二乙基2-2-氰乙基丙二酸的合成

作為一個結(jié)構(gòu)簡單、自然界豐富的手性分子，它近年來受到了密切關(guān)注，并在各種不對稱反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的分解性能。脯氨酸在過渡金屬不對稱催化中可作為雙齒配體,形成有催化活性的金屬配合物;在多相催化氫化中可以用其對催化劑手性修飾;更重要的是,在一些重要的有機(jī)反應(yīng)中,脯氨酸自身又是一種有效的手性催化劑。脯氨酸直接作為催化劑的優(yōu)點很多,它無毒、廉價,兩種對映體均易獲得;反應(yīng)不需要惰性氣氛,并且可于室溫進(jìn)行;反應(yīng)不需要對底物進(jìn)行預(yù)修飾;具有很高的水溶性,通過水萃取可簡單除去。近年來,脯氨酸催化的有機(jī)合成得到了較大發(fā)展。二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸是一種醫(yī)藥中間體,以前的合成路線較復(fù)雜,文獻(xiàn)報道是在以NaOH為催化劑,無水四氫呋喃為溶劑的體系中發(fā)生的反應(yīng),產(chǎn)率僅為67.6%,而且文獻(xiàn)中沒有討論ee值。其中所使用的催化劑為NaOH,對環(huán)境存在一定污染。L-脯氨酸及其衍生物作為一種新型的有機(jī)小分子催化劑,廉價易得、穩(wěn)定、無毒,且反應(yīng)條件溫和,催化效果良好,更加符合綠色化學(xué)的要求。用L-脯氨酸來催化丙二酸二乙酯與丙烯腈的邁克爾加成反應(yīng)還鮮見報道。本文以丙二酸二乙酯與丙烯腈為原料,以L-脯氨酸為催化劑,通過邁克爾加成反應(yīng)來制備二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸,主要研究了反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、催化劑用量、原料配比及溶劑種類對產(chǎn)物產(chǎn)率和ee值的影響。1實驗部分1.1化學(xué)試劑及試劑丙烯腈(AN):AR,上海永生試劑廠;丙二酸二乙酯:CP,上海試劑三廠;L-脯氨酸(L-Proline):國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;無水硫酸鈉:AR,西安化學(xué)試劑廠;無水乙醇:AR,天津市德恩化學(xué)試劑有限公司;乙酸乙酯:AR,四川省申聯(lián)生物科技有限責(zé)任公司;吡啶:AR,上海金錦樂實業(yè)有限公司;甲醇:AR,天津市德恩化學(xué)試劑有限公司。1.2儀器、試驗設(shè)備傅立葉變換紅外光譜(FTIR)儀:AVATAR380型,美國ThermoElectron公司;液相色譜儀:VERTEXUPLC5000型,上海禾工科學(xué)儀器有限公司;核磁共振波譜儀:DPX-200型,德國BrukerDaltonik公司。1.3l-脯氨酸酯的合成用10mL蒸餾水溶解L-脯氨酸,在250mL三口圓底燒瓶中先加入50mL溶劑,一定量的丙烯腈和丙二酸二乙酯,然后再把溶解后的L-脯氨酸溶液加入三口燒瓶中。裝上回流管,開啟機(jī)械攪拌器和加熱控溫裝置,水浴加熱回流。反應(yīng)式如下:反應(yīng)完畢,用一定量無水硫酸鈉干燥,過濾。然后減壓蒸餾除去溶劑和未反應(yīng)的丙烯腈。用分液漏斗分液,除去上層液,用乙酸乙酯萃取下層液5次(20mL×5),合并萃取液,減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),回收溶劑,獲得目標(biāo)產(chǎn)物。1.4產(chǎn)率計算與映射系統(tǒng)參數(shù)e測量1.4.1產(chǎn)率計算產(chǎn)率的計算公式:產(chǎn)率/%=實際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量×1001.4.2s+r型光學(xué)產(chǎn)率的計算按下式:ee/％=|(R)?(S)||(R)+(S)|×100ee/％=|(R)-(S)||(R)+(S)|×100式中:(R)、(S)分別是R-,S-對映體的峰面積。2結(jié)果與討論2.1二乙基二-2-氰基丙二酸的結(jié)構(gòu)特征2.1.1縮力振動的表征圖1為所合成目標(biāo)產(chǎn)物的紅外光譜圖。從圖1可知,2966.37cm-1為CH的伸縮振動;2243.46cm-1為氰基CN的伸縮振動(文獻(xiàn)為2225cm-1);2923.10、2852.83cm-1為—CH2—CH2—伸縮振動,1461.16cm-1為—CH2—CH2—彎曲振動;1726.41cm-1為CO的伸縮振動(文獻(xiàn)為1730cm-1)。由圖1可以看出,合成產(chǎn)物的紅外光譜符合目標(biāo)產(chǎn)物的紅外特征。2.1.2碳原子的產(chǎn)生圖2為合成目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖。由圖2可知,δ=15.01是2-位亞甲基和7-位甲基碳原子產(chǎn)生的,δ=23.55是3-位亞甲基碳原子產(chǎn)生的,δ=50.25是4-位叔基碳原子產(chǎn)生的,δ=69.75是6-位亞甲基碳原子產(chǎn)生的,δ=117.66是1-位碳原子產(chǎn)生的,δ=173.46是5-位羰基碳原子產(chǎn)生的。由IR和13CNMR的表征結(jié)果可以確定所合成的化合物為二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸。2.2e催化氧化邁克爾加成反應(yīng)實際上是一個親核加成反應(yīng)。在本反應(yīng)中,丙二酸二乙酯在L-Proline催化環(huán)境下失去一個質(zhì)子轉(zhuǎn)變成親核性較強(qiáng)的陰離子,后者很容易進(jìn)攻丙烯腈分子中的碳碳雙鍵,生成目標(biāo)產(chǎn)物。五元環(huán)狀二級胺和羧酸是脯氨酸分子結(jié)構(gòu)中的兩個關(guān)鍵官能團(tuán),五元環(huán)狀二級胺官能團(tuán)對脯氨酸催化活性起著至關(guān)重要的作用,而羧基直接參與控制反應(yīng)的立體選擇性。2.3反應(yīng)時間對二乙基2-2-氰乙基丙二酸產(chǎn)率的影響反應(yīng)條件如下:溶劑為乙醇,丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈6.5mL(0.1mol),L-脯氨酸3.45g(0.03mol)(占丙二酸二乙酯,丙烯腈和L-脯氨酸的總的物質(zhì)的量的13%),反應(yīng)溫度25℃,考察了反應(yīng)時間對二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸產(chǎn)率及ee值的影響,結(jié)果見表1。由表1可知,隨著反應(yīng)時間的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值變化不大,表明了反應(yīng)時間對ee值影響較小。隨著反應(yīng)時間的增加,產(chǎn)物產(chǎn)率不斷增加,當(dāng)反應(yīng)時間超過48h后,產(chǎn)率增長幅度不大。其原因可能是:當(dāng)反應(yīng)時間超過48h后,反應(yīng)趨于完全,導(dǎo)致產(chǎn)率增幅不大。因此,選擇反應(yīng)時間48h為宜。2.4催化劑用量對二乙基2-2-氰乙基丙二酸產(chǎn)率的影響反應(yīng)條件如下:溶劑為乙醇,丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈6.5mL(0.1mol),反應(yīng)溫度25℃,反應(yīng)時間48h,考察了催化劑用量(L-脯氨酸占丙二酸二乙酯,丙烯腈和L-脯氨酸總的摩爾分?jǐn)?shù))對二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸產(chǎn)率及ee的影響,結(jié)果見表2。由表2可知,隨著催化劑用量的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值變化不大,表明了催化劑用量對ee值影響較小。隨著催化劑用量的增加,產(chǎn)物產(chǎn)率不斷增加,且增加趨勢一致,這與曾慶友的研究結(jié)果不一致。其原因可能是:隨著催化劑用量的增加,分子之間反應(yīng)所需要的活化能就相應(yīng)降低,使反應(yīng)速率和產(chǎn)物產(chǎn)率都不斷增加。因此,考慮原料成本,選擇催化劑摩爾分?jǐn)?shù)為15%,即為4.63g(0.04mol)。2.5反應(yīng)溫度對二乙基2-2-氰乙基丙二酸產(chǎn)率及ee值的影響反應(yīng)條件如下:溶劑為乙醇,丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈6.5mL(0.1mol),催化劑L-脯氨酸4.63g(0.04mol),反應(yīng)時間為48h,考察反應(yīng)溫度對二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸產(chǎn)率及ee值的影響,結(jié)果見表3。由表3可知,隨著反應(yīng)溫度的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值先增加后降低,其原因可能是:當(dāng)溫度較高時,產(chǎn)物的選擇性會降低,從而使ee值也降低。同時,產(chǎn)物產(chǎn)率也隨著反應(yīng)溫度的升高而先增加后降低,當(dāng)反應(yīng)溫度為35℃時,產(chǎn)物的產(chǎn)率最高,為61.51%。其原因可能是:當(dāng)反應(yīng)溫度很低時,活化反應(yīng)的分子很少,反應(yīng)物之間反應(yīng)不充分,導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率很低;當(dāng)溫度超過55℃后,由于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的特殊性(兩個羰基連接在一個碳原子上),隨著溫度的升高,產(chǎn)物分解得越多,從而使產(chǎn)物產(chǎn)率降低。因此,選擇反應(yīng)溫度35℃為宜。2.6烯腈對二乙基2-2-氰乙基丙二酸產(chǎn)率及ee值的影響反應(yīng)條件如下:溶劑為乙醇,L-脯氨酸4.63g(0.04mol),反應(yīng)溫度為35℃,反應(yīng)時間48h,考察n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)對二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸產(chǎn)率及ee值的影響,結(jié)果見表4。由表4可知,隨著n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值沒有明顯改變,表明原料的配比對產(chǎn)物的ee值也沒有明顯影響。而隨著n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)的減小,產(chǎn)物的產(chǎn)率也增加,但當(dāng)n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)<1∶1.2時,產(chǎn)物產(chǎn)率增加得不明顯。考慮原料成本,宜選擇丙二酸二乙酯與丙烯腈的摩爾比為1∶1.2。2.7-2-氰乙基丙二酸對e值的影響反應(yīng)條件如下:丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈8mL(0.12mol),即n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)=1∶1.2,L-脯氨酸4.63g(0.04mol),反應(yīng)溫度為35℃,反應(yīng)時間為48h,考察溶劑種類對二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸產(chǎn)率及ee值的影響,結(jié)果見表5。隨著溶劑極性的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值也相應(yīng)增大,表明溶劑是影響產(chǎn)物ee值的關(guān)鍵因素,Hayashi和王靜等人也作了類似報道。文獻(xiàn)報道,在高極性溶劑體系中,可獲得較高的ee值,但影響機(jī)制尚不清楚,只是猜想ee值的大小可能與溶劑的介電常數(shù)有關(guān),要想更加清楚其影響機(jī)制,還有待于進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)研究表明,當(dāng)溶劑介電常數(shù)在1～5,其產(chǎn)物的ee值隨著介電常數(shù)的增加而增加,此結(jié)論與本文不相符,而本文所用的乙醇、甲醇和吡啶的介電常數(shù)分別為24.3(25℃),32.6(25℃)和12.5(20℃)。同時,隨著溶劑極性的增加,產(chǎn)物產(chǎn)率也相應(yīng)提高,但增加幅度不大。孔慶池等人也作了類似報道,文獻(xiàn)中表明溶劑極性對產(chǎn)物生成有很大影響,但影響機(jī)制不清楚。根據(jù)表5,選擇吡啶為反應(yīng)體系的溶劑比較合適。3原料配比對二乙基2-2-氰乙基丙二酸對復(fù)合反應(yīng)物合成的影響(1)L-脯氨酸成功地催化合成了二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸,且以吡啶為溶劑,丙二酸二乙酯用量為0.1mol,丙烯腈0.12mol,L-脯氨酸0.04mol(即為丙二酸二乙酯,