原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療進(jìn)展PCNSL:primaryCNSlymphoma原發(fā)于CNS（腦，脊髓，腦膜，顱神經(jīng)，眼）的淋巴瘤具有獨(dú)特的臨床、生物學(xué)特征發(fā)病率低，活檢腫瘤組織少，研究困難預(yù)后差，但近年來(lái)診斷和治療均有較大進(jìn)步IELSG-INTERNATIONALEXTRANODALLYMPHOMASTUDY

GROUP-流行病學(xué)占原發(fā)腦腫瘤4%，NHL1%，結(jié)外淋巴瘤4-6%年發(fā)病率0.4/100,000按照患者的免疫狀態(tài)分為免疫功能正?；颊呙庖呷毕荩篐IV陽(yáng)性和器官移植受著臨床表現(xiàn)及病理診斷原發(fā)中位年齡60歲，男性發(fā)病率略高數(shù)周至數(shù)月內(nèi)起病，中位癥狀持續(xù)時(shí)間2.7月以局灶性神經(jīng)異常為主要表現(xiàn)，其它包括顱壓增高，抽搐，眼相關(guān)癥狀等影像學(xué)特點(diǎn)：MRIT1低信號(hào)；T2低至同等信號(hào)；均勻強(qiáng)化；病灶周?chē)兴[帶單發(fā)病灶占66%，余為多發(fā)病灶推薦立體定向活檢病理特點(diǎn)：95%為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞沿血管分布，>85%為nonGCB亞型FerreriAJ.Blood2011;118:510-522手術(shù)切除WBRTHD-MTX化療后WBRT鞏固含HD-MTX的聯(lián)合化療誘導(dǎo)后鞏固治療（ASCT）19701980199020002020治療方式的演變過(guò)程2007-2014SEER數(shù)據(jù)庫(kù)5903例PCNSL預(yù)后僅與是否接受化療有關(guān)ShanY,etal.DisMarkers.2018分期檢查分期檢查目的：明確侵及范圍，排除系統(tǒng)性淋巴瘤檢查項(xiàng)目頭顱MRI增強(qiáng)（活檢后，腰穿前進(jìn)行）腦脊液細(xì)胞學(xué)，陽(yáng)性者建議性全脊髓增強(qiáng)MRI眼科裂隙燈檢查胸腹盆CT/PET-CT，>60歲男性行睪丸B超感染篩查按照AnnArbor分期，PCNSL均為IE期FerreriAJ.Blood2011;118:510-522預(yù)后指數(shù)IEGSL預(yù)后指數(shù)15個(gè)指標(biāo)＞60歲ECOG＞1LDH升高CSF蛋白高深部瘤灶2y-OS0-180%2-348%4-515%MSKCC預(yù)后指數(shù)22個(gè)指標(biāo)3個(gè)組≤50歲≥50歲，KPS≥70≥50歲，KPS<70mOS8.5y3.2y1.1y1FerreriAJ,etal.JClinOncol.2003;21:266-2722AbreyLE,etal.JClinOncol.2006;24:5711-57553ShanY,etal.DisMarkers.2018預(yù)后與治療相關(guān)3SEER數(shù)據(jù)庫(kù)5903例PCNSL預(yù)后僅與是否接受化療有關(guān)2007-2014評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)-IPCG標(biāo)準(zhǔn)頭顱影像學(xué)CSF細(xì)胞學(xué)眼科檢查激素劑量CR無(wú)強(qiáng)化陰性正常無(wú)CRu無(wú)強(qiáng)化輕微異常陰性正常視網(wǎng)膜輕微異常任何PR腫瘤縮小50%無(wú)強(qiáng)化陰性持續(xù)存在/可疑正常/輕微異常原病灶好轉(zhuǎn)無(wú)關(guān)PD腫瘤增大25%任何新發(fā)病灶再次陽(yáng)性/持續(xù)陽(yáng)性再次異常/新發(fā)病灶無(wú)關(guān)AbreyLE,etal.JClinOncol.2005;23:5034-43治療方式的演變過(guò)程手術(shù)切除WBRTHD-MTX化療后WBRT鞏固含HD-MTX的聯(lián)合化療誘導(dǎo)后鞏固治療（ASCT或WBRT）1970198019902000手術(shù)的價(jià)值-有待進(jìn)一步研究19971基于50項(xiàng)研究，676例PCNSL的Meta分析僅手術(shù)治療者和未治療者無(wú)生存差異創(chuàng)傷大，延遲化療20122G-PCNSL-SG1研究后續(xù)分析活檢組PFS及OS均差于手術(shù)組201931ReniM,etal.AnnOncol.1997;8:227-342WellerM,etal.NeuroOncol.2012;14:1481-43RaeAI,etal.Neurosurgery.2019;84:935-443個(gè)回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)：手術(shù)延長(zhǎng)mOSNCDB8936例:19.5vs11mSEER4636例:29vs10mIS132例:有相同趨勢(shì)治療方式的演變過(guò)程手術(shù)切除WBRTHD-MTX化療后WBRT鞏固含HD-MTX的聯(lián)合化療誘導(dǎo)后鞏固治療（ASCT或WBRT）1970198019902000誘導(dǎo)治療最有效的單藥HD-MTX(1.5-8g/m2)3.5g/m2

3-6h快速輸注是平衡療效與副作用的最佳選擇以MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案優(yōu)于MTX單藥其它可聯(lián)合的藥物靜脈化療藥物：Ara－c，VP16，塞替派口服藥物：替莫唑胺，甲基芐肼利妥昔單抗GrommesC,etal.JClinOncol.2017;35:2410-2418誘導(dǎo)治療FerreriAJ,etal.Lancet2009;374:1512-1520GlassJ,etal.JClinOncol.2016,34:1620-1625FerreriAJ,etal.LancetHaematol.2016;3:e217-e222以R-M為基礎(chǔ)聯(lián)合其它靜脈化療藥物或口服藥物聯(lián)合靜脈化療-MA方案（IELSG20）：提高ORR和3yOS(46%vs32%)，但半數(shù)不能完成化療,TRM8%-MATRix（IELSG32：MATrixvsR-MAvsMA）：CR%：49%vs30%vs23%；ORR%：87%vs74%vs53%聯(lián)合口服藥物-R-MT

CALGB50202:ORR72%;RTOG0227:ORR86%-R-MVP（ANOCEF-GOELAMS試驗(yàn)）鞏固治療HDC-ASCT/HDC或WBRTWBRT鞏固對(duì)生存的影響G-PCNSL-SG1：唯一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較MTX為基礎(chǔ)化療后WBRT鞏固和觀察入組551例患者WBRT改善PFS（18mvs12m），但不改善OS（32.4m

vs

37.1m）神經(jīng)毒性:71%vs45%WBRT組30%方案違背ThielE,etal.LancetOncol.2010,11:1036-1047神經(jīng)毒性臨床癥狀：注意力，記憶力減低，共濟(jì)失調(diào)，大小便失禁等影像學(xué)改變：腦白質(zhì)信號(hào)異常，腦萎縮，腦室擴(kuò)大發(fā)生率：放化療者40%，>60歲75%危險(xiǎn)因素：>60歲，WBRT，放化療CorreaDD,etal.AnnOncol.2007;18:1145-1151HDC/ASCT鞏固治療研究作者（年份）入組化療方案（誘導(dǎo)→強(qiáng)化）移植前處理方案生存神經(jīng)毒性%TRM%Colombat200625MBVP→IFO+Ara-CBEAM4yOS:64%84Abrey200328HDMTX→Ara-CBEAM2yOS:55%04Illerhaus200630HDMTX→Ara-C+TTBCNU/TT5yOS:69%173Illerhaus200813HDMTX→Ara-C+TTBCNU/TT3yOS:77%00OmuroA201533R-MPVBu/TT/Cy3yOS81%012FerreriAJ,etal.Blood.2016;127:1642-1649年輕PCNSL患者鞏固治療：ASCTorWBRT？?jī)身?xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究IELSG32研究ANOCEF-GOELAMSPRECIS研究FerreriAJ,etal.LancetHeamatol2017HouillierC,etal.JCO2019;37:823IELSG32研究FerreriAJ,etal.LancetHeamatol2017IELSG32研究-2次隨機(jī)結(jié)果FerreriAJ,etal.LancetHeamatol2017兩組療效相當(dāng)WBRT和ASCT組PFS2無(wú)差異（ITT分析80%vs69%，遵循方案分析76%vs75%）誘導(dǎo)治療SD/PR者很高比例在鞏固治療后達(dá)CR（WBRT81%vsASCT86%）毒副反應(yīng)不同ASCT組血液學(xué)毒性更常見(jiàn)，2例患者死于感染W(wǎng)BRT組觀察到認(rèn)知功能受損，而ASCT組認(rèn)知功能和QOL改善ANOCEF-GOELAMSPRECIS2期研究法國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，23個(gè)中心，共入組140例患者R-MBVP和R-araC誘導(dǎo)化療后隨機(jī)分為WBRT和ASCT組療效2yPFSWBRT63%vsASCT87%毒副反應(yīng)TRM：WBRT和ASCT組分別為1例和5例認(rèn)知功能在WBRT組受損，而ASCT組保持甚至改善HouillierC,etal.JCO2019;27:823-833老年患者的治療一項(xiàng)Meta分析：包含20項(xiàng)研究共783例≥60歲PCNSL年齡68(60-90)；KPS60(10-100)；73%MTX化療結(jié)果mPFS10m，mOS19m，TRM7%MTX化療改善生存（2yOS49%vs29%）MTX聯(lián)合口服藥物和聯(lián)合靜脈化療生存無(wú)差別（2yOS均為50%）WBRT改善生存（2yOS59%vs46%），但神經(jīng)毒性發(fā)生率高（OR5.23）KasendaB,etal.AnnOncol.2015;26:1305-1313挽救治療10-15%原發(fā)耐藥，近50%復(fù)發(fā)，預(yù)后極差挽救治療方案既往未行放療者，WBRTORR70%，mOS10-16m晚期復(fù)發(fā)者可再應(yīng)用MTX年輕患者可化療后ASCT新藥GrommesC,etal.JClinOncol.2017;35:2410-2418PCNSL遺傳學(xué)異常ChapuyB,etal.Blood2016;127:869分析DLBCL，PCNSL，PTL，PMBL的遺傳學(xué)異常包括基因突變，拷貝數(shù)異常，染色體異位等三類(lèi)改變ChapuyB,etal.Blood2016;127:869PCNSL遺傳學(xué)異常NayyarN,etal.BloodAdv2019;3:375對(duì)34例PCNSL進(jìn)行全外顯子測(cè)序PCNSL遺傳學(xué)異常NayyarN,etal.BloodAdv2019;3:375TLR和BCR信號(hào)通路活化MYD88突變67%，CD79b突變61%，CDKN2A雙等位基因缺失44%CARD11突變19%，可介導(dǎo)BTK抑制劑耐藥MYD88突變和CDKN2A缺失是PCNSL的早期事件PD1配體失調(diào)未檢測(cè)出PD1/PD-L1位點(diǎn)拷貝數(shù)增加PD-L1IHC陽(yáng)性?xún)H30%可能僅小部分患者能從PD-L1抑制劑治療獲益PCNSL新的治療靶點(diǎn)GrahamMS,etal.BestPractResClinHaematol.2018,31:262-9BCR、TLR通路異常活化BTK抑制劑PI3K/mTOR抑制劑免疫逃逸，免疫微環(huán)境抑制免疫調(diào)節(jié)劑靶向PD-L1的治療CART治療Ibrutinib-單藥治療回顧性分析（NIH）114例R/RCNSL（13PCNSL，1例SCNSL）Ibrutinib560mg，qdORR7/14(50%)，3例CR，4例PRmPFS6mChamounK,etal.Neurology2017;88:101-102GrommesC,etal.CancerDiscov2017;7:1018-1029Ib期試驗(yàn)（MSKCC）213例R/RPCNSLIbrutinib420-840mg劑量爬坡ORR10/13(77%),5例CR，5例PRmPFS4.6m,mOS15m1例CARD11突變者無(wú)效，CD79b突變者部分有效Ibrutinib-聯(lián)合化療Ib期臨床試驗(yàn)方案：Ibrutinib

DA-TEDDI-R14例PCNSL（13例R/R,

5例初治）Ibrutinib單藥治療后94%腫瘤縮??；86%經(jīng)DA-TEDDI-R聯(lián)合治療后達(dá)CR7/18(39%)考慮曲霉菌感染MYD88、CD79b突變者部分有效LionakisMS,etal.CancerCell2017;31:833Ibrutinib-聯(lián)合化療Ib期臨床試驗(yàn)Ibrutinib-R-MTX4周期后Ibrutinib單藥維持Ibrutinib(560mg，840mg)MTX（3.5g/m2,Q2w,8劑，4cs）R500mg/m2研究結(jié)果15例R/RCNSL（9PCNSL，6SCNSL）無(wú)DLT發(fā)生，與MTX聯(lián)合應(yīng)用2期推薦劑量840mgORR12/15(80%)，其中8例CR，4例PRCSFctDNA轉(zhuǎn)陰者療效持續(xù)GrommesC,etal.Blood2019;133:436免疫調(diào)節(jié)劑腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑（ImmunodulatoryDrugs,IMiDs）抑制NFKB和PI3K/AKT途徑，有直接細(xì)胞毒作用；同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境有間接治療活性Lenalidomide單藥I期試驗(yàn)：15mg，qd21d，Q28d，ORR64%，mPFS6m聯(lián)合R的LOC/LYSAREVRI2期研究：Lenalidomide

20mg

qd,

d1-21,R375mg/m2,d1,q28d入組45例，ORR36%，mPFS7.8m，mOS17.7mPomalidomide：BBB穿透性可能更佳（40%vs11%）I期試驗(yàn)，入組29例患者，MTD5mg，qd，ORR48%，mPFS5.3m，有效者mPFS9mGrommesC,etal.JClinOncol.2017;35:2410-2418Ghesquieres,etal.AnnOncol2019;30:621-628其它新藥PI3K/mTOR途徑Temsirolimus:ORR54%,PFS2.1mPan-PI3K抑制劑BuparlisibBBB穿透性低，ORR25%Pan-PI3K/mTOR抑制劑：PQR309，多中心I/II期研究進(jìn)行中Bcl2抑制劑Venetoclax：BBB穿透性有限GrahamMS,etal.Be