馬兜鈴酸腎病診療規(guī)范2023版馬兜鈴酸腎?。╝ristolochicacidnephropathy）指由于應(yīng)用含馬兜鈴酸的植物藥而引起的腎臟損害。馬兜鈴屬植物藥主要包括關(guān)木通、馬兜鈴（果）、天仙藤（馬兜鈴莖）、青木香（馬兜鈴根）、廣防己、朱砂蓮和尋骨風(fēng)等。馬兜鈴屬植物中的馬兜鈴酸為混合物，主要含馬兜鈴酸I及u，還含有少量的馬兜鈴酸in等。藥材中馬兜鈴酸含量受產(chǎn)地、生長方式（栽培或野生）、生長時間、采集季節(jié)、藥用部位以及炮制方法等多種因素影響很大。目前，上述含馬兜鈴酸植物藥的腎臟毒性問題已引起了較足夠的重視，但民間應(yīng)用此類藥物仍不少見，尤其值得注意的是許多常用復(fù)方中藥制劑中含有不等量的馬兜鈴屬類藥物，這些藥物在臨床上應(yīng)用仍較為廣泛，應(yīng)引起足夠的警惕?！景l(fā)病機(jī)制】動物實(shí)驗顯示，靜脈注射馬兜鈴酸后，各臟器中馬兜鈴酸含量以腎臟最高。馬兜鈴酸在人體內(nèi)有蓄積效應(yīng)，腎臟是馬兜鈴酸最主要的蓄積場所之一。馬兜鈴酸主要以代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺的形式從尿和糞便排出。硝基簇和甲基簇是馬兜鈴酸腎毒性效力的重要因子。馬兜鈴酸可直接引起腎小管上皮細(xì)胞損傷。短期、大劑量應(yīng)用馬兜鈴屬植物藥可導(dǎo)致急性腎小管壞死，長期小劑量應(yīng)用馬兜鈴屬植物藥或其復(fù)方制劑所致的腎臟損害主要累及腎小管和間質(zhì)，表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞凋亡、萎縮和廣泛的腎間質(zhì)纖維化，主要發(fā)生在腎臟皮質(zhì)，從外髓到內(nèi)髓逐漸減輕，而腎小球很少累及且損傷很輕，部分腎小球呈缺血性硬化，殘存腎小球正?；蛎?xì)血管祥塌陷，基底膜呈缺血性皺縮，免疫熒光多陰性。馬兜鈴酸誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡和萎縮的機(jī)制尚不清楚，動物試驗顯示馬兜鈴酸I和馬兜鈴酸II都可以與DNA形成加合物，誘導(dǎo)基因突變，megalin表達(dá)下降，馬兜鈴酸I對腎臟超微結(jié)構(gòu)的影響以核變異為主，以上可能是馬兜鈴酸引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡和間質(zhì)纖維化的主要原因。此外，急、慢性馬兜鈴酸腎損害患者腎臟常可見小葉間和入球小動脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，動脈壁增厚，提示原發(fā)性損害集中在血管壁，進(jìn)而導(dǎo)致缺血和間質(zhì)纖維化等病變；部分長期服用廣防己的患者，其血清p-ANCA明顯升高；在動物實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，長期飼喂廣防己大鼠的血清和腎組織前列腺素系統(tǒng)txa2/pgi2失衡，這些證據(jù)提示血管病變在本病的發(fā)生中也起一定的作用。值得注意的是，對馬兜鈴酸腎毒性的認(rèn)識，主要來源于對馬兜鈴屬植物藥的臨床觀察，但馬兜鈴屬植物中除含馬兜鈴酸外，還含有許多其他成分，后者是否有腎臟毒性，目前還不能清楚。藥物炮制方法和配伍等對馬兜鈴酸腎臟毒性大小也可能有一定程度影響，對此尚缺乏研究?！九R床表現(xiàn)】馬兜鈴酸腎病的臨床表現(xiàn)與所用馬兜鈴屬植物藥的種類、用量和用法以及個體易感性、毒素代謝的個體差異等有關(guān)，可表現(xiàn)為急性腎損傷、慢性腎衰竭和以腎小管損害為主的三種類型：①急性腎損傷：均為一次或短期大劑量服用關(guān)木通而引起急性腎損傷。各報道中患者所服用的關(guān)木通劑量相差較大，所服劑型均為煎劑。急性腎衰竭可呈少尿或非少尿型，多伴近端及遠(yuǎn)端腎小管功能障礙，如腎性糖尿和低滲尿，常合并消化道癥狀（如惡心、嘔吐、上腹不適、肝損害）和血液系統(tǒng)異常（貧血、血小板減少等），高血壓不常見。尿常規(guī)示少量蛋白尿，伴少量紅、白細(xì)胞及管型。光鏡下可見急性腎小管壞死、腎間質(zhì)水腫和小動脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，腎小球基本正常，免疫熒光陰性。經(jīng)積極治療，停藥后腎功能多可逐漸恢復(fù)，但恢復(fù)速度較一般急性腎小管壞死慢，往往需數(shù)月，不少病例遺留不同程度的腎功能不全。②慢性腎衰竭：見于長期應(yīng)用馬兜鈴屬植物藥者，也可由重癥急性馬兜鈴酸腎病遷延而來。國外有關(guān)資料主要來源于比利時學(xué)者的系列報道，他們發(fā)現(xiàn)百余例年輕女性因長期服用含廣防己的減肥膠囊而發(fā)生慢性腎衰竭，國內(nèi)則以長期服用關(guān)木通或含馬兜鈴酸的復(fù)方制劑（如龍膽瀉肝丸、甘露消毒丸）最為多見。慢性馬兜鈴酸腎病表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎和進(jìn)行性腎功能減退，病程早期以腎小管功能異常為主要表現(xiàn)，如夜尿增多，貧血發(fā)生早且程度較重，血壓正?；蛏愿?，腎功能惡化速度快且在停藥后仍迅速進(jìn)展，惡化速度受用藥時間以及停藥至作出診斷的時間等因素影響。實(shí)驗室檢查：低滲尿、腎性糖尿和輕度蛋白尿，偶見少量紅、白細(xì)胞及管型。病程后期則出現(xiàn)氮質(zhì)血癥或尿毒癥癥狀。B超見雙腎縮小，半數(shù)患者雙腎大小不對稱。③腎小管功能障礙：見于長期、小劑量服用馬兜鈴屬植物藥者?；颊咭阅I小管功能損害為主要表現(xiàn)，常呈I型和/或D型腎小管酸中毒，甚至呈Fanconi綜合征，表現(xiàn)為乏力、口渴、多飲、多尿和夜尿增多等。尿常規(guī)改變輕微，可有少量蛋白尿，尿滲透壓降低，呈Fanconi綜合征者有腎性糖尿和氨基酸尿。血生化示低鉀和高氯性代謝性酸中毒。長期服用馬兜鈴酸屬植物藥者常伴有腎外器官受累，如主動脈瓣關(guān)閉不全和輸尿管周圍纖維化而引起的雙側(cè)輸尿管腎盂積水。尤其需要注意的是，馬兜鈴酸有致癌作用，長期應(yīng)用可導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)或消化系統(tǒng)上皮不典型增生或癌變，且腫瘤常為多發(fā)性?！驹\斷】目前尚無特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。任何服用中草藥制劑而出現(xiàn)無法解釋的進(jìn)行性發(fā)展相對較快的腎臟病均需考慮該診斷。腎小管性蛋白尿，尤其是在發(fā)病早期岀現(xiàn)，是一個診斷線索。腎活檢病理無特異性。腎臟CT可見雙側(cè)腎臟萎縮，輪廓不規(guī)則，無腎實(shí)質(zhì)鈣化。根據(jù)臨床特征和用藥史，可作出初步診斷。典型的腎臟病理改變有助于確診。馬兜鈴酸有累積的腎臟毒性作用，即使長期按《中華人民共和國藥典》劑量服用，也可能導(dǎo)致慢性腎損害。原有慢性腎臟疾病者，對馬兜鈴酸腎損害的易感性增加?！痉乐巍孔詈玫拇胧┚褪峭Ｓ盟旭R兜鈴屬植物藥或其制劑。目前尚無有效的針對病因的治療方法。個別報道用糖皮質(zhì)激素治療中等度腎損害的馬兜鈴酸腎病，認(rèn)為可延緩腎衰竭發(fā)展速度，但因該研究病例少，缺乏長期隨訪資料，尚難以對其療效作出客觀評價。動物實(shí)驗顯示，?；撬嵊袦p輕馬兜鈴酸腎臟毒性的作用；循環(huán)中的轉(zhuǎn)基因HGF（肝細(xì)胞生長