心身疾病遺傳

目前，在推進(jìn)基因研究活動(dòng)的形勢(shì)下，科學(xué)革命正發(fā)生，它對(duì)于了解、治療疾病和痛苦展現(xiàn)巨大的發(fā)展前景。20世紀(jì)被稱(chēng)為“基因世紀(jì)”，那么21世紀(jì)將是從認(rèn)識(shí)疾病和消除疾病的基因研究中獲利的世紀(jì)?；蜓芯炕顒?dòng)對(duì)于促進(jìn)心身醫(yī)學(xué)發(fā)病因素和治療領(lǐng)域的發(fā)展，存在很大的潛力，心身醫(yī)學(xué)未來(lái)的發(fā)展方向：a）明確心身疾病病因?qū)W的遺傳組分；b）遺傳影響的DNA重排；c）基因或與基因相關(guān)的生物心理社會(huì)學(xué)的異常；d）發(fā)現(xiàn)基因異常突變引起的疾病癥狀

單獨(dú)或隨同認(rèn)可的易損基因共同作用的環(huán)境因素被發(fā)現(xiàn)，那么涉及到心身疾病之間或疾病亞型之間的基因應(yīng)該被鑒別。不論人類(lèi)特征質(zhì)和心身癥狀的親緣關(guān)系在病因?qū)W的作用如何，都應(yīng)該分別加以描述。因此，上述這些研究信息將引發(fā)從遺傳，心理社會(huì)和環(huán)境因素的角度對(duì)心身疾病進(jìn)行預(yù)防和治療。因此，治療或預(yù)防正在影響或改變著心理社會(huì)環(huán)境因素。另外的治療，利用：a）自定義或特制藥物b）最終靠基因治療。

Brain

GenesPsychosocial

EnvironmentalFactorsHumanDevelopmentProcessTargetOrgansorBehavioursSymptomsandDiseaseLIFESPANEpigenesis在心身醫(yī)學(xué)方面，遺傳學(xué)的重要的研究方法包括以下內(nèi)容：a）家庭風(fēng)險(xiǎn)研究b）雙生子研究c）連鎖研究d）領(lǐng)養(yǎng)研究e）遺傳聯(lián)合的研究，其中包括候補(bǔ)基因檢測(cè)f）分子生物學(xué)方法g）精神藥理學(xué)研究或精神藥理基因?qū)W研究并且最為重要的，h）漸成論-基因和環(huán)境的反應(yīng)

生物學(xué)的分子方法已經(jīng)為探索DNA多態(tài)性，連鎖作用并向基因工程，分子克隆，生物克隆，DNA微陣列，DNA測(cè)序及以上的所有對(duì)于DNA的分析和處理，開(kāi)辟了一條光明的道路。在心身醫(yī)學(xué)方面遺傳學(xué)相關(guān)知識(shí)的目前研究情況。

軀體化障礙-克洛寧格等發(fā)現(xiàn)了3.1％相對(duì)危險(xiǎn)性。Guze和Kendler通過(guò)適當(dāng)?shù)难芯糠椒?，發(fā)現(xiàn)在男性和女性軀體化的過(guò)程有質(zhì)的不同。雙生子和家庭研究支持這個(gè)觀點(diǎn)，婦女有更多的軀體化障礙，而男性可能存在更多的人格障礙。

飲食失調(diào)

9.6％的貪食和和4.6％厭食癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明了遺傳危害因素的存在，雙生子研究也確認(rèn)了這一事實(shí)，因而鑒別與飲食失調(diào)癥相關(guān)的特殊基因的表達(dá)已成為研究的重點(diǎn)。神經(jīng)性厭食癥患者5-羥色胺2A受體基因啟動(dòng)子區(qū)的一個(gè)多態(tài)現(xiàn)象和暴食癥黑皮質(zhì)4受體基因突變的綜合作用提供了另一條線索。需要進(jìn)一步的研究活動(dòng)去澄清這一領(lǐng)域明確的遺傳相關(guān)性。

焦慮癥

5.6％廣泛性焦慮癥，9.6％恐慌癥，3.3%社會(huì)恐怖以及2.8％廣場(chǎng)恐怖癥的風(fēng)險(xiǎn)因素與家族起源有關(guān)。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和強(qiáng)迫癥也有家族史，從更大的促使在這些領(lǐng)域開(kāi)展更深、更廣泛的研究活動(dòng)。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性基因型已被發(fā)現(xiàn)在焦慮癥的產(chǎn)生過(guò)程中扮演著多種角色，正如它們的變異顯示出基因的偏性，影響了應(yīng)對(duì)壓力的機(jī)制并引起由于焦慮而導(dǎo)致睡眠模式上的睡眠紊亂。解釋12%個(gè)體差異的遺傳因素和控制著88%個(gè)體反應(yīng)的個(gè)體特異性的環(huán)境因素相互作用影響著日常應(yīng)激反應(yīng)，因此，遺傳因素相互作用的影響變得更加清晰，有利于進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)這一特定領(lǐng)域的研究。具有二元遺傳建模的心血管應(yīng)激反應(yīng)表明收縮壓、舒張壓、心率以及心臟的交感迷走神經(jīng)活動(dòng)存在個(gè)體差異。情感障礙

嚴(yán)重抑郁癥顯示，3％的相對(duì)危險(xiǎn)性與家族遺傳相關(guān)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、5-羥色胺功能的不足在抑郁癥也會(huì)出現(xiàn)。抑郁癥和冠心病的關(guān)系表明，復(fù)雜的基因易損性連同環(huán)境相互作用對(duì)基因的影響都是重要的因素。對(duì)遺傳相關(guān)性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，需要用于深入研究的候選基因方法去解釋和說(shuō)明。

2007年公布的最近研究表明，在攜帶A2/A2的人群中，多巴胺D2受體基因多態(tài)性調(diào)節(jié)著應(yīng)激性生活事件和抑郁癥狀的影響，多巴胺D2受體基因型比其他類(lèi)型存在更多的易感性。抑郁癥狀與冠心病的協(xié)方差可能是由一個(gè)共同的遺傳易感性引起，同時(shí)別的幾個(gè)通道可能被涉及。在這些當(dāng)中，5-羥色胺和炎癥的通道可能是重要的。

雙相情感障礙--相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性為24.5％，這已被家庭風(fēng)險(xiǎn)研究、雙生子研究和連鎖研究所證實(shí)。公認(rèn)與X染色體相關(guān)的紅綠色盲在傾向母子遺傳的雙向情感障礙中多次被發(fā)現(xiàn)。標(biāo)記的同源染色體18，已觀察到多巴胺D2受體基因多態(tài)性。癡呆癥-阿爾茨海默型癡呆癥有一個(gè)有利和充滿(mǎn)希望的基因測(cè)試，包括早老素-1和載脂蛋白E基因型。早老素-1對(duì)阿爾茨海默疾病早發(fā)型是一個(gè)相當(dāng)可靠的測(cè)試和預(yù)言；另一方面，載脂蛋白E基因型對(duì)于遲發(fā)性阿爾茨海默癡呆癥是非常重要的，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有相關(guān)性。載脂蛋白-E和4個(gè)等位基因的測(cè)試被作為一種輔助檢測(cè)。

譫妄癥

對(duì)譫妄易感性（脆弱性），遺傳因素都聚焦在基因型以及嗜酒患者的多巴胺轉(zhuǎn)基因和神經(jīng)肽基因之間多肽現(xiàn)象的相關(guān)性，癡呆型譫妄是三倍多，再次證實(shí)了上述的相關(guān)性。纖維肌痛和慢性疲勞綜合征

家庭和雙生子研究指出，遺傳學(xué)對(duì)這種基因缺陷的發(fā)生起著促發(fā)因素的作用，如感染，傷害或疾病。慢性疲勞綜合征的同病率在同卵雙胞胎中是55％，在異卵雙胞胎中是20％。體重障礙與肥胖

遺傳因素對(duì)人體體重變化的影響達(dá)到70％，特別是在兒童時(shí)期。瘦素的發(fā)現(xiàn)為未來(lái)的研究活動(dòng)開(kāi)辟了新的方向。近期對(duì)分開(kāi)撫養(yǎng)的雙胞胎兒童進(jìn)行的雙生子研究已經(jīng)朝著更深一步的研究進(jìn)行。乳腺癌

在乳腺癌基因測(cè)驗(yàn)中，BRCA1和BRCA2種系突變被復(fù)制；并且BRCA1和BRCA2種系突變?cè)谶z傳咨詢(xún)以及癌癥篩查和預(yù)防已經(jīng)很常見(jiàn)。基因突變檢測(cè)為陽(yáng)性的婦女被建議加入風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)診所。藥物濫用

酒精中毒存在一個(gè)復(fù)雜的相互作用過(guò)程，這個(gè)過(guò)程發(fā)生在與遺傳聯(lián)系非常密切的神經(jīng)遞質(zhì)等位基因點(diǎn)的5-羥色胺能、多巴胺能和基因型改變與生物缺陷之間，P300的組成仍然作為生物學(xué)標(biāo)志被研究。海洛因或類(lèi)阿片濫用Tsuang等在雙子研究中發(fā)現(xiàn)，在被研究人群中，38％存在遺傳因素。內(nèi)源性阿片受體系統(tǒng)的活動(dòng)減退有一個(gè)與遺傳缺陷有關(guān)的感受器。腿多動(dòng)綜合癥

家族性復(fù)重出現(xiàn)說(shuō)明了常染色體顯性遺傳模式，加拿大的研究描繪了針對(duì)染色體12q異常的腿多動(dòng)綜合征。昏睡癥

盡管，關(guān)于昏睡癥是否是家族性疾病還在辯論中，但昏睡癥有一個(gè)明確遺傳缺陷。伴有猝倒的昏睡癥與特定的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因（DQB10602）33位點(diǎn)的聯(lián)系正朝著自身免疫性干擾發(fā)展。慢性疼痛

慢性疼痛的基因療法與高血壓、糖尿病和癌癥相比仍處在起步階段，但在過(guò)去十年中各種動(dòng)物研究為進(jìn)一步的研究奠定了基礎(chǔ)。載體系統(tǒng)重要的新進(jìn)展和慢性疼痛的基因開(kāi)關(guān)的發(fā)現(xiàn)有助于尋找和發(fā)現(xiàn)以基因?yàn)榛A(chǔ)的技術(shù)以達(dá)到治療目的。

在疼痛方面，基因的作用是建立在遺傳率的基礎(chǔ)上，正如所知道的，大約偏頭痛50％，月經(jīng)痛55％，腰背部和頸部疼痛35-68％的，肩肘疼痛39％以及的腕管綜合征40％。性別和種族所固有的疼痛敏感性差異是又一個(gè)重要的事實(shí)。遺傳藥理學(xué)也證實(shí)了人體對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。

在疼痛中，大多數(shù)疼痛特征是由多基因多元介導(dǎo)的，盡管這些基因的數(shù)量可能有限。分子技術(shù)已開(kāi)始去發(fā)現(xiàn)多形基因，它們可能會(huì)因疼痛的刺激而發(fā)生變異，并對(duì)產(chǎn)生的疼痛病理狀態(tài)負(fù)責(zé)。這些基因恰當(dāng)?shù)乇环Q(chēng)為“痛苦易感基因”。其次，針對(duì)識(shí)別介導(dǎo)疼痛的基因或疼痛機(jī)制基因開(kāi)展進(jìn)一步的研究工作。疼痛機(jī)制基因，對(duì)于解釋個(gè)體變異以及剔除不常發(fā)生的現(xiàn)象通常是比較保守的。因此，大多數(shù)研究活動(dòng)是針對(duì)疼痛的敏感性基因進(jìn)行。最近在缺血和熱疼痛的實(shí)驗(yàn)條件下。發(fā)現(xiàn)的基因（MC1R基因（黑素皮質(zhì)素1受體基因））影響k-阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛的強(qiáng)度。

我們的基因研究通常都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，特別是疼痛方面，但動(dòng)物研究的結(jié)果不能輕易轉(zhuǎn)移到人的病理性疼痛的區(qū)域。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能成功的用在人體的病理性疼痛，這樣的標(biāo)本就應(yīng)該被剔除。人類(lèi)遺傳標(biāo)記和傷害性處理的關(guān)聯(lián)是最成功的領(lǐng)域。瞬時(shí)受體電位亞型1（TRPV1）和疼痛處理（OPRD1）調(diào)制器預(yù)測(cè)疼痛的變化。從分子基因水平，在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體上的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性(生物學(xué)標(biāo)記)已經(jīng)被鑒定。人類(lèi)腰痛白細(xì)胞介素-1基因多態(tài)性、偏頭痛Na+-K+-ATP酶α2（ATP1A2）亞基基因的錯(cuò)義突變、以及與人類(lèi)神經(jīng)性疼痛有關(guān)的緩激肽B2受體（BDKRB2）轉(zhuǎn)移酶、兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶、ILIO和膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）都是是重要的發(fā)現(xiàn)。

在神經(jīng)性疼痛的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，谷氨酸脫羧酶（GAD）是在合成神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸中起主要作用的酶，它通過(guò)皰疹病毒載體介入，與沒(méi)有被介入的大鼠相比，通過(guò)皰疹病毒載體介入谷氨酸脫羧酶顯著改善了熱疼痛。腦啡肽和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)細(xì)胞因子通過(guò)皰疹病毒載體介入，在治療神經(jīng)痛方面顯示了療效，以上都屬于γ-氨基丁酸增強(qiáng)劑。由間歇性跛行引起的腿部疼痛的病人，在腿部注射設(shè)計(jì)的人類(lèi)基因可以幫助人體在局部建立新血管以改善腿循環(huán)。隨著新血管的生長(zhǎng)進(jìn)行，腿部循環(huán)被改善。不僅循環(huán)障礙被改善，而且不再需要進(jìn)行手術(shù)。這些基因包括了與身體所產(chǎn)生的HIF-LA具有很大的相似性的Ad2/HIF-1a/VP16，新的基因具有產(chǎn)生新血管的生物特性。在藥物反應(yīng)中，個(gè)體差異的遺傳組分屬于遺傳藥理學(xué)，在不斷在改進(jìn)的研究，增強(qiáng)了療效的新型藥物研究將被發(fā)現(xiàn)，藥物毒性和不良反應(yīng)將明顯減少。對(duì)疼痛相關(guān)蛋白不斷增加的認(rèn)識(shí)可能導(dǎo)致新的有效止痛藥的發(fā)現(xiàn)，相關(guān)蛋白可以以指定的結(jié)構(gòu)被介入。介入和轉(zhuǎn)錄阿片處理器基因增強(qiáng)了脊髓水平的基因表達(dá)，有助于減輕慢性疼痛患者的痛苦。討論

與別的醫(yī)學(xué)分支相比，心身醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基因研究起步較晚。正如DrStein，在他1985年的主席報(bào)告中，討論了在心身醫(yī)學(xué)研究活動(dòng)進(jìn)展緩慢，他說(shuō)：“現(xiàn)代心身醫(yī)學(xué)繼承了關(guān)于偶然因素與疾病的兩個(gè)主要的理論立場(chǎng)遺產(chǎn)。一，Selye的遺產(chǎn)：把壓力和疾病等同，另一個(gè)主要來(lái)自亞歷山大所強(qiáng)調(diào)的一些疾病的精神發(fā)病病因。他接著說(shuō)：“兩者都激發(fā)了同時(shí)也阻礙了我們對(duì)大腦和行為與健康和疾病的關(guān)聯(lián)性認(rèn)識(shí)。

心身醫(yī)學(xué)生物學(xué)遺傳研究的又一障礙是最近分類(lèi)的改變，把生物學(xué)的遺傳研究劃分為軀體病樣精神障礙方面。引述英國(guó)的2004年6月（卷184頁(yè)470-476）51精神病學(xué)雜志的評(píng)論，“與此相反，我們認(rèn)為，依靠長(zhǎng)期存在的二元論的診斷已是無(wú)益的”。因此，研究活動(dòng)已經(jīng)失去了對(duì)心身醫(yī)學(xué)生物起源的關(guān)注。引述進(jìn)一步相同的評(píng)論說(shuō)：“我們預(yù)計(jì)，軀體病樣精神障礙的取消對(duì)醫(yī)學(xué)和精神病學(xué)將產(chǎn)生積極影響”。再一次重新返回對(duì)心身醫(yī)學(xué)研究適當(dāng)?shù)年P(guān)注，1993年在美國(guó)心身醫(yī)學(xué)的主席報(bào)告中，雷德福威廉斯博士說(shuō)：“在接下來(lái)的50年里，我們現(xiàn)在準(zhǔn)備運(yùn)用神經(jīng)生物學(xué)，細(xì)胞和分子生物學(xué)的新知識(shí)，因此在第一個(gè)50年里，我們能夠?qū)崿F(xiàn)了解心身關(guān)系的愿望。心身醫(yī)學(xué)基因研究的未來(lái)

致病基因的鑒定，特異易感基因和生理過(guò)程的闡明，即基因?qū)е碌陌Y狀會(huì)發(fā)生于心身疾病。漸成論，一個(gè)說(shuō)明心身疾病基因環(huán)境相互作用過(guò)程的理論，將廣泛用于心身疾病致病因素的研究。伴隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，基因型和表型之間復(fù)雜的病理生理學(xué)聯(lián)系將會(huì)發(fā)現(xiàn)。

治療領(lǐng)域

在治療方面，遺傳咨詢(xún)將被建立。預(yù)防、進(jìn)展和基因測(cè)試將是非常便利。預(yù)防方面，產(chǎn)前診斷測(cè)試連同植入前遺傳學(xué)診斷測(cè)試都是便利的。在預(yù)防方面將包括3步，（1）初級(jí)預(yù)防干預(yù)將能預(yù)防疾?。唬?）二級(jí)預(yù)防是阻止疾病的發(fā)展；（3）三級(jí)預(yù)防是阻止并發(fā)癥，在未來(lái)，這將是很普遍的。精神藥理遺傳學(xué)

精神遺傳藥理學(xué)對(duì)于處理藥物反應(yīng)引起的遺傳改變是非常有用的。精神遺傳藥理學(xué)將是治療領(lǐng)域另一個(gè)發(fā)展的分支，即“定制藥物”或策劃藥可以實(shí)現(xiàn)使治療獲得最佳效果并且使不良放應(yīng)降到最小或沒(méi)有，在病人中，任何藥物不良反應(yīng)的背后原因取決于患者血漿白蛋白與藥物結(jié)合的能力。法國(guó)和英國(guó)起源的加拿大人對(duì)藥物治療的反應(yīng)不同，同時(shí)也說(shuō)明了加強(qiáng)精神遺傳藥理學(xué)研究的必要性。

對(duì)精神藥理學(xué)制劑的作用機(jī)制和作用部位的認(rèn)識(shí)仍處于發(fā)展階段。對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)將會(huì)促使心身醫(yī)學(xué)進(jìn)入一個(gè)既能獲得治療效果又可以避免副作用發(fā)生的新階段。突觸的認(rèn)識(shí)已經(jīng)發(fā)展到了滿(mǎn)意的水平，然而，對(duì)腦的生物效應(yīng)與行為活動(dòng)之間相互作用的認(rèn)識(shí)仍然很不清楚。我們對(duì)于精神藥物的種類(lèi)與藥物作用的分子機(jī)制之間的認(rèn)識(shí)差距，盡管縮小了認(rèn)識(shí)差距，但仍然是很大的。過(guò)去對(duì)于某個(gè)正常或非正常的行為與單個(gè)正?；蚍钦５纳窠?jīng)遞質(zhì)之間的聯(lián)系認(rèn)識(shí)所做的努力太有限了。心身疾病的基因治療將是我們最終的目標(biāo)基因治療定義為外源基因的遞送去治愈或減輕或是后天獲得或先天遺傳的性疾病，同時(shí)必須與基因治療學(xué)相區(qū)別，基因治療學(xué)包括了調(diào)節(jié)內(nèi)源基因表達(dá)的各種小分子途徑。另一方面，了解基因治療與生殖細(xì)胞基因治療的區(qū)別也很重要，基因治療修改了個(gè)體體細(xì)胞基因表達(dá)，而生殖細(xì)胞基因治療是長(zhǎng)期改變特別種類(lèi)的生殖種系。基因療法的成功關(guān)鍵在于治療上引導(dǎo)基因進(jìn)入人體的組織和器官。通常可以通過(guò)以下兩種方法之：1、體外法-在這方面，病人組織被移出，在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)室條件下對(duì)細(xì)胞進(jìn)行遺傳上的處理，再返回病人體內(nèi)。這是一個(gè)復(fù)雜的方法，主要應(yīng)用在組織或器官移植領(lǐng)域。2、體內(nèi)法-是基因直接介入病人體內(nèi)的治療方法，這種方法得到了更廣泛的應(yīng)用。無(wú)論采用哪種方法，都需要介入基因的媒介物，這種媒介物被稱(chēng)為載體。

reintroduce Patient-------------------------

CellsorTissue------------------

Patient

Therapeuticgene-------------

Vector ExVivo

Patient

Therapeuticgene-------------

Vector InVivo載體：動(dòng)物模型和臨床病人的研究發(fā)現(xiàn)有三種類(lèi)型的載體。這些都包括非病毒，病毒和新載體。非病毒載體-非病毒載體通常對(duì)基因轉(zhuǎn)移非常安全但效果較差，只限于直接注射到肌肉。例如非病毒載體是裸質(zhì)粒DNA、基因膠質(zhì)粒脂質(zhì)體復(fù)合物、多倍體和脂質(zhì)多倍體。軛合物或隨機(jī)設(shè)計(jì)的特異受體結(jié)合是通常的遞藥系統(tǒng)。在最近的對(duì)策中，另外兩個(gè)遞藥系統(tǒng)已被成功地嘗試，首先是對(duì)心臟