護(hù)肝片對抗結(jié)核藥物所致肝損害的防治效果

對于核電站的短程化療，中國的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是“2喝/4喝”。其中，h（異尼古丁）、r（好福平）、z（丙胺酰胺）和e（乙酰胺）對肝功能有不同程度的影響。嚴(yán)重的肝臟損害將導(dǎo)致患者停止治療，影響肺結(jié)核的治療效果，導(dǎo)致肝臟壞死和肝功能衰竭，并危及患者的生命。為了減少、防止這種情況的發(fā)生,筆者在2001～2004年間應(yīng)用護(hù)肝片防治抗結(jié)核藥物所致肝功能損害,臨床觀察效果良好,現(xiàn)報告如下。1材料和方法1.1病例對照檢查3年內(nèi)共入選觀察168例,其中,男性96例,女性72例,年齡18～56歲,平均32歲。均為根據(jù)肺結(jié)核診治斷標(biāo)準(zhǔn)確診、臨床資料詳盡的初治肺結(jié)核病例,無高血壓、心臟病、糖尿病等史,無藥物過敏史,抗結(jié)核治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能、心電圖均正常,乙肝五項部分異常。按登記序號隨機(jī)分為治療組88例,對照組80例。兩組病例在性別、年齡、肺結(jié)核分型(新分類法)、HBsAg陽性比例等方面相近,具有可比性。1.2常規(guī)劑量治療組兩組病例均采用“2HRZE(S)/4HR”方案抗結(jié)核治療,療程6個月,常規(guī)劑量,全程督導(dǎo)。治療組全部加服黑龍江葵花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的護(hù)肝片(批號:Z20003336),4片/次,3次/d。對照組加服葡萄醛內(nèi)酯片,0.2g/次,3次/d。1.3必須查一次肝功能實驗室檢測肝功能(ALT、BIL)并與臨床觀察相結(jié)合。無明顯肝損害癥狀者強(qiáng)化期(治療開始后的前2個月)每兩周查一次肝功能,鞏固期(療程的后4個月)每月查一次。若有肝損害的癥狀如厭油、惡心、納差、嘔吐、乏力、黃疸、肝腫大、肝區(qū)疼痛不適等,則至少每周查一次肝功能。血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、痰涂片、胸片每月檢查一次。1.4統(tǒng)計處理臨床計量資料用t檢驗,記數(shù)資料用校正χ2檢驗。2結(jié)果2.1這兩組人的肝功能受損2.1.1還原型谷胱甘肽最佳劑量dALT增高6例(6.82%),最高者達(dá)148U/L,并輕微BIL增高2例(2.27%),最高者達(dá)30μmol/L,這部分病例暫停抗結(jié)核治療,加用還原型谷胱甘肽0.6～1.2g/d靜脈滴注,其他病例繼續(xù)原方案治療,每周復(fù)查肝功能,肝功能均在7～14d內(nèi)恢復(fù)正常,順利完成抗結(jié)核治療全療程。HBsAg陽性患者有肝損害者5例。2.1.2hbsag陽性患者ALT增高26例(32.50%),ALT最高達(dá)246U/L,并BIL增高12例(15.00%),BIL最高60μmol/L,HBsAg陽性患者有肝損害者16例。出現(xiàn)肝損害者均加服護(hù)肝片,ALT>120U/L或并BIL增高者均暫停結(jié)核藥,加用還原谷胱甘肽0.6～1.2g/d靜脈滴注,24例在7～14d內(nèi)恢復(fù)正常,余2例肝功能恢復(fù)較慢,30d方恢復(fù)正常。HBsAg陽性患者中14例均有不同程度的肝損害。2.1.3兩組血清hbsag陽性肝損害alt增重發(fā)生率ALT增高發(fā)生率差異顯著(P>0.01,校正χ2=21.71)。并BIL增高發(fā)生率差異顯著(P<0.01,校正χ2=7.16)兩組中HBsAg陽性肝損害ALT增高發(fā)生率差異顯著(P<0.01,校正χ2=13.46)。結(jié)果見表1～2。2.2兩組hbsag陽性病例肝損害比較治療組肝功能損害全部發(fā)生在抗結(jié)核治療初4周內(nèi),4周后無肝功能異常病例。對照組肝功能損害4周內(nèi)出現(xiàn)占84.62%(22/26),4周后逐漸減少,8周后出現(xiàn)肝損害僅1例。兩組HBsAg陽性病例均在2周以內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害。結(jié)果見表3。2.3主功能缺乏毒副反應(yīng)服用護(hù)肝片治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的心血管、血液、腎功能異常和過敏性皮疹等毒副反應(yīng),抗結(jié)核療程結(jié)束時停用護(hù)肝片,隨訪2個月,未發(fā)現(xiàn)肝功能“反跳現(xiàn)象”。3抗肝損傷的臨床作用以H(異煙肼)、R(利福平)、Z(吡嗪酰胺)3種主要抗結(jié)核藥物為主的抗結(jié)核化療方案2HRZE(S)/4HR是目前治療初治肺結(jié)核的國際方案。這3種主要藥物均對肝臟有一定的影響,可導(dǎo)致藥物性肝損害。文獻(xiàn)報道肝損害80%～90%在用藥8周以內(nèi)發(fā)生,HBsAg陽性的結(jié)核病患者,在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損害率達(dá)50%?？菇Y(jié)核藥物引起肝功能損害,是結(jié)核病化療中最常見的副作用之一,其發(fā)生率居各化療毒副反應(yīng)的首位,對人體影響最大,嚴(yán)重的甚至因急性肝壞死而導(dǎo)致病人死亡。護(hù)肝片是由北五味子、柴胡、茵陳、板藍(lán)根、豬膽粉、綠豆等6味藥材制成。方中五味子收斂固澀,益氣生津;柴胡,茵陳疏肝解郁,清熱利濕;板藍(lán)根,豬膽粉,綠豆清熱解毒。諸藥合用,具有疏肝解郁,清熱養(yǎng)肝,利濕解毒作用。藥理研究表明:北五味子中五味子乙素具有降低ALT的顯著作用,能明顯促進(jìn)14C-苯丙氨酸摻入肝臟蛋白質(zhì)、增加肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P-450及蛋白質(zhì)含量、誘導(dǎo)藥酶,從而發(fā)揮抗肝損傷與解毒作用。柴胡抗肝損害的原理與抗炎作用、促進(jìn)肝臟蛋白的同化、增加肝糖元、改善高脂血癥和脂肪肝等作用有關(guān),柴胡中柴胡皂苷對細(xì)胞膜有直接保護(hù)作用,它可以使肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加,酶活性增強(qiáng),有利于對毒物的代謝,同時它還有穩(wěn)定肝細(xì)胞器膜的作用,特別是原生質(zhì)膜、微粒體膜和線粒體膜,有促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用。茵陳能明顯對抗四氯化碳的損傷,使肝細(xì)胞活性提高、ALT含量下降,而具有保肝作用,茵陳蒿的醇提取物對肝細(xì)胞損害具有顯著的抑制效應(yīng)。板藍(lán)根為急性肝炎常用藥,能較快消除癥狀,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。豬膽對傳染性肝炎的癥狀改善,黃疸消退,肝腫大及肝功能恢復(fù)均有效。綠豆能解酒食諸毒。有效地預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝細(xì)胞損傷,對肺結(jié)核病人規(guī)律完成抗結(jié)核治療療程有重要意義。護(hù)肝片屬中藥復(fù)方制劑,筆者在治療初治肺結(jié)核病例的同時加服護(hù)肝片保肝,防治抗結(jié)核藥物肝損害,臨床觀察效果顯著,治療組肝損害發(fā)生率6.82%(6/88),對照組為32.50%(26/80)兩組差異顯著(P<0.01,校正χ2=21.71);HBsAg陽性病例在治療組中肝損害發(fā)生率10.53%(4/38),對照組48.48%(16/33),有顯著性差異(P<0.01,校正χ2=13.46);治療組中并有BIL增高2.27%(2/88),對照組15.00%(12/80),有顯著性差異(P<0.01,校正χ2=7.61);對照組中出現(xiàn)肝損害單純ALT增高120U/L以下者17例,無需停藥加服護(hù)肝片后7～14d恢復(fù)正常。本組病例肝損害多出現(xiàn)在抗結(jié)核治療初6周內(nèi),93.75%(30/32),與國內(nèi)報道相近,尤其是HBsAg陽性患者,90%治療前已有不同程度的肝臟病變,容易誘發(fā)肝損害,因此,在抗結(jié)核治療初期,應(yīng)嚴(yán)密臨床觀察并每1～2周查一次肝功能。我國是乙型病毒性肝炎高發(fā)區(qū),HBsAg