)方法及工藝規(guī)程4.1生產(chǎn)4.1.1設(shè)計采用原料H2SO4〔含量≥93%〕HNO3〔含量≥97%〕氯苯〔含量≥95%〕4.1.2生產(chǎn)工藝路線將經(jīng)脫水的氯苯或成鹽反響的母液參加枯燥的反響罐，在攪拌下參加枯燥的六次甲基四胺〔比理論量稍過量〕，用冰鹽水5～15℃，將除凈殘渣的溴化液抽入，33～38℃反響1h，然后測定反響終點。對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽無需過濾，冷卻后即可直接用于下步水解反響。4.2化學(xué)反響式5.生產(chǎn)工藝工程5.1原料配比對硝基-α-溴代苯乙酮：空氣：硬脂酸鈷：乙酸錳=1：適量：0.000533：0.000533〔質(zhì)量比〕。5.2主要工藝條件及詳細操作過程將經(jīng)脫水的氯苯或成鹽反響的母液參加枯燥的反響罐，在攪拌下參加枯燥的六次甲基四胺〔比理論量稍過量〕，用冰鹽水5～15℃，將除凈殘渣的溴化液抽入，33～38℃反響1h，然后測定反響終點。對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽無需過濾，冷卻后即可直接用于下步水解反響。將鹽酸參加搪玻璃罐，降溫至7～9℃攪拌下參加對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽。繼續(xù)攪拌至對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停頓攪拌，靜置，使其保持在2.5%左右〔確保反響在強酸性下進展〕。反響完畢，降溫，分去酸水，參加常水洗去酸后，參加溫水分出二乙醇縮甲醛。再參加適量水攪拌冷至-3℃，離心別離，得到對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽。分出的氯苯用水洗去酸，經(jīng)枯燥后，循環(huán)用語溴化及成鹽反響。5.3工藝過程簡圖5.4異?，F(xiàn)象的處理和有關(guān)考前須知硬脂酸鈷質(zhì)輕，為防止投料飛揚損失，預(yù)先將其與等量的對硝基混合，然后計入反響塔。嚴格控制反響溫度。當遇停電，應(yīng)即時緊急停車，關(guān)閉進氣凡爾，立即通知值班長，電工間等有關(guān)人員。凡遇停水應(yīng)立即采取區(qū)別對待措施，如斷軟水，可供硬水，如硬水因故供給不上，應(yīng)立即關(guān)閉通氣緊急停車。如因故壓縮空氣停送，各節(jié)塔進水緊急冷卻至80℃以下，以免反響液轉(zhuǎn)深5.5重點工藝控制點6中間體和成品的質(zhì)量標準和檢查方法6.1生產(chǎn)中間體控制工程6.2成品出廠質(zhì)量標準7.主要設(shè)備選擇7.1設(shè)備選型及選材在設(shè)備選型之中貯槽除硝酸和硫酸外其余均用碳鋼。貯罐除硝酸〔有較強的腐蝕性〕用鋁制，其它均用碳鋼，塔設(shè)備使用不銹鋼。反響器的選擇本反響中的反響物均有較強的腐蝕性且反響局部需要加熱或冷卻，因而反響器選用帶夾套的搪玻璃反響罐。因為攪拌往往可以加速物料之間的混和，提高傳熱、傳質(zhì)速率，促進反響的進展，減少副產(chǎn)物的生成，因而在反響釜中參加了攪拌器，攪拌器均用框式。本反響中的反響物均有較強的腐蝕性且反響局部需要加熱或冷卻，因而反響器選用帶夾套的搪玻璃反響罐。因為攪拌往往可以加速物料之間的混和，提高傳熱、傳質(zhì)速率，促進反響的進展，減少副產(chǎn)物的生成，因而在反響釜中參加了攪拌器，攪拌器均用框式。7.1.2塔設(shè)備的選擇B*波紋填料塔可以解決流體分布均勻，有效傳質(zhì)面積大和阻力小等問題，目前已在分餾、精餾、吸收、解吸等單元操作中得到廣泛的應(yīng)用，取得了較好的效果，因而一次分餾及二次分餾操作均用波紋填料塔。由于浮閥塔的操作彈性大、效率高、處理能力大、液氣比圍大、不易堵塞、易于操作、因而氧化反響選用泡罩塔。7.1.3換熱器的選擇管殼式換熱器具有處理量大，適應(yīng)性強，操作彈性大，易于制造，構(gòu)造可靠，材料圍廣，生產(chǎn)本錢低等特點，特別是它能在高溫高壓條件下應(yīng)用，因而在本次設(shè)計中冷凝器選用浮頭式列管換熱器、冷卻器、均選用固定板式管殼換熱器，再沸器選用立式虹吸式換熱器，蒸發(fā)器和預(yù)熱器均采用U形管換熱器，枯燥的空氣預(yù)熱器采用板式換熱器。8.生產(chǎn)分析8.1說明生產(chǎn)分析是保證成品質(zhì)量的關(guān)鍵，尤其是在藥品的生產(chǎn)過程中，因為藥品的質(zhì)量是趨勢關(guān)系到病人的生命。現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)管理規(guī)為衛(wèi)生部公布的"藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)"〔GMP〕8.2車間分析任務(wù)8.2.1原材料抽樣分析〔一〕乙苯：無色透明液體，水解質(zhì)中應(yīng)顯中性，比重分子式：C8H10分子量：106.18含量測定：準確量取樣液100ml于150ml特制蒸餾瓶，電爐電壓直接加熱，控制3-4ml/min的流速，收集要求沸點的餾出物，應(yīng)符合規(guī)定或用氣相層析儀測定。〔二〕硝酸：黃紅色有煙霧的液體，有強烈的刺激性臭。分子式：HNO3分子量：63.02含量測定：準確稱取樣品約1g于100ml有塞反口碘瓶中〔有水約20ml〕然后加水約10ml酚酞指示劑三滴，以1N氫氧化鈉滴定至微紅色。計算：V′N′0.06302′100=%W式中：N—氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V—耗用的氫氧化鈉溶液的體積0.06302—硝酸的毫克當量W—樣品的重量〔三〕硫酸：無色或灰色的油狀液體無臭，在強腐蝕性。分子式：H2SO4分子量：98.08含量測定：準確稱取樣品約1g于100ml有塞反口碘量瓶中〔有水約20ml〕然后加水約10ml，酚酞指示劑三滴，以1N氫氧化鈉滴定至微紅色。計算：V′N′0.04904′100=%W式中：N—氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.04904—硝酸之毫克當量W—樣品重量(g)〔四〕液堿：無色淡灰或微紫色的粘稠性液體。分子式：NaOH分子量：40含量測定：〔總堿度〕準確稱取樣液約2g，加蒸餾水50ml，以酚酞作指示劑，用0.5N鹽酸液滴定紅色消失。計算：V′N′0.04′100=%W式中：N—氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.04—硝酸之毫克當量W—樣品重量〔g〕〔五〕碳酸鈉白色顆粒形粉末，易吸濕，可溶于6份水中，不溶于醇。分子式：Na2CO3分子量：106.0含量測定：取樣品，用105℃枯燥至恒重。確稱定經(jīng)枯燥后的樣品，約1.5g，加蒸餾水20ml溶后，加甲基橙指示劑1-2滴，用0.5N硫酸液滴定，即得〔每1ml的0.5N硫酸液相當于26.50mgNa2CO3〕。(六)焦亞硫酸鈉：白色結(jié)晶狀粉末，能溶于水而呈酸性帶有二氧化硫的臭味，在空氣中漸漸氧化京戲為硫酸鹽，本品正式化學(xué)名稱為“偏重亞硫酸鈉〞。分子式：Na2S2O3分子量：190.13含量測定：準確稱取樣品約0.3g放于錐形瓶中，加蒸餾水20-2ml和20ml3%中性過氧化氫溶液，參加2-3滴由基紅指示劑，以0.1N氫氧化鈉標準溶液滴至亮黃色。計算：V′N′0.0604′100=%W式中：N—氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.0604—硝酸之毫克當量W—樣品重量〔g〕8.2.2生產(chǎn)中間體、半成品的分析控制〔一〕混酸：組成：硝酸含量32±1%硫酸含量56±1%含量測定：〔1〕總酸度測定：取100ml容量瓶一只，預(yù)先放入蒸餾水30ml，稱定重量，準確吸取檢液10ml，移入瓶，搖勻，冷卻至空溫稱重，加蒸餾水稀至刻度，搖勻，準確吸取稀釋液10ml于125ml三角燒瓶中，加酚酞指示劑二滴，用1NNaOH標準液滴定呈微紅色為終點?！?〕硫酸含量測定：于100ml容量七中準確吸取稀釋液10ml置于150ml磁蒸發(fā)皿中，于沸水浴上蒸發(fā)其1小時在蒸發(fā)半小時加尿素0.5g和不5-10ml，攪拌，加速硝酸而分解，繼續(xù)蒸發(fā)半小時后取出，加水20ml，酚酞指示劑滴2滴用1N氫氧化鈉標準溶液滴定到溶液呈紅色為終點〔同時操作二份，取平均值〕。計算：V2′N′0.0494′100=H2SO4%W′0.1(V1-V2)′N′0.06302′100=HNO3%W′0.1式中：V1—測定總酸量耗用氫氧化鈉溶液體積〔ml〕V2—測定硫酸含量耗用氫氧化鈉溶液體積〔ml〕N—氫氧化鈉標準溶液當一數(shù)W—樣品重量〔g〕〔二〕硝基乙苯桔黃色油狀液，有硝基物和特殊氣味。分子式：C8H9O2N分子量：151.10折光率測定：常用折光計為阿貝氏〔AbbI〕折光儀，測定方法參考“藥檢儀器〞1957年版。室溫時操作溫度換算公式：R=R1＋K〔T1－T〕式中：R—19℃時的折光率R1—室溫下時測定的折光率K—0.0048〔實驗數(shù)據(jù)〕T—19℃T1—測定時的溫度〔三〕氧化液組成：對硝基苯乙酮對硝基苯甲酸硝基乙苯〔1〕含酮：確稱取試樣約0.5g置于150ml三角瓶中，加50ml年鹽酸羥胺溶液〔應(yīng)預(yù)先以4%麝香草酚藍指示液調(diào)節(jié)〕搖勻，在水浴上加熱5分鐘〔水浴溫度90-95℃〕冷卻后以0.5N氫氧化鉀甲醇標準液滴定到橙色為終點，同時作空白試驗。計算：V′N′0.1651′100=對酮含量%W式中：N—氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.1651—硝基苯乙酮之毫克當量W—樣品重量〔g〕〔2〕含酸：準確稱取樣品約0.5g，加95%中性乙醇20ml，搖勻，水浴加熱溶解后放冷，加酚酞指示劑二滴，以0.1N氫氧化鈉溶液滴定至粉紅色。計算：V′N′0.1671′100對酸含量%W式中：N—氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.0255—對硝基苯甲酸之毫克當量W—樣品重量〔g〕〔四〕洗滌液：〔1〕過氧化物測定：準確吸取樣液10ml于250ml碘瓶中，加1：5鹽酸10ml，10%碘化押溶液20ml，搖勻，放置暗處15分鐘，加蒸餾水100ml，淀粉指示劑5ml，用0.1N硫代硫酸鈉溶液滴定至藍色消失，1分鐘不出現(xiàn)即為終點，同時做空白。計算：(V1-V2)′N′0.09158′100%(W/V)10式中：V1-耗用硫代硫酸鈉溶液體積〔ml〕V2-空白耗用硫代硫酸鈉液體體積〔ml〕N-硫代硫酸鈉標準溶液當量數(shù)0.09158-對酮過氧化物之毫克當量〔2〕游離酸測定：準確吸取溶液10ml，加蒸餾水50ml振搖，加酚酞指示劑3-5滴，用0.1N氫氧化鈉溶液滴定至微紅色。8.2.3其它分析工程〔一〕廢酸測定方法同混酸〔二〕對硝基苯乙酮本品為桔色結(jié)晶。分子式：C8H7NO3分子量：165.1〔1〕熔點測定以石蠟油作傳溫液，加熱到6.0℃,然后放入預(yù)先研細裝入毛細管的樣品貼附在溫度計示球中部上〔1/10刻度90℃溫度〕熔點測定升溫速度為每分鐘1.5℃為宜，直到熔融?！?〕游離對酸含量測定準確稱取本品1g，于100ml碘量瓶中加中性乙醇〔95%〕20ml，微熱，使溶解后放冷，加二滴酚酞指示劑，以0.05N氫氧化鈉液滴定，到粉紅色為止。計算：V′N′0.1671′100=對酸含量%WN-氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V-耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.1671-對硝基苯甲酸之毫克當量W-樣品重量〔g〕〔三〕對硝基苯甲酸：本品為淡黃色之結(jié)晶或粉末。分子式：C7H9O4N分子量：167.1含量測定：準確稱取本品0.3g于100ml碘一瓶中，加中性乙醇〔95%〕20ml溶解后放冷，酚酞指示劑二滴，以0.1N氫氧化鈉溶液滴定到淡紅色。計算：V′N′0.1671′100=對酸含量%W式中：N-氫氧化鈉標準溶液當量數(shù)V-耗用氫氧化鈉液體積〔ml〕0.0255-對硝基苯甲酸之毫克當量W-樣品重量〔g〕9.環(huán)境保護9.1車間環(huán)境概況車間環(huán)境控制區(qū)分類為一般生產(chǎn)區(qū)，車間環(huán)境標準應(yīng)符合GMP9.2車間三廢處理情況車間主要三廢處理