舒張性心力衰竭的治療方案

不用說(shuō)，左心室射血分?jǐn)?shù)（lvef）的正常心力衰竭（hf-nef）和左心室射血分?jǐn)?shù)（hf-pef）之間的心力衰竭，是指患者有心力衰竭（hf）的臨床癥狀和體征，但vef正?；蚪咏＃╨vef50%或45%）左心室擴(kuò)張后的體積指數(shù)97m2m，排除了其他瓣膜性心臟病。DHF占臨床HF患者的一半以上,相比收縮性心力衰竭(SHF)患者,DHF患者年齡更大,女性更多見(jiàn),多患有高血壓、糖尿病或心房顫動(dòng)等疾病。Framingham研究顯示隨著年齡的增加,左心室壁厚度進(jìn)行性增加,女性及患有糖尿病與左心室壁厚度增加更為相關(guān)。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)DHF的發(fā)病機(jī)制對(duì)其治療和預(yù)防有非常重要的臨床指導(dǎo)意義。1心力衰竭的擴(kuò)張機(jī)制1.1hf-pef相關(guān)患者心肌組織病理學(xué)變化DHF患者的LVEF正常,舒張末期壓力明顯升高,心肌細(xì)胞解旋延遲,左心室抽吸減少,收縮期功能儲(chǔ)備能力下降。當(dāng)發(fā)生DHF時(shí)心肌收縮力增加以適應(yīng)過(guò)重的壓力負(fù)荷,而DHF進(jìn)展可能同時(shí)伴隨收縮力受損及心室僵硬度增加。比利時(shí)Penicka等對(duì)30例HF-PEF患者[年齡(67±8.6)歲,27%男性]通過(guò)壓力-容積關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)20例有左心室舒張期末壓力升高,14例有左心室舒張期末僵硬度增加,4例有嚴(yán)重的左心室不協(xié)調(diào),2例有運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的二尖瓣反流,此研究顯示,左心室僵硬度增加、左心室不協(xié)調(diào)、動(dòng)態(tài)的二尖瓣反流是HF-PEF發(fā)展的主要機(jī)制。心室僵硬可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)中肺動(dòng)脈楔壓較早升高,肺動(dòng)脈壓力增高亦解釋了呼吸困難及運(yùn)動(dòng)受限。vanHeerebeek等對(duì)因HF惡化的住院患者進(jìn)行心肌心內(nèi)膜活檢樣本分析,顯示SHF樣本的心肌細(xì)胞直徑、被動(dòng)張力及心肌纖維化密度均比DHF樣本更高。研究表明DHF和SHF的病理生理機(jī)制的確不同,可能因?yàn)樾氖沂艿綁毫λa(chǎn)生的心臟重構(gòu)及產(chǎn)生的可能途徑不同。1.2流動(dòng)力學(xué)結(jié)果DHF最常見(jiàn)的機(jī)制為左心室僵硬度增加及順應(yīng)性降低導(dǎo)致被動(dòng)舒張松弛受限。其血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)可通過(guò)舒張期壓力-容積關(guān)系的檢測(cè)來(lái)評(píng)估。在DHF中,這種關(guān)系曲線向上及向右移動(dòng),較小的容積變化可導(dǎo)致大的壓力變化,證實(shí)了心室壁順應(yīng)性降低,直接說(shuō)明了DHF患者用力時(shí)由于肺動(dòng)脈毛細(xì)血管楔壓迅速升高而出現(xiàn)呼吸困難。1.2.1dhf與膠原的轉(zhuǎn)換心臟的細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原網(wǎng)狀系統(tǒng)、彈性蛋白、層黏連蛋白及纖維連接蛋白,其成分的變化可能對(duì)心室順應(yīng)性起主要的影響。心室僵硬形成的重要的進(jìn)程為膠原交聯(lián)和膠原亞型轉(zhuǎn)換的改變,主要為從膠原Ⅰ轉(zhuǎn)換為順應(yīng)性更大的膠原Ⅲ。諸多研究表明纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)的改變均與DHF的嚴(yán)重性相關(guān)。有研究認(rèn)為改變基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)及組織金屬蛋白酶類(lèi)抑制物之間的平衡,尤其是基質(zhì)降解,在左心室肥厚中對(duì)舒張功能不全具有預(yù)測(cè)性。膠原改變的血清學(xué)標(biāo)志物水平與舒張功能不全的嚴(yán)重性相關(guān),基質(zhì)重構(gòu)、纖維化與DHF之間的關(guān)系尤為顯著。新近研究證實(shí)肥厚型心肌病的心肌纖維化主要由非肌細(xì)胞增殖引起,在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的影響下,導(dǎo)致舒張功能不全及HF。另外,應(yīng)激激素如鹽皮質(zhì)激素能通過(guò)非基因組效應(yīng)加速纖維化及DHF。1.2.2肌聯(lián)蛋白磷酸化肌纖維膠原骨架亞型的改變同樣導(dǎo)致心室僵硬。DHF的心臟組織呈現(xiàn)大量肌聯(lián)蛋白的改變,在肌原纖維節(jié)中錨定粗肌絲到Z圓盤(pán),維持舒張期肌纖維束的張力。N2B外顯子敲除的小鼠肌聯(lián)蛋白彈性降低,并導(dǎo)致心臟容積減小,舒張功能不全加重。分子量較小的N2B亞型肌聯(lián)蛋白使心肌僵硬,分子量較大的N2BA亞型肌聯(lián)蛋白使心肌順應(yīng)性增加,二者比率的改變與舒張期僵硬度相關(guān)。有研究顯示,與SHF患者相比,DHF患者心肌中的N2BA與N2B比值降低。已證實(shí)通過(guò)一氧化氮-PKG通路的肌聯(lián)蛋白磷酸化可降低肌聯(lián)蛋白僵硬度并改善舒張功能不全;與正常供體心臟相比,擴(kuò)張型心肌病患者左心室組織的肌聯(lián)蛋白磷酸化基態(tài)水平較低,可能導(dǎo)致舒張功能不全。1.3磷蛋白-serc2a的影響舒張期心肌細(xì)胞松弛依靠肌漿網(wǎng)攝取Ca2+,使肌絲收縮停止。舒張期細(xì)胞質(zhì)Ca2+水平恢復(fù)的主要參與者為心肌肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶2a(sarcoplasmic/endoplasmicreticulumCa2+ATPase,SERCA2a),其次為鈉鈣交換蛋白,運(yùn)輸Ca2+至細(xì)胞外隙。SERCA2a的功能通過(guò)受磷蛋白的磷酸化作用來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此,SER-CA2a水平在舒張功能不全的發(fā)展中起關(guān)鍵的作用。存在其他誘因如心率增快或者心肌缺血時(shí),這種損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)增大。運(yùn)動(dòng)或心律失常如心房顫動(dòng)未得到控制時(shí),心率增快將會(huì)導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+濃度增加,伴受磷蛋白-SERCA2關(guān)聯(lián)受損及心肌僵硬度增加。而缺血將促使依賴(lài)于ATP的SERCA2a泵功能降低,導(dǎo)致心室僵硬度迅速增加。2糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制DHF是高血壓患者最普遍的心臟并發(fā)癥,尤其是在老年患者中。高血壓誘導(dǎo)的壓力負(fù)荷增加可導(dǎo)致心肌肥厚進(jìn)展及左心室僵硬度增加。心肌肥厚伴有Ca2+調(diào)控和肌絲活性降低引起的心室主動(dòng)松弛受損,及間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的舒張期順應(yīng)性降低。血管系統(tǒng)受到壓力可引起炎癥細(xì)胞、原始巨噬細(xì)胞激活,可促使血管周纖維化。高血壓也可導(dǎo)致全身性?xún)?nèi)皮功能障礙及NO合酶去偶聯(lián)異常,導(dǎo)致受磷蛋白去磷酸化及松弛受損。高血壓及其他血管疾病引起的心室-血管偶聯(lián)異常也可導(dǎo)致DHF。心室-血管偶聯(lián)即收縮末期動(dòng)脈與心室彈性比,是心腔效率及舒張期充盈重要的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)。收縮期負(fù)荷增加可導(dǎo)致心室及動(dòng)脈僵硬,使松弛時(shí)間延長(zhǎng),心室充盈受損,左心室舒張末期壓力增加。這種心室-血管偶聯(lián)異常可導(dǎo)致心臟耗能增加及全身血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,加重舒張功能不全。糖尿病導(dǎo)致的舒張功能不全見(jiàn)于糖尿病心肌病的早期。主要由于肥大的心肌細(xì)胞被動(dòng)受壓增高,導(dǎo)致心室僵硬度增加,代謝異常使異常胰島素信號(hào)系統(tǒng)相關(guān)的能量利用率降低,導(dǎo)致內(nèi)皮及線粒體功能障礙。代謝底物改變與葡萄糖氧化受損而脂肪酸流動(dòng)增加,可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和脂毒性增加及代謝效率降低,進(jìn)一步使糖尿病心肌病舒張松弛受損。在已患糖尿病的患者中,纖維化加重及間質(zhì)糖化作用終產(chǎn)物沉積可使舒張功能不全惡化。糖化作用終產(chǎn)物由長(zhǎng)期高血糖癥產(chǎn)生,并通過(guò)膠原交聯(lián)及結(jié)構(gòu)改變使細(xì)胞外基質(zhì)拉伸強(qiáng)度增加和NO生物利用度降低,從而影響左心室僵硬度。缺血也已被證實(shí)為導(dǎo)致舒張功能不全的原因。急性缺血時(shí),心肌迅速發(fā)生心室松弛、水腫堆積、纖維化及炎癥改變,當(dāng)并存心肌肥大和代謝紊亂時(shí),這些改變可加重舒張功能不全,并可突然導(dǎo)致DHF。而慢性缺血主要引起纖維化及瘢痕形成增加,導(dǎo)致舒張功能不全、心室僵硬及心臟泵能力降低。缺血治療及恢復(fù)供血能否逆轉(zhuǎn)這些變化仍不清楚。促成缺血及舒張功能不全的另一個(gè)因素為心率增快。舒張功能不全的心肌僵硬度增加,對(duì)舒張期充盈時(shí)間縮短特別敏感。因此,心率增快和舒張期充盈時(shí)間縮短可進(jìn)一步減少舒張充盈并加重心力衰竭。心肌收縮和松弛時(shí)鈉鈣交換蛋白功能異常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷增加,及舒張期肌動(dòng)-肌球蛋白橫橋激活異常引起靜息張力增加,可能解釋運(yùn)動(dòng)耐量降低和心動(dòng)過(guò)速導(dǎo)致的舒張功能不全。3dhf患者的菌株背景及住院患者隨訪情況目前尚無(wú)循證依據(jù)證明有對(duì)DHF特別有效的治療方案,現(xiàn)有的大型臨床試驗(yàn)仍較少,DHF的治療主要是經(jīng)驗(yàn)性治療。新近指南推薦的治療方案也多為C級(jí)證據(jù),包括:(1)控制高血壓;(2)控制心房顫動(dòng)患者的心室率;(3)利尿藥控制肺充血及外周性水腫;(4)有缺血證據(jù)的患者行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。PEP-CHF試驗(yàn)入選了850例年齡>70歲的慢性DHF患者,隨機(jī)運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)培哚普利4mg/d或安慰劑。第1年隨訪期間,培哚普利治療組患者癥狀及運(yùn)動(dòng)能力得到改善(P分別為0.030和0.011),及因心力衰竭住院治療更少(P=0.033),然而對(duì)長(zhǎng)期患病率及病死率的影響仍不確定。I-PRE-SERVE實(shí)驗(yàn)納入4128例年齡≥60歲、NYHA分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)和射血分?jǐn)?shù)(EF)≥45%的心力衰竭患者,隨機(jī)分組運(yùn)用厄貝沙坦300mg/d,與安慰劑相比較。所有患者有近期因心力衰竭住院治療或有心力衰竭的確定證據(jù)如肺充血、左室肥厚或左房擴(kuò)大,隨訪中位數(shù)49.5個(gè)月。兩組的病死率、心血管事件住院治療的主要終點(diǎn)事件及次要終點(diǎn)事件無(wú)差異。該研究進(jìn)一步證實(shí)了DHF在女性、有高血壓或者糖尿病的患者中患病率高的流行病學(xué)證據(jù)。SENIORS研究共納入2128名年齡﹥70歲有心力衰竭病史的患者,評(píng)估β受體阻滯劑對(duì)DHF患者的影響。對(duì)EF﹥40%的亞組患者隨訪平均21個(gè)月,運(yùn)用奈必洛爾組的全因死亡率及因心血管疾病住院治療與安慰劑組相比沒(méi)有差異。近來(lái)有小型研究顯示卡維地洛可改善NYHA分級(jí),提示β受體阻滯劑可改善DHF的預(yù)后。但目前的研究結(jié)論不一致,尚缺乏專(zhuān)門(mén)針對(duì)DHF的研究。2006年DIG實(shí)驗(yàn)亞組評(píng)估地高辛對(duì)美國(guó)及加拿大共988例(其中地高辛組492例,安慰劑組496例)DHF患者的發(fā)病率與病死率的影響,平均隨訪37個(gè)月。此研究運(yùn)用地高辛減少了因HF惡化而住院治療,但增加了因不穩(wěn)定型心絞痛而住院治療。提示地高辛對(duì)DHF患者的自然病程終點(diǎn)事件如病死率和全因或者心血管病住院治療無(wú)影響。新近對(duì)270例EF﹥50%有HF癥狀的住院患者運(yùn)用他汀治療,5年隨訪顯示運(yùn)用他汀可改善DHF患者的存活率(P=0.029),平均心血管住院率和總住院率無(wú)顯著差異。他汀能否使DHF患者獲益尚待進(jìn)一步證實(shí)。4dhf-心房顫動(dòng)的觀察組采用利尿劑治療迄今雖有一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),但樣本規(guī)模不大,證據(jù)力度不足,結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。治療DHF需糾正及控制生理異常如血壓、心率、心律、容量負(fù)荷及心肌缺血,同時(shí)治療基礎(chǔ)疾病如高血壓、冠心病、糖尿病及肥胖癥等。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)和改善左心室舒張功能,從而改善HF-PEF患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量。利尿劑可用于控制肺充血及外周性水腫,根據(jù)病情合理調(diào)整利尿藥劑量。嚴(yán)格控制鈉鹽攝取量及液體攝入。有DHF和心房顫動(dòng)的患者應(yīng)運(yùn)用β受體阻滯劑或者鈣通道阻滯劑來(lái)控制心室率,運(yùn)用抗凝藥物,適當(dāng)考慮將心房顫動(dòng)心律轉(zhuǎn)為竇性心律。有DHF及缺血客觀證據(jù)的患者應(yīng)考慮冠狀動(dòng)脈血管重建?，F(xiàn)有的代表性藥物對(duì)DHF的治療效果相對(duì)缺乏,靶向作用于病理生理機(jī)