17章抗帕金森病和治療

老年性癡呆藥

Memo:中樞Ach的功能主要與覺(jué)醒（上行激活第）、學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)。M受體激動(dòng)藥可使EEG出現(xiàn)覺(jué)醒波而M阻斷劑可取消之。破壞基底前腦復(fù)合體的膽堿能神經(jīng)元可引起動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶能力下降。毒扁豆堿可明顯改善動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶功能，而東茛菪堿可產(chǎn)生近期記憶遺忘。紋狀體則在控制運(yùn)動(dòng)中起重要作用。膽堿能神經(jīng)功能過(guò)強(qiáng)出現(xiàn)帕金森，相反出現(xiàn)舞蹈病癥狀。前者用M阻斷劑后者用M激動(dòng)劑治療。classification

1、Parkinson’sdisease,PD

帕金森病

2、Alzheimer’sdisease,AD

阿爾茨海默病

3、Huntingtondisease,HD亨廷頓病

4、Amyotrophiclateralsclerosis,ALS

肌萎縮側(cè)索硬化癥第一節(jié)抗帕金森病藥Antiparkinsonismdrugs

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

又稱(chēng)震顫麻痹，慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)反射受損（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。主要癥狀：MEMO新近提出氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)，認(rèn)為DA在代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成?

O-2和?OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類(lèi)脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。

發(fā)病機(jī)制骨骼肌錐體外系功能及藥物作用原理黑質(zhì)紋狀體（尾核、殼核）DA-RDA能N元（抑制性N元）抑制作用肌張力丘腦

（M-R）膽堿能N元（興奮性N元）興奮作用肌張力震顫麻痹變性脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元擬多巴胺類(lèi)藥（左旋多巴）氯丙嗪阻斷膽堿受體阻斷藥苯海索（安坦）AChDA維持肌張力協(xié)調(diào)震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)困難1.多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的纖維通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體束作用于紋狀體，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用；尾核中的膽堿能神經(jīng)元發(fā)揮興奮作用。

帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，神經(jīng)功能減弱，產(chǎn)生帕金森病的張力增高的癥狀?？古两鹕∷嶥A在代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成.O2-和.OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類(lèi)脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。帕金森綜合征老年性血管硬化、病毒性腦炎、CO中毒、腦外傷及抗精神病藥可引起類(lèi)似帕金森病的癥狀。

2.氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)帕金森病治療藥分類(lèi)增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)藥物：

左旋多巴(L-Dopa)

卡比多巴(Carbidopa)

溴隱亭(Bromocriptin)

金剛烷胺(Amantadine)抗膽堿藥

苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）

吸收

口服易吸收

吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥代謝肝臟，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA。1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。多巴脫羧酶抑制劑可提高作用。排泄

腎臟【藥動(dòng)學(xué)】一、擬多巴胺藥左旋多巴levodopa（L-dopa）L-DOPA多巴脫羧酶DA(外周)1%透過(guò)血腦屏障95%酶DA、腦內(nèi)DA不良反應(yīng)作用與用途作用特點(diǎn)卡比多巴（-）VitB6（+）氯丙嗪利血平阻斷耗竭COMT腎排泄【作用與用途】1.抗帕金森?、燮鹦?，藥后2～3周體癥改善，最大療效1～6個(gè)月。對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征有效。對(duì)氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效。

特點(diǎn)

①輕癥較好，重癥較差

治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)即與黑質(zhì)紋狀體病損程度有關(guān)。

②肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難好，震顫差

偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，可合成NA，恢復(fù)中樞功能。不能改善肝功能。2.肝昏迷肝功能障礙時(shí)，苯乙胺和酪胺在腦組織經(jīng)

－羥化酶分別生成苯乙醇和羥基乙醇胺(蟑胺)（偽遞質(zhì)）取代正常遞質(zhì)NA，妨礙神經(jīng)功能?！静涣挤磻?yīng)】80%與興奮CTZ觸發(fā)區(qū)的D2受體有關(guān)。飯后服或劑量遞增減速可減輕癥狀。體位性低血壓、心律失常、興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，減量或換藥①老年人出現(xiàn)頭面部多種不自主運(yùn)動(dòng)；年輕者出現(xiàn)舞蹈癥；②開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：突然發(fā)生短暫少動(dòng)后又突然自然恢復(fù)。胃腸道反應(yīng)

心血管反應(yīng)

精神癥狀長(zhǎng)期用藥

[藥物相互作用]1.VitB6

多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，使療效降低，外周副作用增強(qiáng)。禁與VitB6合用。2.利血平

耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低療效，不宜合用。3.抗精神病藥物阻斷中樞DA受體，降低療效，并引起帕金森綜合征。

作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。

抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA。與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)DA的濃度，減少左旋多巴的用量。

應(yīng)用：

常制成復(fù)方制劑心寧美?？ū榷喟蚦arbidopa（甲基多巴肼）左旋多巴復(fù)方制