基于dohad理論的孕期營(yíng)養(yǎng)與成年期慢性病發(fā)病機(jī)制研究

dahad理論是英語(yǔ)英語(yǔ)中“發(fā)展與疾病”的縮寫(xiě)，意思是“健康與疾病的發(fā)展之源”。這是對(duì)疾病病因的近20年研究的一個(gè)新成果之一。傳統(tǒng)的病因觀(guān)認(rèn)為,成年期慢性疾病是多基因遺傳易感性和不良生活方式、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果;DOHaD理論認(rèn)為在宮內(nèi)和兒童生命早期經(jīng)歷營(yíng)養(yǎng)、心理社會(huì)應(yīng)激、藥物等方面的不良因素會(huì)對(duì)人終生的健康和疾病產(chǎn)生影響,主要是成年后患病的風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)。例如低出生體重時(shí)成年后易發(fā)生血壓升高、2型糖尿病、冠心病等。DOHaD理論,其研究目的在于提高高危人群的早期診斷以及改善治療方案,為制定生命不同時(shí)期健康促進(jìn)的策略和為制定預(yù)防成年期慢性疾病策略提供科學(xué)依據(jù)。1抗結(jié)合性因素近20年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),低出生體重增加成年期心血管系統(tǒng)疾病、2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn),宮內(nèi)及生命早期環(huán)境,如宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀況、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和嬰幼兒期發(fā)育遲緩、母體孕期處于應(yīng)激環(huán)境、孕期糖皮質(zhì)激素暴露以及孕期飲食營(yíng)養(yǎng)、孕婦體型異常(消瘦或超重、肥胖)、代謝和內(nèi)分泌狀態(tài)異常、生后早期快速追趕生長(zhǎng)等早期不良環(huán)境因素,都會(huì)對(duì)發(fā)育早期的機(jī)體造成影響,如胎兒或兒童組織、器官的結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能改變、基因表達(dá)的表觀(guān)遺傳機(jī)制改變,以及代謝方式的改變等。這些改變往往是不可逆的,對(duì)機(jī)體的影響伴隨終生,而且是全方位的影響。1.1孕產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)與胎兒其他功能的聯(lián)系圍孕期營(yíng)養(yǎng)可以改變胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育,胎兒HPA軸隨母親營(yíng)養(yǎng)水平變化而變化。一項(xiàng)對(duì)母羊的研究發(fā)現(xiàn),懷孕前后不同時(shí)期母親營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)胎兒的生長(zhǎng)軌跡(不是反映孕晚期胎兒大小)有不同的影響,僅孕前營(yíng)養(yǎng)不良組胎兒生長(zhǎng)是最慢的,且胎兒比胎盤(pán)生長(zhǎng)相對(duì)更小、更慢。但孕前和孕后營(yíng)養(yǎng)不良胎兒的葡萄糖胰島素軸、母親和胎兒的HPA軸沒(méi)有差異。近來(lái)研究表明,圍孕期也是重要的發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期,在發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期營(yíng)養(yǎng)不足的經(jīng)歷可能促使成年期脂肪組織和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加;孕前營(yíng)養(yǎng)狀況和孕期營(yíng)養(yǎng)與后代成年期慢性病的易患性密切相關(guān),包括對(duì)生育的影響。一項(xiàng)在印度的研究發(fā)現(xiàn),母親低VitB12水平可以預(yù)測(cè)個(gè)體兒童肥胖和胰島素抵抗,尤其在母親葉酸充足的情況下。有研究表明,母親孕期營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)后代代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈U型分布,即胎兒營(yíng)養(yǎng)不良不僅增加成年期代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),對(duì)胎、嬰兒本身也會(huì)產(chǎn)生不良后果,如胎兒高胰島素血癥和脂肪沉積等,且這種影響甚至?xí)掷m(xù)幾代人;孕婦的微量營(yíng)養(yǎng)素還可影響胎兒的其他系統(tǒng),如大腦和骨骼等。研究發(fā)現(xiàn),不僅孕婦營(yíng)養(yǎng)不良,胎兒營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩(妊娠糖尿病,胎兒葡萄糖過(guò)剩),也會(huì)增加兒童肥胖和胰島素抵抗的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?？梢?jiàn),孕婦營(yíng)養(yǎng)不平衡發(fā)揮重要作用,尤其是微量營(yíng)養(yǎng)素。孕婦營(yíng)養(yǎng)不平衡對(duì)后代健康的影響有三種可能的機(jī)制,孕早期主要影響發(fā)育中的胚或胎盤(pán);孕期稍晚點(diǎn),器官發(fā)生的時(shí)期,可能會(huì)改變心臟或胰腺細(xì)胞的數(shù)量、功能,以及對(duì)疾病的易感性;胎兒器官已經(jīng)形成,孕婦營(yíng)養(yǎng)和代謝能改變這些器官的功能狀態(tài)。研究還發(fā)現(xiàn),孕期母親營(yíng)養(yǎng)缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)的異常發(fā)育相關(guān)聯(lián)。維生素B12是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能維持的重要營(yíng)養(yǎng),母親孕期高血漿維生素B12濃度是預(yù)測(cè)6歲兒童認(rèn)知表現(xiàn)(注意和工作)的獨(dú)立因素。流行病學(xué)研究表明,宮內(nèi)環(huán)境因素影響后代骨密度含量,低出生體重是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素,胎兒和嬰幼兒期發(fā)育遲緩會(huì)導(dǎo)致成年后骨質(zhì)丟失,當(dāng)胎兒或幼兒遭遇營(yíng)養(yǎng)不良,血鈣濃度較低時(shí),甲狀旁腺通過(guò)甲狀旁腺素或甲狀旁腺相關(guān)肽受體作用,使胎兒和兒童的骨小梁包膜增加而骨皮質(zhì)包膜減少,但這種骨小梁增加只是暫時(shí)的,而骨皮質(zhì)減少要持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。從而胎兒和嬰幼兒期的發(fā)育遲緩能引起成年期骨質(zhì)疏松,并且與補(bǔ)充鈣劑、運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)等其環(huán)境因素?zé)o關(guān)。研究表明孕婦補(bǔ)充維生素D、鈣和其他礦物質(zhì)與后代骨骼生長(zhǎng)和骨含量的增加相關(guān),母親在孕期經(jīng)常攝入富含鈣的食物(牛奶、奶制品、豆類(lèi)、非素食、綠葉蔬菜、水果),后代脊椎骨礦物質(zhì)含量更高,骨密度更高;在孕28周,孕婦高葉酸含量,也有類(lèi)似的影響;母親體質(zhì)構(gòu)成、日常飲食、維生素D狀況、吸煙、體力活動(dòng)狀況等均會(huì)影響后代骨含量。研究顯示,孕婦營(yíng)養(yǎng)素的攝入(熱量和蛋白質(zhì))不能預(yù)測(cè)新生兒大小,而綠葉蔬菜、水果和牛奶(富含微量營(yíng)養(yǎng)素的食物)的攝入頻率能夠有力地預(yù)測(cè)新生兒的大小。孕婦的血糖濃度、膽固醇和三酰甘油濃度也能預(yù)示胎兒大小,這個(gè)結(jié)果強(qiáng)調(diào)了孕期營(yíng)養(yǎng)的攝入和健康對(duì)胎兒成長(zhǎng)的重要性。另有研究表明,孕婦飲食不平衡、受孕時(shí)以及懷孕期間體成分狀況(母親過(guò)胖或過(guò)瘦)、矮身材、高齡狀況等環(huán)境信息,會(huì)通過(guò)胎盤(pán)或乳汁對(duì)胚、胎兒或嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響,使胎兒和嬰幼兒生長(zhǎng)遲緩或生長(zhǎng)過(guò)快。1.2母乳喂養(yǎng)和終身健康保護(hù)相關(guān)研究表明,成年期疾病風(fēng)險(xiǎn)增加不僅與低出生體重相關(guān),而且與生命開(kāi)始的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究證明,新生兒期營(yíng)養(yǎng)過(guò)度,與成年期肥胖和代謝綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。眾所周知,母乳喂養(yǎng)的兒童生長(zhǎng)潛力不同于配方奶粉喂養(yǎng)的兒童。資料顯示,母乳喂養(yǎng)的新生兒體重增長(zhǎng)慢于配方奶粉喂養(yǎng)者,但能得到充足的生長(zhǎng)所必須的熱量卻又不超過(guò)必須供給量。研究顯示,母乳喂養(yǎng)與終身健康保護(hù)相關(guān),例如,母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒與青春期血脂的改善是相關(guān)的,并可降低血壓水平。提示母乳喂養(yǎng)能夠預(yù)防終身疾病可能的機(jī)制是,母乳與配方奶粉成分不同,如熱量和蛋白質(zhì)的量是個(gè)重要的變量。另一個(gè)可能的因素是母乳喂養(yǎng)嬰兒不同的喂養(yǎng)行為,包括不同的喂養(yǎng)頻率、更大程度控制牛奶消耗量;另外,母親不斷變化的口味和母乳的氣味對(duì)新生兒是個(gè)味覺(jué)刺激,促進(jìn)嬰兒以后生活對(duì)類(lèi)似食物的選擇,增加個(gè)人的飲食種類(lèi)。在20世紀(jì)初期醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)論證了通過(guò)關(guān)鍵時(shí)期的飲食控制,如產(chǎn)后營(yíng)養(yǎng)的調(diào)控可影響嬰兒的體格生長(zhǎng)、器官發(fā)育。當(dāng)前,DOHaD理論的研究表明,敏感時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)除了潛在地影響一個(gè)人的長(zhǎng)期健康,還能改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。一項(xiàng)對(duì)4630名男孩的研究發(fā)現(xiàn),不論出生時(shí)的生活環(huán)境,嬰兒期生長(zhǎng)緩慢比生長(zhǎng)快速的男孩學(xué)業(yè)成就更差,經(jīng)濟(jì)收入更低,提示嬰兒生長(zhǎng)緩慢的生物進(jìn)程可能導(dǎo)致人終生的認(rèn)知功能損害。1.3新生兒生長(zhǎng)模式的影響出生后不正常的生長(zhǎng)模式與成年期慢性疾病的發(fā)生有重要的關(guān)聯(lián),尤其是早產(chǎn)的宮內(nèi)生長(zhǎng)受限兒。DOHaD理論研究發(fā)現(xiàn)低出生體重增加成年期心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),主要是由于宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。近來(lái)研究表明兒童最初幾年的生長(zhǎng)模式也受胎兒生長(zhǎng)模式的強(qiáng)烈影響,導(dǎo)致不良代謝結(jié)果發(fā)生的可能性增加。目前,臨床實(shí)踐建議對(duì)低出生體重嬰兒給予適宜刺激,以促進(jìn)生長(zhǎng),目的是降低發(fā)病率和死亡率,保護(hù)神經(jīng)認(rèn)知功能。然而一些臨床研究表明早期快速體重增長(zhǎng)(趕上生長(zhǎng))與成年期心血管疾病的發(fā)生率增加是相關(guān)的。研究發(fā)現(xiàn),在出生與學(xué)齡前或青春期前體重增長(zhǎng)過(guò)快,是心血管疾病和肥胖的危險(xiǎn)因素,尤其是極低出生體重兒。換句話(huà)說(shuō),宮內(nèi)與童年過(guò)快生長(zhǎng),結(jié)果是一致的。因此,成年期慢性病的易患性增高的生長(zhǎng)模式是復(fù)雜的,重要的是區(qū)分早期與晚期趕上生長(zhǎng)。2dahad理論的宏觀(guān)解釋2.1新生兒是“節(jié)水基因”生長(zhǎng)1962年,NeelJV首先提出了不同人群代謝性疾病發(fā)生率的差異與貧窮環(huán)境中節(jié)儉基因(thriftygenes)有關(guān),具有“節(jié)儉基因”的胎兒更容易適應(yīng)孕期營(yíng)養(yǎng)不良的環(huán)境,如果出生后營(yíng)養(yǎng)改善,則“節(jié)儉基因”就適應(yīng)困難,從而導(dǎo)致疾病。2005年SimmonsR提出節(jié)儉表型假說(shuō)(thriftyphenotypehypothesis),認(rèn)為胎兒以最大限度地利用匱乏的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)適應(yīng)不良環(huán)境以保證生存,使某些器官順利發(fā)育而另外一些組織器官產(chǎn)生永久性的發(fā)育和功能方面的改變。胎兒在發(fā)育過(guò)程中遇到營(yíng)養(yǎng)不良等不利因素時(shí),將改變新陳代謝方式,胎兒變得“節(jié)儉”,表現(xiàn)為以分解代謝為主,通過(guò)消耗自身物質(zhì)而降低生長(zhǎng)速度,與此同時(shí),流經(jīng)肝臟和其他腹部器官的血液量減少,保證心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。其機(jī)制是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)重塑、胰島素受體和腎單位數(shù)量減少。2.2性反應(yīng)的影響研究表明,發(fā)育中的胎兒能預(yù)測(cè)未來(lái)環(huán)境的變化,并且可以通過(guò)改變其發(fā)育軌跡以適應(yīng)所預(yù)知的環(huán)境,稱(chēng)之為預(yù)置適應(yīng)性反應(yīng)(predictiveadaptiveresponses,PARs)。PARs主要發(fā)生在可塑期,有適當(dāng)和不適當(dāng)反應(yīng)兩種。如果預(yù)置環(huán)境與未來(lái)實(shí)際環(huán)境匹配,發(fā)育的器官則適應(yīng)能力強(qiáng),患病可能性小,具有進(jìn)化優(yōu)勢(shì);如預(yù)置環(huán)境與未來(lái)環(huán)境不匹配,則發(fā)育的器官不能適應(yīng)可塑期以外的環(huán)境,導(dǎo)致成年期慢性非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。2.3抗不良環(huán)境與適應(yīng)范圍2004年BatesonP等提出發(fā)育可塑性(developmentalplasticity)理論,并從生物進(jìn)化的角度進(jìn)行了論述。一般認(rèn)為,從妊娠第9周開(kāi)始,胎兒從胚期(embryonicstage)進(jìn)入胎期(fetalstage),各種組織器官發(fā)育迅速,同時(shí)對(duì)宮內(nèi)環(huán)境異常敏感,對(duì)快速生長(zhǎng)階段的胎兒來(lái)說(shuō),發(fā)育可塑性使之更好地適應(yīng)宮內(nèi)環(huán)境。當(dāng)遭遇不良環(huán)境因素時(shí),胎兒通過(guò)自身的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)對(duì)環(huán)境作出適應(yīng)性調(diào)整,以達(dá)到生存的目的。調(diào)整的結(jié)果是胎兒根據(jù)狀況來(lái)決定各臟器的發(fā)育程度,其中要保證大腦的發(fā)育。這一調(diào)整又引起新的問(wèn)題,包括胎兒的組織器官對(duì)胰島素產(chǎn)生了抵抗,由于胰島素抵抗是基因根據(jù)環(huán)境改變做出的遺傳調(diào)節(jié)的結(jié)果,一旦發(fā)生就無(wú)法改變,所以血糖水平會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸升高,最后導(dǎo)致日后2型糖尿病的發(fā)生。3dohad理論的觀(guān)點(diǎn)DOHaD理論的研究給婦幼保健工作提供了嶄新的思路,引導(dǎo)婦幼保健工作者從新的視角來(lái)考慮婦女保健和兒童保健工作。DOHaD理論提示,成年期慢性非傳染性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn),可因母親的健康或身體狀況導(dǎo)致胎、嬰兒的適應(yīng)性改變而引起,且這種影響會(huì)持續(xù)幾代人。也就是說(shuō)改善女童和婦女的營(yíng)養(yǎng)能夠預(yù)防未來(lái)幾代人常見(jiàn)的慢性疾病。因此成年期慢性非傳染性疾病的干預(yù)策略應(yīng)從成人提前到胎兒期、兒童期、育齡婦女期,即貫穿人的整個(gè)一生。DOHaD理論表明,胎兒期和嬰兒期的生長(zhǎng)發(fā)育與成年期健康密切相關(guān),并會(huì)造成隔代影響。這個(gè)理論將使人們的保健意識(shí)逐漸增強(qiáng),人們會(huì)越來(lái)越強(qiáng)烈地意識(shí)到,對(duì)懷孕和生育期進(jìn)行健康和教育投資,是年輕人最基本也是最重要的責(zé)任;其次,任何合理的衛(wèi)生保健策略,均應(yīng)考慮到對(duì)生命全過(guò)程的影響,無(wú)論是關(guān)于飲食、營(yíng)養(yǎng)和慢性病,還是在優(yōu)生優(yōu)育方面的保健咨詢(xún)。譬如,在圍生期保健工作中,對(duì)懷孕的結(jié)果,必須考慮到孕產(chǎn)婦和新生兒的健康、嬰兒的生長(zhǎng)和認(rèn)知發(fā)展、成年期的健康,甚至是后代的健康。這些觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)得到世界衛(wèi)生組織的公認(rèn)。最近在幾個(gè)發(fā)展中國(guó)家的干預(yù)研究表明,后代的心血管疾病的危險(xiǎn)因素能夠通過(guò)改善母親孕期的營(yíng)養(yǎng)而被改善。DOHaD理論指引圍生期保健應(yīng)高度關(guān)注對(duì)孕前、孕期營(yíng)養(yǎng)膳食和營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)價(jià),避免孕婦營(yíng)養(yǎng)不良、體重增長(zhǎng)過(guò)快或肥胖的發(fā)生;高度重視對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的評(píng)估,及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育遲緩和過(guò)快增長(zhǎng)現(xiàn)象,找出影響因素,積極干預(yù),避免胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩;現(xiàn)實(shí)生活中,孕前或孕期不良飲食行為,孕前或孕期營(yíng)養(yǎng)不平衡,即使在發(fā)達(dá)國(guó)家也是常見(jiàn)的。那么,在婦幼保健實(shí)踐中,應(yīng)關(guān)注糾正懷孕前母親或胎、嬰兒早期發(fā)育微營(yíng)養(yǎng)素和宏量營(yíng)養(yǎng)素的不平