藥物性肝損傷Drug-InducedLiverInjury臨床診治指南1編輯pptACGClinicalGuideline:

AASLDClinicalGuideline：TujiosS,FontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol.2021.8(4):202-11.RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,etal.Causalityassessmentindrug-inducedliverinjuryusingastructuredexpertopinionprocess:comparisontotheRoussel-Uclafcausalityassessmentmethod.Hepatology.2021.51(6):2117-26.KortsalioudakiC,TaylorRM,CheesemanP,BansalS,Mieli-VerganiG,DhawanA.SafetyandefficacyofN-acetylcysteineinchildrenwithnon-acetaminophen-inducedacuteliverfailure.LiverTranspl.2021.14(1):25-30.SquiresRH,DhawanA,AlonsoE,etal.IntravenousN-acetylcysteineinpediatricpatientswithnonacetaminophenacuteliverfailure:aplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology.2021.57(4):1542-9.主要參考資料2編輯ppt定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反響，而導致的肝臟損傷。藥物性肝損傷〔DILI〕藥物治病致病本質(zhì)：藥物不良反響之一3編輯ppt涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：19/10萬占藥物不良反響比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%〔美國：50%以上〕不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見有關(guān)DILI的一些數(shù)字肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2021DrugDiscovToday.2021.14.162-1674編輯ppt“黑框警告〞有臨床證據(jù)證實某種藥物可能對人體造成嚴重損害，尤其可能致死時不需要有明確的因果關(guān)系5編輯ppt阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃妥因米諾環(huán)素抗癲癇藥苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸鈉鎮(zhèn)痛藥DILI涉及藥物-160%以上ACGClinicalGuideline20216編輯ppt免疫調(diào)節(jié)劑草藥和膳食補充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤別嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉藥柳氮磺胺吡啶質(zhì)子泵抑制劑硫唑嘌呤DILI涉及藥物-2ACGClinicalGuideline20217編輯pptDILI涉及藥物-我國情況我國16家大型醫(yī)院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：中華消化雜志.2007.(07):439-442.8編輯ppt特異質(zhì)型代謝性（代謝特異質(zhì)）過敏性（免疫特異質(zhì)）發(fā)生機制個體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，藥物代謝能力下降，藥物或代謝產(chǎn)物蓄積，肝毒性增加藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原，誘導免疫反應(yīng)發(fā)病時間多變（1周-1年）1-5周過敏反應(yīng)

（發(fā)熱、皮疹等）無有刺激實驗緩（數(shù)天-數(shù)周）迅速（1-2天）固有型〔intrinsic〕：直接毒性反響可預(yù)測、劑量依賴發(fā)生于所有患者，臨床表現(xiàn)相似在動物模型上可復(fù)制典型代表：對乙酰氨基酚〔APAP〕DILI分類——發(fā)病機制角度特異質(zhì)型〔idiosyncratic〕：難以預(yù)測，通常無明確的藥物劑量依賴性發(fā)生于對特定藥物易感的患者，臨床表現(xiàn)差異大在動物模型上常無法復(fù)制GastroenterolHepatol.2021.8(4):202-11.9編輯pptDILI分類——細胞損傷角度臨床分型：

大致判斷方法：R＝〔ALT/ALTULN〕/〔ALP/ALPULN〕ULN：正常上限值肝細胞損傷型：R≥5膽汁淤積型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/L

ALT

ULN=40IU/L

ALP=150IU/LALPULN=100IU/L臨床類型：？R=〔600/40〕/(150/100)=10→肝細胞損傷型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2021.10編輯ppt急性：病程＜6月DILI分類——病程角度慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進展性肝病的相關(guān)病癥和體征〔腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異?！澄椿謴?fù)至發(fā)病前水平演變：15%～20%急性DILI可開展為慢性DILI膽汁淤積型較細胞損傷型更易慢性化ACGClinicalGuideline2021DILI11編輯ppt慢性DILI臨床表現(xiàn)慢性肝炎，伴或不伴肝硬化藥物誘導的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變，如肝紫斑病和肝竇阻塞綜合征肝臟良性或惡性腫瘤ACGClinicalGuideline202112編輯pptDILI診斷十分困難！排除法診斷：病因初篩：病史、體征、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查因果判定：結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表病因確定：邏輯推理，排除其他缺乏特異診斷標志物潛伏期差異顯著臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽ACGClinicalGuideline202113編輯pptRUCAM量表DILI診斷：因果判定結(jié)構(gòu)性專家診斷意見（金標準）Hepatology.2021.51(6):2117-26.14編輯pptDILI診斷：因果判定結(jié)構(gòu)性專家診斷意見與RUCAM量表的相關(guān)性r=0.42，P

=0.0001Hepatology.2021.51(6):2117-26.15編輯pptRUCAM量表Hepatology.2021.51(6):2117-26.16編輯pptDILI診斷流程ACGClinicalGuideline202117編輯ppt最少組成部分評價年齡尤其是與年齡相關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其是與性別相關(guān)疾病（如PBC） 種族尤其是與之相關(guān)的疾?。ńY(jié)節(jié)病，鐮狀細胞相關(guān)的膽道結(jié)石癥，東方硬化性膽管炎）藥物或HDS的相關(guān)伴隨疾病特別相關(guān)的異常：膿毒病，心臟衰竭，發(fā)作性低血壓，近期全身麻醉，腸外營養(yǎng)及癌癥再激發(fā)是否出現(xiàn)如果再激發(fā)，再激發(fā)的時間其他藥物使用史可能存在某些交叉反應(yīng)（例如，抗癲癇藥物）其他肝臟疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌飲酒史過去vs.現(xiàn)在；每天估計飲酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露時間（潛伏期）藥物使用開始、停用時間；使用的天數(shù)、周數(shù)、月數(shù)

癥狀/體征是否存在、起始時間、類型（疲勞，乏力，腹痛，惡心，尿黃，黃疸，黃疸，皮膚瘙癢，發(fā)熱，皮疹）體格檢查發(fā)熱，皮疹，肝大，肝觸痛，慢性肝病體征藥物和HDS產(chǎn)品尤其注意在DILI出現(xiàn)的前六個月中使用的所有藥物的列表實驗室檢查結(jié)果首次出現(xiàn)肝生化異常的時間，肝生化，噬紅細胞計數(shù)病毒性肝炎血清學檢查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA自身免疫性肝炎血清學檢查ANA,抗平滑肌抗體，IgG影像學檢查超聲±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活檢時間與轉(zhuǎn)氨酶升高以及出現(xiàn)時間之間的關(guān)系洗脫（去激活）時間肝生化隨訪臨床預(yù)后痊愈、移植、死亡及其時間DILI診斷要素ACGClinicalGuideline202118編輯pptDILI診斷相關(guān)建議-1建議1：對疑似肝細胞型或混合型DILI患者應(yīng)采用標準血清學方法，并檢測HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎〔強/很低〕不建議常規(guī)檢測抗-HEV-IgM，因為目前的商業(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床線索時，應(yīng)考慮檢測〔強/很低〕已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染〔強/很低〕假設(shè)有相關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征〔強/低〕ACGClinicalGuideline202119編輯ppt建議2：對疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾病〔強/低〕腹部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕的血清學檢測〔強/低〕內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕或胰膽管惡性腫瘤者〔強/很低〕DILI診斷相關(guān)建議-2ACGClinicalGuideline202120編輯ppt建議3：關(guān)于肝活檢的時機疑心自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時〔強/低〕停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像〔強/很低〕停用可疑肝損傷藥物后，肝細胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過峰值的50%〔強/很低〕可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)使用或再暴露〔強/很低〕持續(xù)生化異常超過180天、需要評估是否存在CLD及慢性DILI時〔條件性/很低〕DILI診斷相關(guān)建議-3ACGClinicalGuideline202121編輯pptDILI預(yù)后一般預(yù)后良好約10%開展至ALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’sLaw〔10%規(guī)那么〕DILI為肝細胞損傷型ALT或AST≥3ULN且TB>2ULN病死率達10%以上〔10%-50%〕ACGClinicalGuideline2021;PharmacoepidemiolDrugSaf.2006.15(4):241-3.HymanZimmerman1917-199922編輯pptDILI治療：針對病因停用可疑藥物！停藥標準：ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道病癥，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細胞>5%ACGClinicalGuideline202123編輯pptDILI治療：針對發(fā)病機制-1固有型：促排出：洗胃、導瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸〔NAC〕代謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸〔NAC〕免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素ACGClinicalGuideline2021;AASLDClinicalGuideline2021.24編輯pptDILI治療：針對發(fā)病機制-2護肝膜修復(fù)抗氧化抗炎退黃利膽多烯磷脂酰膽堿N-乙酰半胱氨酸（NAC）、還原型谷胱甘肽（GSH）、硫普羅寧、

水飛薊素甘草甜素類、糖皮質(zhì)激素苦黃、腺苷蛋氨酸、茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸25編輯pptN-乙?；?L-半胱氨酸〔NAC〕作用機制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細胞內(nèi)脫去乙酰基形成L-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸作用部位：細胞內(nèi)：直接、間接抗氧化細胞外：直接抗氧化輸注的GSH因難以進入細胞內(nèi)，主要在細胞外起作用！26編輯ppt2540例APAP過量者口服NAC治療預(yù)后vs.歷史數(shù)據(jù)NAC：預(yù)防APAP-DILI預(yù)后分析：16h內(nèi)用NAC無1例死亡

8h內(nèi)用NAC,無論APAP最初濃度如何，均有保護作用效果評估：口服治療72h與靜脈治療20h相當NEnglJMed.1988.319(24):1557-62NACstartedtime(historicaldata)27編輯pptRCT：靜脈用NAC治療APAP-ALFNAC：提高APAP-ALF生存率BMJ.1991.303:1026-29p=0.037p=0.047p=0.01825252525252528編輯pptNAC：提高昏迷早期非APAP-ALF21d無肝移植生存率Gastroenterology.2021.137(3):856-64,864.e121-dayoverallsurvival21-dayLTx-freesurvivalp=0.010563623589281563623589281p=0.292p=0.645p=0.283p=0.912p=0.043coma29編輯pptp=0.012p=0.002p=0.350Largestp=0.032Largestp=0.017Gastroenterology.2021.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF1年生存率30編輯pptGastroenterology.2021.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期DILI-ALF21d無肝移植生存率？21-dayoverallsurvival21-dayLTx-freesurvivalEtiology26122519151126152612251915112615p=？p=？31編輯pptRCT：NONAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？p=0.19p=0.0392929292Hepatology.2021April;57(4):1542–1549.LiverTranspl.2021.14(1):25-30Retrospectivereview：YESp=0.009p=0.02591115959111111p=0.00532編輯ppt適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES〔FDA〕成人APAP-ALF：YES〔AASLD〕成人DILI-ALF：YES〔AASLD,ACG〕兒童DILI-ALF：NO〔ACG〕用法用量：靜滴20h：首劑150mg/kgivggt15min，

然后50mg/kgivgtt4h，

最后100mg/kgivgtt16h〔6mg/kg/hr〕口服72h：首劑140mg/kg，之后70mg/kgq4h×17次NACACGClinicalGuideline2021;AASLDClinicalGuideline2021;33編輯pptDILI治療：其他對癥支持治療保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營養(yǎng)維護重要器官功能肝衰竭人工肝支持治療肝移植防治并發(fā)癥34編輯ppt建議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他適宜替代藥物，應(yīng)禁止防止肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時轉(zhuǎn)移酶顯著升高者〔如＞5ULN，符合Hy’s法那么或有黃疸〕〔強/低〕建議5：對疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標上升迅速或有肝功能異常的證據(jù)時，應(yīng)立即停用可疑肝損傷藥物〔強/低〕建議6：對IDILI，無論是否伴ALF，尚無確定的治療藥物。但對伴有早期ALF的成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其平安性良好，一些證據(jù)顯示對伴有早期肝昏迷的患者有效〔條件性/低〕建議7：不建議NAC用于兒童嚴重DILI患者〔強/低〕DILI治療相關(guān)建議ACGClinicalGuideline202135編輯pptDILI與草藥和膳食補充劑

〔herbalanddietarysupplements,HDS〕HDS所致DILI：所占比例：國外16%-20%；國內(nèi)20%-50%〔住院患者〕涉及藥品：健美保健品〔常含有促蛋白合成類固醇成分〕

減肥保健品〔可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分〕

中草藥及自然植物〔可能含有吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等成分〕特別問題：組成復(fù)雜，有害成分難確定非處方藥，上市前無嚴格平安評估，濫用明顯加強公眾繼續(xù)教育中草藥無毒、無害？NO！ACGClinicalGuideline202136編輯ppt建議8：應(yīng)鼓勵患者告知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同時提醒患者膳食補充劑并不像處方藥那樣經(jīng)過嚴格的平安性和有效性