HPV疫苗應(yīng)用現(xiàn)狀宮頸癌仍然時(shí)發(fā)展中國家常見的女性惡性腫瘤HR-HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件HPV疫苗的問世是繼篩查之后宮頸癌預(yù)防的劃時(shí)代意義的事件人乳頭瘤病毒（HPV）JPathol1999;189:

12-19JClinPath2002;55:

244-265DNA病毒，根據(jù)致癌性，可將160多種HPV型別可分為四個(gè)組Group

1 Carcinogenicto

humansGroup2AProbablycarcinogenictohumansGroup

2B PossiblyCarcinogenicto

humansGroup

3Group

4Not

classifiableProbablynot

carcinogenic已確認(rèn)高危型別達(dá)14種之多HPV16HPV18HPV流行病學(xué)特征普通人群HPV感染在普通人群中非常普遍總的感染率1.4-25.6%（不同國家間）1.6%-14.2%（亞洲地區(qū)）持續(xù)感染率1年

30%2年

10%具有年齡、地域、型別、疾病的特異性Lancet

2005;366(9490):991-8JNatlCancerInst

2011;103(5):368-83HPV流行病學(xué)特征年齡特異性的HPV感染率（世界范圍）LancetInfectDis

2007;7(7):453-9HPV流行病學(xué)特征型別特異的HPV感染率LancetInfectDis

2007;7(7):453-9世界范圍感染率最高的5大高危型別HPV流行病學(xué)特征型別特異的HPV感染率LancetInfectDis

2007;7(7):453-9地區(qū)差異：北美HPV-16感染占首位HPV流行病學(xué)特征LancetInfectDis

2007;7(7):453-9型別特異的HPV感染率地區(qū)差異：東非HPV-52感染占首位HPV流行病學(xué)特征疾病特異的HPV感染率GuanP,Howell‐JonesR,LiN,etal.Internationaljournalofcancer,2012,131(10):

2349-2359.演示者2015-05-14

10:52:53--------------------------------------------從HPV感染到宮頸癌的全球各大區(qū)meta分析顯示：在細(xì)胞學(xué)正常、低度病變和高度病變階段，HPV16/18型的分布比率沒有明顯高于HPV52/58型（亞洲人群常見感染）；但在ICC（宮頸浸潤癌）階段，HPV16/18型明顯高于HPV52/58型。這也說明盡管HPV52/58型在癌前病變期占比較高，但最終致癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。HPV與宮頸癌經(jīng)過長達(dá)近40年的研究明確HR-HPV感染是宮頸癌發(fā)生必要條件1976年

光鏡觀察到凹空細(xì)胞1977年

電鏡 觀察到HPV顆粒1983年

分離HPV16、181984年

克隆HPV16、18諾貝爾獎(jiǎng)獲得者—豪森1989年

證實(shí)99.7%宮頸癌組織中存在HPVHPV的基本結(jié)構(gòu)雙鏈無包膜環(huán)狀DNA核衣殼病毒直徑約為55nm衣殼呈20面體對(duì)稱表面含有72個(gè)殼微粒HPV致病機(jī)理DNA

環(huán)雙鏈打開L1、L2為兩種病毒外殼蛋白編碼，在預(yù)防HPV的疫苗中使用了L1在DNA轉(zhuǎn)錄整合到人體DNA時(shí)L1區(qū)可能丟失Human

gDNAL2L1LCRE6E7E1Human

gDNAHPV

DNAE6、E7為兩種致癌蛋白編碼，它們是高危型HPV導(dǎo)致細(xì)胞變性的主要原因細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，發(fā)展為癌前病變，繼而發(fā)生宮頸癌閉環(huán)狀雙鏈DNA病毒整合E2斷裂HPV

DNA

整合入人體DNAE6,

E7分別作用于P53和Rb基因L1,L2關(guān)閉HPV晚期蛋白L1、L2的作用L1、L2蛋白合成病毒衣殼，為組裝成熟的病毒顆粒進(jìn)行釋放所必須具有免疫原性，能誘導(dǎo)出高滴度中和抗體，可用于抗病毒治療和疫苗的靶抗原HPV疫苗的基本原理以L1組成的VLPs為靶抗原（不含病毒核酸），誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，在HPV感染之前或病變完全形成前，誘發(fā)特異性免疫識(shí)別、清除感染的病毒批準(zhǔn)上市、并在世界上廣泛應(yīng)用的HPV疫苗四價(jià)疫苗

針對(duì)HPV6/11/16/18（Gardasil，

Merck公司）二價(jià)疫苗

針對(duì)HPV16/18（Cervarix，GSK公司）病毒

DNA衣殼蛋白:L1無病毒

DNA重組HPV病毒樣顆粒

(VLP)

抗原HPV

L1

蛋白自動(dòng)裝配成病毒樣顆粒，與HPV的表面結(jié)構(gòu)、形狀和大小類似未感染

HPVVLP 感染性

HPVHPV

病毒樣顆粒不含病毒DNA，保留了免疫原性，而無感染性疫苗的有效性免疫有效性能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生型別特異的高滴度的抗體已報(bào)道，抗體滴度在疫苗注射第8.4年時(shí)仍高出自然免疫狀態(tài)數(shù)倍抗體滴度的維持可能與佐劑有關(guān)Vaccine

2009;27(41):5612-9Vaccine

2006;24(33-34):5637-49HumVaccin

2009;5(10):705-19疫苗的有效性免疫有效性HPV

16疫苗的有效性免疫有效性HPV

1860

61抗原刺激第60個(gè)月時(shí)間

(月)3018 24365410000200030004000500070006000幾何平均低度

(GMT)(mMU/mL)疫苗

n=81PlaceboVaccine

;2007四價(jià)HPV疫苗免疫記憶：長期保護(hù)的證據(jù)Anamnesticanti-HPVresponseswerealsodemonstratedinTypes6,11,16and18.023

6

7 12接種程序第0天,

第2月,

第6月抗體水平顯著升高，達(dá)接種后第1個(gè)月的1.5倍，超過第7個(gè)月抗體水平疫苗的有效性臨床有效性

—

型別特異性CIN發(fā)生的保護(hù)Gardasil對(duì)接種前未曾感染過HPV的16-26歲女性預(yù)防效率CIN1 96%（95%CI：91%-98%）CIN2/3 98%（95%CI：93%-100%）BMJ

2010;341:c3493CancerPrevRes(phila)

2009;2(10):868-78疫苗的有效性臨床有效性

—

型別特異性CIN發(fā)生的保護(hù)Cervarix對(duì)接種前未曾感染過HPV的15-25歲女性的預(yù)防效率CIN2+ 98%（95%CI：88%-100%）Lancet

2009;374(9686):301-1416–26

歲女性:預(yù)防HPV

16-

或18-相關(guān)的CIN2/3或

AIS符合方案有效性分析人群（隨訪3-4年）932902a2a減少98%(94,

100)減少98%(92,

100)減少100%(87,100)020406080100HPV

16/18-相關(guān)n=8493 n=8464HPV

16-相關(guān)n=7402 n=7205HPV

18-相關(guān)n=7382 n=7316四價(jià)HPV疫苗安慰劑120112相關(guān)病例A1例為HPV52

共感染；1例為HPV51和56混合感染AIS

=

原位腺癌;

CIN=

宮頸上皮內(nèi)瘤變.Total--------------------------------------------Key

point：該圖展示的是疫苗在年輕女性中的臨床觀察結(jié)果，它以CIN2/3或AIS為評(píng)價(jià)終點(diǎn)，隨訪3-4年。我們發(fā)現(xiàn)疫苗組中僅有2例HPV-16相關(guān)的CIN3發(fā)生，疫苗保護(hù)效力為98%，分別看HPV-16和18型保護(hù)效力分別為98%和100%。說明在疫苗在年輕女性中具有非常好的保護(hù)效力。我們再分析以下觀察到的2例CIN3，根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果，1例是HPV-52共感染，1例是HPV-51和56混合感染。為什么歸類為HPV-16型相關(guān)的病例是因?yàn)樵陔S訪過程中，某一次標(biāo)本檢測中我們發(fā)現(xiàn)HPV-16型，根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，所以我們歸類為HPV-16型相關(guān)的病例。這也體現(xiàn)出我們臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

在接種本品的組別中發(fā)生了2例CIN

3。在第1例中檢測到了HPV

16型和HPV

52型。這名受試者長期感染HPV

52型（在第1天、第32.5個(gè)月和第33.6個(gè)月時(shí)有感染），在包括了LEEP（環(huán)形電切術(shù)）中切除的組織的共11份標(biāo)本中有8份感染HPV

52型。在第32.5個(gè)月時(shí)，11份標(biāo)本中有1份發(fā)現(xiàn)了HPV

16型。在LEEP手術(shù)期間切除的組織中未檢測到HPV

16型。在第2例中檢測到了HPV

16型、HPV

51型和HPV

56型。這名受試者感染了HPV

51型（在第1天由PCR檢測到的感染），9份標(biāo)本中有2份發(fā)現(xiàn)了HPV

51型感染。在第52個(gè)月檢測到了HPV

56型，9份標(biāo)本中有3份（LEEP手術(shù)期間切除的組織中）發(fā)現(xiàn)了HPV

56型。在第51個(gè)月的活檢時(shí)，9份標(biāo)本中有1份發(fā)現(xiàn)了HVP16型?？紤]到這些病例發(fā)生在混合感染的情況下，其主要型別不是本品含有的HPV型別，所以疫苗相關(guān)的HPV型別可能不是引起病因的HPV型別。根據(jù)這項(xiàng)評(píng)估，可以推斷出本品對(duì)HPV

16/18相關(guān)的CIN2/3或AIS的疫苗有效性為100%。 疫苗的有效性臨床有效性

— 交叉保護(hù)L1氨基酸序列同源性約85%型別特異性中和抗體，在親緣關(guān)系很近的型別(如HPV-16與HPV-31、33，HPV-18與HPV-45)之間存在弱交叉中和反應(yīng)，部分交叉保護(hù)活性，但保護(hù)效率及時(shí)間不及型別特異性保護(hù)疫苗的有效性臨床有效性

— 交叉保護(hù)Gardasil對(duì)HPV31、33、45的預(yù)防效率感染 46.2%、28.7%、7.8%相關(guān)CIN1-3/AIS56.9%、39.2%、11.3%相關(guān)CIN2-3/AIS70.0%、24.0%、51.9%JInfectDis

2009;199(7):926-35疫苗的有效性臨床有效性

— 交叉保護(hù)Cervarix對(duì)HPV31、33、45的預(yù)防效率持續(xù)6個(gè)月以上感染 78.7%、45.7%、75.7%持續(xù)12個(gè)月以上感染 79.4%、38.0%及63.0%相關(guān)CIN2+ 92.0%、51.9%及100%Lancet

2009;374(9686):301-14疫苗的安全性群體一次接種疫苗能耐受外來抗原的最大劑量為200微克兩種疫苗一次接種劑量分別為120微克和40微克有報(bào)道44,000名女性接受全部三次疫苗接種各種嚴(yán)重副反應(yīng)的比例均 < 2/10,000后代的先天畸形率與安慰劑對(duì)照組比無顯著差異ObstetGynecol

2009;114(6):1170-78ObstetGynecol

2009;114(6):1179-88疫苗相關(guān)注射部位及全身不良事件9080706050403020100Percent

(%)051015202530惡心頭暈Percent

(%)全身不良事件（接種疫苗后1至14天）16至

26

歲女性注射部位不良事件（接種疫苗后１至５天）疼痛 腫大 紅疹 瘙癢Vaccine

(n=5088)AAHSAdjuvant-ContainingPlacebo

(n=3470)SalinePlacebo

(n=320)頭痛 發(fā)熱Vaccine(n=5088)Placebo

(n=3790)Thevaccine-relatedadverseexperiencesthatwereobservedamongrecipientsofVaccinewereatafrequencyofatleast1.0%andalsoatagreaterthanorequalfrequencythanthatobservedamongAAHScontrolorsalineplacebo

recipients.AAHS=amorphousaluminumhydroxyphosphate

sulfate疫苗的安全性截止目前，全球至少有6500萬婦女接受HPV疫苗注射

不良反應(yīng)主要是注射局部反應(yīng)，如局部紅腫、疼痛以及麻木等,均為HPV疫苗非特異性無疫苗特異的死亡病例和致畸病例但目前最長隨訪時(shí)間還沒有超過10年，后續(xù)監(jiān)測是必需的疫苗適應(yīng)癥女性FDA批準(zhǔn)Gardasil用于9-26歲女性，以預(yù)防由HPV16/18型引起的宮頸、外陰、陰道和肛門癌由HPV6、11型引起的生殖器疣FDA批準(zhǔn)Cervarix用于10～25歲女性

，以預(yù)防HPV16/18型引起的宮頸癌及癌前病變MedLettDrugTher2011;53(1359):20JClinPharmTher

2011;36(1):1-9疫苗適應(yīng)癥男性男性中HPV感染率為8%

美國FDA批準(zhǔn)Gardasil用于9-26歲男性，以預(yù)防由HPV16/18型引起的肛門癌由HPV6、11型引起的生殖器疣Cervarix尚未被批準(zhǔn)用于男性??VirolJ

2011;8:269MedLettDrugTher

2011;53(1359):20各國推薦接種HPV疫苗的年齡HPVToday

2008--------------------------------------------目前多個(gè)國家對(duì)HPV疫苗接種提供公共衛(wèi)生資金支持。推薦接種的年齡為初次性生活前，多數(shù)國家推薦在10-14歲開始接種。澳大利亞等國家對(duì)14歲以上的女性實(shí)行補(bǔ)種，這樣保證了所以適齡的女性都能接種。澳大利亞國家免疫規(guī)劃2006年11月29日宣布:“從2007年開始，聯(lián)邦政府將資金支持四價(jià)HPV疫苗在12-26歲女性的常規(guī)接種。”四價(jià)HPV疫苗的實(shí)際應(yīng)用效果新西蘭國家免疫規(guī)劃2008年9月1日啟動(dòng)2009年2月開始以學(xué)校為基礎(chǔ)開展接種首要目標(biāo)人群為8年級(jí)女學(xué)生(約11-12歲)在2010年前對(duì)1990年1月1日后出生至滿20歲女性進(jìn)行接種澳大利亞HPV患病率下降33JInfect

Dis;2012P=0.006P<0.05P<0.001^A高危HPV基因型包括

16,18,

31,33,

35,

39,

45,51,

52,56,

58,59,

or68.HPV=人乳頭瘤病毒;

HR-HPV=高危HPV;

qHPV=四價(jià)

HPV.根據(jù)宮頸脫落細(xì)胞DNA檢測，納入免疫規(guī)劃后的女性中HPV各型別患病率降低，特別是四價(jià)HPV疫苗包括的型別納入免疫規(guī)劃前202個(gè)婦女；納入免疫規(guī)劃后404個(gè)婦女5所墨爾本、悉尼和珀斯的診所

A綠色點(diǎn)代表每100名接受檢查的女性中3個(gè)月內(nèi)新診斷的數(shù)量.紅色線代表Lowess

平滑趨勢.

HGA=

根據(jù)組織病理學(xué)檢查的重度宮頸異常;Lancet.2011澳大利亞的維多利亞地區(qū)<18歲年齡段女性重度宮頸異常(HGA)的趨勢疫苗接種計(jì)劃開始實(shí)施年HGA發(fā)生率（