關(guān)于肝素誘導(dǎo)血小板減少凝血酶原激活復(fù)合物的形成凝血酶原的激活纖維蛋白的形成Ca2+ⅫⅫaⅪⅨⅩ膠原/異物KHKⅩaⅤaCa2+PLⅪaⅨaⅧaCa2+PLⅩⅢⅦaCa2+PL組織損傷PKⅠ纖維蛋白單體（可溶）ⅡⅡa纖維蛋白多聚體(不可溶）aCa2+內(nèi)源性途徑外源性途徑注：PK：前激肽釋放酶K：激肽釋放酶HK：高分子激肽原

Ⅰ：纖維蛋白原Ⅱ：凝血酶原Ⅲ：組織因子Ⅳ：Ca2+Ⅷ：抗血友病因子Ⅸ：血漿凝血活酶成分：纖維蛋白穩(wěn)定因子依賴維生素K的凝血因子：ⅡⅦⅨⅩ。其分子中均含有r-羧基谷氨酸，和Ca2+結(jié)合后可發(fā)生變構(gòu)。除FⅢ外，其它凝血因子均存在于新鮮血液中，且多數(shù)在肝內(nèi)合成，當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)可出現(xiàn)凝血功能障礙。除FⅣ是Ca2+外，其余凝血因子均為蛋白質(zhì)。第2頁,共21頁，2024年2月25日，星期天凝血過程第3頁,共21頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的定義HIT是指在應(yīng)用肝素治療后出現(xiàn)的血小板下降，臨床分為I型和Ⅱ型。第5頁,共21頁，2024年2月25日，星期天分型I型是非免疫介導(dǎo)的血小板下降，通常出現(xiàn)在肝素應(yīng)用后1～4d，血小板數(shù)量只是輕度下降，罕見低于100×109／L，即使在不停用肝素的情況下，血小板也可在3d內(nèi)恢復(fù)正常。Ⅱ型是一種抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，通常發(fā)生在首次應(yīng)用肝素后的5～14d，臨床表現(xiàn)為血小板下降并伴有動靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。其中最重要的抗原是PF4和肝素形成的復(fù)合物(PF4／H)，PF4／H和血小板抗體結(jié)合后導(dǎo)致血小板激活，新生血栓形成。第6頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的發(fā)病率在應(yīng)用肝素的人群中，HIT的發(fā)病率約為(1～5)％。但其發(fā)生率與肝素類型、是否為手術(shù)患者、手術(shù)種類、等均有關(guān)，與普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治療的人群中HIT發(fā)生率相對較低，但也達(dá)到0．6％。

第7頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT癥狀根據(jù)臨床上應(yīng)用肝素治療后所誘發(fā)的血小板減少癥的病程過程，可以分為暫時(shí)性血小板減少和持久性血小板減少。1.暫時(shí)性血小板減少大多數(shù)發(fā)生在肝素治療開始后，血小板立即減少，但是，一般不低于50×109/L。可能與肝素對血小板的誘導(dǎo)聚集作用有關(guān)，肝素可以導(dǎo)致血小板發(fā)生暫時(shí)性的聚集和血小板黏附性升高，血小板在血管內(nèi)被阻留，從而發(fā)生短暫性血小板減少癥。第8頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT癥狀持久性血小板減少較前者少見，一般發(fā)生于肝素治療5～8天以后，若患者既往接受過肝素治療,則可能立即發(fā)生血小板減少，血小板數(shù)可低于50×109/L，未見有低于10×109/L者。除了血小板減少以外，同時(shí)可以伴隨有血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血。出血癥狀少見，主要表現(xiàn)為血栓形成。有應(yīng)用肝素的藥物史結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查血小板減少即可診斷。第9頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的診斷HIT的診斷主要依據(jù)臨床評價(jià)和實(shí)驗(yàn)室檢查兩方面。臨床評價(jià)主要依據(jù)“4Ts”標(biāo)準(zhǔn)，即基于血小板下降的程度、血小板下降與肝素應(yīng)用的時(shí)間關(guān)系、有無新發(fā)血栓形成以及是否有其他原因可以解釋的血小板下降這4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的評分系統(tǒng)(表1)。

第10頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的臨床評分標(biāo)準(zhǔn)（4TS)評分血小板下降程度血小板下降程度新發(fā)血栓形成其他血小板下降原因與肝素應(yīng)用時(shí)間0血小板較基礎(chǔ)下降小于30%＜4天（無肝素應(yīng)用史)無新發(fā)血栓明確有其他原因或血小板小于10*10/l1血小板較基礎(chǔ)下降30-50%＞10天，或時(shí)間不詳＜1天現(xiàn)有新發(fā)或可疑血栓可能有或血小板10-19*10/l（在過去31-100天內(nèi)肝素應(yīng)用史)其他原因2血小板較基礎(chǔ)下降大于50%5-10天，≤1天現(xiàn)有新發(fā)血栓明確無或血小板大于20*10/l（在過去30天內(nèi)肝素應(yīng)用史)其他原因注：0-3分，低度可疑4-5分中度可疑6-8分高度可疑第11頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的診斷HIT是指在應(yīng)用肝素治療后出現(xiàn)的血小板下降，臨床分為I型和Ⅱ型。I型是非免疫介導(dǎo)的血小板下降，通常出現(xiàn)在肝素應(yīng)用后1～4d，血小板數(shù)量只是輕度下降，罕見低于100×109／L，即使在不停用肝素的情況下，血小板也可在3d內(nèi)恢復(fù)正常第12頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的診斷。Ⅱ型是一種抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，通常發(fā)生在首次應(yīng)用肝素后的5～14d，臨床表現(xiàn)為血小板下降并伴有動靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。其中最重要的抗原是PF4和肝素形成的復(fù)合物(PF4／H)，PF4／H和血小板抗體結(jié)合后導(dǎo)致血小板激活，新生血栓形成。在應(yīng)用肝素的人群中，HIT的發(fā)病率約為(1～5)％。但其發(fā)生率與肝素類型、是否為手術(shù)患者、手術(shù)種類、等均有關(guān)，與普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治療的人群中HIT發(fā)生率相對較低，但也達(dá)到0．6％

第13頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的治療抗凝治療

本例患者的抗凝治療與HIT患者的抗凝有共性也有其特殊性，可大致劃分為3個(gè)階段。

(1)疑診斷HIT后的有效抗凝：HIT雖然引起血小板下降，但與其他原因引起的血小板下降不同，再發(fā)新生血栓的風(fēng)險(xiǎn)極高，而很少引起出血，因此治療應(yīng)以抗凝治療為主。

第14頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的治療HIT的發(fā)生機(jī)制是由于血小板和肝素形成了抗原抗體復(fù)合物，并誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，進(jìn)而造成更大量的血小板破壞和消耗，因此產(chǎn)生了更多的血小板聚集，最終導(dǎo)致廣泛的血栓形成。對此類患者應(yīng)用肝素會促進(jìn)抗原抗體反應(yīng)，加劇血栓形成，因此應(yīng)立即停用肝素類藥物，改為非肝素類的抗凝藥物，可應(yīng)用的藥物包括：直接凝血酶抑制劑：阿加曲班(argatroban)、水蛭素(1epirudin)；Xa因子抑制劑：磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)等第15頁,共21頁，2024年2月25日，星期天HIT的治療非肝素類的抗凝藥物，可應(yīng)用的藥物包括：直接凝血酶抑制劑：阿加曲班(argatroban)、水蛭素(1epirudin)；Xa因子抑制劑：磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)等這兩類抗凝藥物直接抑制凝血過程的終末階段，是通過直接抑制凝血酶和Xa因子的活性而起到的抗凝作用，和肝素?zé)o交叉免疫反應(yīng)，所以可以用于HIT患者的替代抗凝治療。第16頁,共21頁，2024年2月25日，星期天阿加曲班進(jìn)行抗凝治療，以0．6μg?kg-1?min-1。起始劑量泵入，此后根據(jù)Aptt調(diào)整劑量，抗凝目標(biāo)為Aptt延長1．5～2．0倍。此時(shí)期抗凝治療需維持至血小板恢復(fù)正常水平。

第17頁,共21頁，2024年2月25日，星期天后期的維持抗凝治療：當(dāng)患者血小板恢復(fù)至正常水平，術(shù)后5d開始重疊華法林抗凝，作為此后維持抗凝治療。抗凝目標(biāo)為INR2～3之間。維持抗凝治療時(shí)間為半年第18頁,共21頁，2024年2月25日，星期天非肝素類抗凝藥來匹盧定阿加曲班比伐盧定迏那肝素磺迏肝素藥物類型DTIDTIDTI類肝素FXa抑制劑消除腎肝腎腎腎半衰期80min40min36min7h15h和HIT抗體交叉反應(yīng)無無無很少很少監(jiān)測aPTTaPTTaPTT無需aPTT指標(biāo)1.5-2.5倍1.5-2.5倍1.5-2.5倍不使用不使用批準(zhǔn)在HIT中應(yīng)用是是是（在PCI）是（美國否））否第19頁,共21頁，2024年2月25日，星期天診斷難點(diǎn)診斷難點(diǎn)

HIT患者在行血管外科開放手術(shù)治療時(shí)的抗凝治療平伸靜脈下腔靜脈血栓如何預(yù)防發(fā)生致死性肺栓塞的發(fā)生。

啟示

對于血小板下降患者要高度警惕HIT診斷，對HIT患者給予正確的