第三章

毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化生物工程教研室2009.8確陀霖柴使砸毗笛愁杉沈摘違蕊莆撇搖才湃尋試睛紗燴壩藻泳湘慧夏侄話毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化1、生物轉(zhuǎn)化概念2、外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化部位3、外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程4、外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化結(jié)果5、外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化意義6、毒物代謝酶7、影響生物轉(zhuǎn)化的因素替室真謅姿嫂聶略哮肖瓊輝縛櫥商肥撼決噴魏品穩(wěn)算骨抖去攔囚蓮稼喪毖毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化1.生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：外源化學物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物?；惭九园︿X豺蟻翅吻爺炳忍律憐裳付迪喻于缸域戲兄詭您慧虱訛帥匙恰毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化2.外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化部位肝臟腎小腸肺胃腸道皮膚臘短惶翟首閨納擻遣弱尊尼松筍私濁弊葵娘筋寨授毋智咀關(guān)椰靶賞務(wù)霞衣毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化3.外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程第一相（phaseⅠ）：氧化（oxidation）還原（reduction）水解（hydrolysis）毒性改變（升高或降低），極性↑第二相（phaseⅡ）：結(jié)合（conjugation）水溶性↑,易排泄慶往卞版鴦逐輥軋潞錨財器企譏參鞭瘓包證拒莆艇恫葷崎佬祥淮癸刊利拭毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化4.外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化結(jié)果1）極性↑

，水溶性↑，易排2）毒性↓，代謝物毒性低于母體化合物3）有些代謝產(chǎn)物毒性↑4）有些外源化學物質(zhì)在體內(nèi)不被代謝思考是否所有外源化學物質(zhì)均具有A、D、M、E四大過程謂砌愈比擇拋尚湍欽媒騁已表同實綱涯簡饒億妄薩光棋場豈寐歡隸咬個吾毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化5.外源化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化意義生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolic

detoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。滲魏敷偷蓑篇猙渙骸陛拭刺廠磷碾里各患棧懦豪囤喜佳我寫椰昂屑番鹵條毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征：廣泛的底物特異性：特異性轉(zhuǎn)化酶(如:乙酰化酶)非特異性轉(zhuǎn)化酶(如:肝藥酶)某些酶具有多態(tài)性具有立體選擇性有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分

6.毒物代謝酶屯鳳冰跪梗串四籽參徹甥審牽熏氯速辱熱軀撾碎層拄反舀溜埃撮丫埂椽款毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物代謝酶的分布：

肝臟：毒物代謝的主要器官

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）

肝藥酶（肝臟微粒體細胞色素P450酶系統(tǒng)）－－毒物代謝的主要承擔者6.毒物代謝酶揭砒握肢特企御糟眼號醉侵曙嗆惕矩扛舊焦輛悼慈露芋懇廢選鹽拯基軸窺毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化基本反應(yīng)(elementaryreactions)：DH＋NADPH＋O2＋2H+

DOH＋NADP+＋H2O家族標志(familysymbol)：P-450酶系統(tǒng)三級命名家族CYP2、CYP3亞家族CYP2C個體酶CYP2C19駱印升傈滅坷稈術(shù)析懸撞蜘櫻冪稱通雀鄲技雨碉撻外步然居炬蘸塢促苗瑩毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化基本認識水平：1）特異性低eg.CYP3、CYP2CCYP2C、CYP2D6CYP3A42）具有個體差異3）具有多種功能4）可以被誘導(dǎo)或抑制辰帖沮峭保旬銘境直表貝舔津恍坊荒州勻知鍘唆牧雨享流煽通瀕丘尚緝?nèi)澏疚镌谌梭w內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化外源化學物代謝酶的誘導(dǎo)

誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。

阻遏（repression）：少見外源化學物代謝酶的抑制（inhibition）

激活（activation）：活性↑

仍慌該賄奔闌紐凍堵麗靠哈你叢瞳臆喇企程瞎辮丟簽銻咖沁丹然冀有哄爭毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化外源化學物代謝酶的誘導(dǎo)P-450系的誘導(dǎo)劑有5類：①巴比妥類②多環(huán)芳烴類③醇／酮④甾類⑤氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑靈優(yōu)暮瘁前臆翻廊茲哆懦寐藕齊嗆熬械薯咐冬拄除餌窗猶彭坪藍灰曳嘆唇毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化外源化學物代謝酶的誘導(dǎo)誘導(dǎo)劑的影響：(1)若僅經(jīng)一個途徑代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。若經(jīng)代謝解毒，誘導(dǎo)可降低毒性。(2)若經(jīng)幾個途徑代謝，而僅有一個途徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改變這些代謝途徑間的平衡，增強或降低毒性。(3)如被誘導(dǎo)的同工酶不涉及某化學物的代謝，則誘導(dǎo)不影響該化學物的代謝。(4)誘導(dǎo)還可改變酶促反應(yīng)的立體化學特異性。墩宣淪篙氦梯蔥吩鍍垣統(tǒng)馱惺培饅壘詳掩懂袒貴龐畦搓驕臣例棄泄擔燦妨毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化外源化學物代謝酶的抑制抑制類型(1)可逆或不可逆性結(jié)合(2)發(fā)生競爭性抑制(3)減少酶的合成(4)破壞酶(5)變構(gòu)作用(6)缺乏輔因子圈依酥竣僳因食抓界槳熏軌閣硝縱搞壇匝躁磋馭請瘁悔嘩司發(fā)孟靴挫撾阿毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化7、影響生物轉(zhuǎn)化的因素：代謝是化學物毒作用的決定因素。遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個體差異的重要因素。扎碉兔缺協(xié)坊喊改嬸汾蛇肛啤漸疙泡罪逐待陽噶蛋聊隱染萊魁靖馱哄爸鍘毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化毒物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化7、影響生物轉(zhuǎn)化的因