嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎2024/6/81新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（簡稱嬰兒ＣＭＶ肝炎)是指在嬰兒期(包括新生兒期)發(fā)生、由人巨細(xì)胞病毒(humancytomegaiovirus,ＣＭＶ)引起的肝臟疾病,是目前我國兒科、嬰兒期中最常見的一種肝臟疾病。2024/6/82新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ的生物學(xué)特性ＣＭＶ為８種人皰疹病毒中的一種,人與動(dòng)物均可感染,有很多種屬,但各有其物種特異性,只有人巨細(xì)胞病毒(ＨＣＭＶ)感染人類;2024/6/83新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ的理化特性ＣＭＶ易被脂溶劑(２０%乙醚２ｈ)、低ｐＨ(＜５)、熱(３７℃１ｈ或５６℃０.５ｈ)和紫外線(５ｍｉｎ)滅活不耐受凍融和干燥。病毒在尿中較穩(wěn)定。病毒的感染性在４℃可保存７～１０ｄ,-２０℃則短期內(nèi)滅活,-７０℃可保存數(shù)月,-１９０℃(液氮)能長期保存在病毒懸液中加入30%～50%的山梨醇、5%～10%血清或１０%二甲基亞砜對(duì)病毒有保護(hù)作用2024/6/84新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ感染特性(一)產(chǎn)毒性感染和潛伏性感染(二)原發(fā)性感染和繼發(fā)性感染(三)ＣＭＶ的細(xì)胞嗜性2024/6/85新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

ＣＭＶ感染特性(一)產(chǎn)毒性感染和潛伏性感染:ＣＭＶ具潛伏-活化的特性。因而ＣＭＶ感染人體主要有２種形式,即:①產(chǎn)毒性感染或活動(dòng)性感染;②潛伏性感染。2024/6/86新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

產(chǎn)毒性感染或活動(dòng)性感染產(chǎn)毒性感染或活動(dòng)性感染指病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制,形成核內(nèi)和胞漿內(nèi)包涵體,并引起細(xì)胞病變,終至細(xì)胞溶解,釋出子代病毒再去感染其他易感細(xì)胞,造成病變擴(kuò)散。也可病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,但對(duì)所感染的宿主細(xì)胞并不造成明顯的細(xì)胞病變,或僅引起細(xì)胞功能障礙,此類又稱不全感染。2024/6/87新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

潛伏性感染潛伏性感染是由于受宿主免疫效應(yīng)抑制(主要是特異性ＣＤ８+Ｔ細(xì)胞作用),病毒不再復(fù)制或低度復(fù)制,只有少許病毒在體內(nèi)低量復(fù)制或以一種具有復(fù)制潛能的不完整病毒形態(tài)存在。病毒在骨髓前期細(xì)胞(如ＣＤ３３+細(xì)胞群)內(nèi)潛伏,其基因組仍可被測出,但難從患兒體內(nèi)分離出病毒(臨床可見到血ＣＭＶＤＮＡ陽性)。然而,在機(jī)體免疫低下和內(nèi)環(huán)境改變(有報(bào)道,成人在工作緊張、口腔皰疹、飲酒)時(shí),病毒重又趨活動(dòng),如病毒在骨髓中分化的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中復(fù)制,以致播散至全身。2024/6/88新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ感染特性(二)原發(fā)性感染和繼發(fā)性感染:產(chǎn)毒性感染根據(jù)其發(fā)生次序又有２種1.若ＣＭＶ首次侵入人體引起感染,稱原發(fā)性感染,此時(shí)不論有無引起宿主病變,都是產(chǎn)毒性感染,此階段長短,各個(gè)體差異較大。2.若體內(nèi)潛伏病毒重又趨活動(dòng),復(fù)制,播散至全身;或由不同株ＣＭＶ感染所致,則稱繼發(fā)性感染。一般來說,先天和圍生期感染的嬰兒可持續(xù)數(shù)年之久,然后轉(zhuǎn)向潛伏性感染。2024/6/89新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ感染特性(三)ＣＭＶ的細(xì)胞嗜性:ＣＭＶ的細(xì)胞嗜性較廣,對(duì)人體的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞普遍易感對(duì)特殊的實(shí)質(zhì)細(xì)胞如腦和視網(wǎng)膜的神經(jīng)細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞和肝細(xì)胞也能感染2024/6/810新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ感染特性(三)ＣＭＶ的細(xì)胞嗜性:然而對(duì)人體組織的侵害與機(jī)體的年齡、免疫狀況和組織細(xì)胞特異性等相關(guān).如腦的損害主要見于胎兒期的先天性感染.唾涎腺和腎小管上皮細(xì)胞很易受ＣＭＶ侵犯,在ＣＭＶ活動(dòng)時(shí),病毒就會(huì)在這兩種組織的細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制,并隨唾液和尿液排出,但卻無明顯組織病變.2024/6/811新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ感染特性(三)ＣＭＶ的細(xì)胞嗜性:肝臟是ＣＭＶ感染的好發(fā)器官,但多見于嬰兒和免疫缺陷個(gè)體.在嚴(yán)重免疫缺陷個(gè)體,如艾滋病患者,胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受ＣＭＶ侵犯,發(fā)生病變.2024/6/812新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(一)宿主對(duì)ＣＭＶ的免疫作用:正常人和免疫抑制個(gè)體感染ＣＭＶ后都可產(chǎn)生主要針對(duì)ＣＭＶ糖蛋白Ｇ等的特異性IgＭ、IgＧ和IgＡ。體液免疫在宿主抗ＣＭＶ反應(yīng)中不起主要保護(hù)作用,如高滴度中和抗體存在時(shí)仍可有病毒血癥、排病毒或發(fā)生疾病。2024/6/813新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(一)宿主對(duì)ＣＭＶ的免疫作用:不過,臨床資料和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,體液免疫有部分保護(hù)作用,如繼發(fā)性感染母親(體內(nèi)己有抗ＣＭＶ抗體)較原發(fā)性感染母親所生新生兒CMV感染幾率要少和病情較輕,提示母親帶有抗ＣＭＶ抗體的部分保護(hù)作用。2024/6/814新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(一)宿主對(duì)ＣＭＶ的免疫作用:在細(xì)胞免疫方面,天然的細(xì)胞免疫如ＮＫ細(xì)胞作用不強(qiáng)。機(jī)體ＣＭＶ感染的免疫效應(yīng)主要是通過獲得性細(xì)胞免疫,其中尤以ＣＤ８+殺傷性Ｔ細(xì)胞作用于受ＣＭＶ感染的細(xì)胞。這種Ｔ細(xì)胞通過識(shí)別ＣＭＶ的ｐｐ６５、ｐｐ５０、ＩＥ１、ｇＢ和ＩＥ２等起免疫效應(yīng),并受ＭＨＣ-Ⅰ型限制。2024/6/815新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(二)ＣＭＶ逃避宿主防御機(jī)制:ＣＭＶ是一種弱致病因子,對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并不具有明顯毒力,卻可長期潛伏在人體內(nèi),直到終身。究其原因,目前研究多集中在ＣＭＶ怎樣逃避宿主的免疫攻擊。2024/6/816新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(二)ＣＭＶ逃避宿主防御機(jī)制:已發(fā)現(xiàn),ＣＭＶ在其長期與宿主共同生存的過程中,已獲得不少宿主基因,使病毒能夠同時(shí)調(diào)節(jié)宿主的免疫效應(yīng),而得以在面臨宿主免疫細(xì)胞狀態(tài)下的復(fù)制。ＣＭＶ從細(xì)胞釋出后,能與體液中廣泛存在的β２-微球蛋白結(jié)合,后者包裹病毒,使其不被抗體中和。2024/6/817新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(二)ＣＭＶ逃避宿主防御機(jī)制:此外,推測ＣＭＶ可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種具Ｆｃ受體活性的糖蛋白,分布于感染細(xì)胞核周或胞膜表面,能非特異性結(jié)合免疫球蛋白Ｆｃ段,形成保護(hù)性包裹而逃避宿主體液免疫效應(yīng)。病毒還可產(chǎn)生類似ＭＨＣⅠ類分子而干擾ＮＫ細(xì)胞對(duì)其的殺傷功能;ＣＭＶ能編碼一些ＵＳ片段,分別影響ＭＨＣⅠ類和ＭＨＣⅡ類分子的正常表達(dá),從而阻抑特異性ＣＤ４+Ｔ細(xì)胞和ＣＤ８+ＣＴＬ的正常免疫效應(yīng);2024/6/818新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(二)ＣＭＶ逃避宿主防御機(jī)制:ＣＭＶ又可破壞Ｊａｋ／Ｓｔａｔ傳導(dǎo)途經(jīng),阻抑ＭＨＣⅡ類分子表達(dá);和引起宿主過早產(chǎn)生ＩＬ-１０(ＣＭＶ也可產(chǎn)生ＣＭＶ類似物)以抑制ＴＮＦ-α、

ＩＦＮ-γ、ＩＬ-２等細(xì)胞因子而逃避免疫監(jiān)視。此外,ＣＭＶ還可通過ＩＥ-１和ＩＥ-２基因的作用,阻斷ＴＮＦ-α引起的細(xì)胞凋亡。ＩＥ-２-８４可與凋亡蛋白ｐ５３結(jié)合。從而阻止宿主運(yùn)用細(xì)胞凋亡機(jī)制來殺滅受染細(xì)胞內(nèi)的病毒。2024/6/819新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料宿主的免疫作用和ＣＭＶ的逃逸(二)ＣＭＶ逃避宿主防御機(jī)制:ＣＭＶ通過下調(diào)細(xì)胞表面ＣＣＲ１和ＣＣＲ５阻抑未成熟的樹突細(xì)胞(ＤＣ)移行,從而使ＤＣ去刺激Ｔ細(xì)胞增殖和產(chǎn)生細(xì)胞毒性功能的作用受損,使宿主免疫在早期就受到麻痹,因而在源頭上逃逸宿主免疫攻擊?？傊?ＣＭＶ與宿主免疫間的相互作用,仍在不斷研究中。2024/6/820新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＣＭＶ感染的流行病學(xué)

一、流行情況

ＣＭＶ感染率在世界各地差別很大。在發(fā)國家如英、美等國,社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)中上的人群中,ＣＭＶ抗體陽性率在40%～60%,而在社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較低的人群中則過80%。在發(fā)展中國家,80%的小兒在３歲前感染,至成人幾乎所在人群均已感染。我國與之相仿,武漢、上海、沈陽北京四地孕早期婦女血清抗ＣＭＶIgＧ平均陽性率94.9%。2024/6/821新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

二、傳染源

ＣＭＶ感染者是唯一的傳染源。病毒可從宿主多個(gè)部位排出,包括鼻咽分泌物、尿液、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚和血液。原發(fā)感染者常持續(xù)排病毒達(dá)數(shù)年之久,再發(fā)感染后亦可間歇排毒多年。2024/6/822新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料三、傳播途徑

主要有２種方式：母嬰傳播水平傳播2024/6/823新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)母嬰傳播指由ＣＭＶ感染的母親,將病毒傳給其所生育的子女,引起他們發(fā)生先天感染或圍生期感染。我國孕產(chǎn)婦的ＣＭＶ感染率可高達(dá)９０%以上,故造成母嬰傳播,主要是由于潛伏在母親體內(nèi)的ＣＭＶ在孕產(chǎn)時(shí)重新活化所致。受感染的嬰兒可在生后出現(xiàn)癥狀或毫無癥狀。2024/6/824新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)母嬰傳播具體傳播方式如下：1.先天感染:指病毒經(jīng)胎盤傳播。宮內(nèi)感染可以發(fā)生在妊娠早、中、晚任一時(shí)期。由于胎盤缺乏對(duì)ＣＭＶ的屏障作用,能使ＣＭＶ通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。生后２周內(nèi)從新生兒體液中分離到ＣＭＶ為宮內(nèi)感染的證據(jù)。2024/6/825新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)母嬰傳播:1.先天感染

國外報(bào)道,孕婦原發(fā)感染時(shí),約４０%的胎兒發(fā)生先天感染,且顯性感染的機(jī)率亦高;再發(fā)感染母親的特異性抗體不能阻止病毒經(jīng)胎盤傳播,但可減輕胎兒感染的程度,宮內(nèi)傳播率僅約５%。2024/6/826新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)母嬰傳播:２．圍生期感染２．圍生期感染:以生后３～１２周開始排病毒為其特征。又可分為:①經(jīng)產(chǎn)道傳播②母乳傳播2024/6/827新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)母嬰傳播:２．圍生期感染①經(jīng)產(chǎn)道傳播:即新生兒在娩出時(shí),吸入了被ＣＭＶ污染的母親宮頸、陰道分泌物而感染。②母乳傳播:產(chǎn)毒性感染的母親可通過乳汁將ＣＭＶ傳播給哺乳嬰兒。2024/6/828新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(二)水平傳播主要通過密切接觸醫(yī)源性傳播2024/6/829新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(二)水平傳播１．接觸傳播密切或長期接觸排病毒個(gè)體是ＣＭＶ水平傳播的常見途徑。人群居住擁擠與ＣＭＶ感染率增高有明顯關(guān)系。2024/6/830新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(二)水平傳播１．接觸傳播感染小兒可從唾液和尿液排病毒,通過經(jīng)常直接接觸、共享玩具、互相頻繁交換口腔分泌物等方式在集體機(jī)構(gòu)、家庭或醫(yī)院內(nèi)將病毒傳給其他易感兒、父母或護(hù)理人員。從唾液排病毒嬰兒咬過的塑料玩具上分離到病毒,并發(fā)現(xiàn)唾液內(nèi)ＣＭＶ在室溫下能存活８ｈ,尿液內(nèi)ＣＭＶ在吸附性物質(zhì)和有機(jī)玻璃表面分別存活２ｈ和８ｈ。2024/6/831新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(二)水平傳播２．醫(yī)源性傳播:帶病毒供體的器官、新鮮血或庫血、新鮮凍血漿和粒細(xì)胞等血制品均可傳播ＣＭＶ。輸血后ＣＭＶ感染的發(fā)生與輸血單位數(shù)、供體和受體特異性免疫狀況有關(guān)。血清陰性的早產(chǎn)兒輸血后獲得顯性原發(fā)ＣＭＶ感染可高達(dá)５０%～９０%,死亡率達(dá)４０%。2024/6/832新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料嬰兒ＣＭＶ肝炎的發(fā)病機(jī)理2024/6/833新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料嬰兒ＣＭＶ肝炎的發(fā)病機(jī)理一、ＣＭＶ引致肝臟病變的機(jī)理ＣＭＶ可感染小兒肝臟內(nèi)的各種細(xì)胞,包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。據(jù)Ｏｒａｎｇｅ等在實(shí)驗(yàn)小鼠上觀察,其發(fā)病機(jī)制先期為病毒直接損害宿主細(xì)胞,引起病變,接著伴隨ＣＭＶ引發(fā)宿主產(chǎn)生腫瘤壞死因子(ＴＮＦ),造成對(duì)肝臟的免疫損傷。2024/6/834新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、嬰兒ＣＭＶ肝炎的病理改變小兒ＣＭＶ肝炎,有３種主要病變,即肝細(xì)胞病變和壞死肝細(xì)胞凋亡膽管病變2024/6/835新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、嬰兒ＣＭＶ肝炎的病理改變(一)肝細(xì)胞病變:ＣＭＶ感染嬰兒肝細(xì)胞可產(chǎn)生典型的細(xì)胞內(nèi)ＣｏｗｄｒｙＡ型包涵體,且使受染細(xì)胞變大(在實(shí)驗(yàn)細(xì)胞中可見到較正常細(xì)胞大２～４倍)。這些大細(xì)胞代表產(chǎn)毒性ＣＭＶ感染,此種典型的細(xì)胞內(nèi)包涵體有診斷價(jià)值,常提示ＣＭＶ產(chǎn)毒性和癥狀性感染。然在嬰兒ＣＭＶ肝炎中不多見。2024/6/836新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、嬰兒ＣＭＶ肝炎的病理改變肝活檢可見多發(fā)性點(diǎn)灶狀肝壞死,肝細(xì)胞脂肪變性或巨細(xì)胞變,匯管區(qū)和中央靜脈區(qū)散在單個(gè)核細(xì)胞浸潤,髓外造血細(xì)胞生成和膽汁淤積。由于肝細(xì)胞約占整個(gè)肝臟體積的７８%,肝細(xì)胞受累的范圍和程度在很大程度上決定了臨床表現(xiàn)。2024/6/837新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、嬰兒ＣＭＶ肝炎的病理改變(二)膽系受累和黃疸發(fā)生機(jī)理:各級(jí)膽管上皮細(xì)胞受ＣＭＶ感染發(fā)生病變,使膽流不暢,導(dǎo)致肝內(nèi)或肝內(nèi)、外膽汁淤積和肝臟腫大,如ＣＭＶ性肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽道閉鎖。此外,由于Ｈｅｒｉｎｇ管是由膽管細(xì)胞組成馬槽狀(即側(cè)面和底面由膽管細(xì)胞組成),上面卻是肝細(xì)胞合成的管道,增大的病變肝細(xì)胞可不同程度地影響膽流。2024/6/838新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料三、其他病變

先天性ＣＭＶ感染的胎兒,腦組織也是主要的累及部位常見:彌漫性腦損害腦實(shí)質(zhì)壞死性肉芽腫樣病變感染性血管炎和腦組織鈣化。腦或內(nèi)耳受損產(chǎn)生聽力障礙。間質(zhì)性肺炎2024/6/839新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料嬰兒ＣＭＶ肝炎臨床類型及預(yù)后一、臨床類型(一)黃疸型肝炎(二)膽汁淤積性肝炎(三)膽汁淤積癥(四)無黃疸型肝炎(五)亞臨床型肝炎二、其他伴隨病變2024/6/840新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)黃疸型肝炎患嬰出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染,肝臟腫大和質(zhì)地變堅(jiān),多伴有脾臟輕度腫大,大小便色黃。可有納差、神軟、腹瀉等癥狀,也可癥狀輕微或不明顯。實(shí)驗(yàn)室檢查:ALT增高,血總膽紅素及直接膽紅素值增高,以間接膽紅素增高為主。發(fā)病早者常與新生兒生理性黃疸混合或重疊發(fā)生,或緊隨生理性黃疸后出現(xiàn),如不及時(shí)進(jìn)行體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查,一味當(dāng)作生理性黃疸,就會(huì)延誤診斷。2024/6/841新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(二)膽汁淤積性肝炎類似上型表現(xiàn),但大便色淡,并以血直接膽紅素值明顯增高為主,除ＡＬＴ增高外,還有γ-ＧＴ明顯增高。2024/6/842新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料以上２型都是嬰兒期ＣＭＶ肝炎中的重癥,國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)都提示,他們右肋下肝大一般不超過5cm,肝功能檢查中,ＡＬＴ不超過３００Ｕ,極少發(fā)生肝功能衰竭,也很少發(fā)展成肝硬化。2024/6/843新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(三)膽汁淤積癥僅有黃疸和血直接膽紅素增高,無明顯的肝臟病理體征和ＡＬＴ增高。個(gè)別病例可發(fā)生先天性或后天性的肝外膽道閉鎖。2024/6/844新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(四)無黃疸型肝炎患嬰從無黃疸出現(xiàn),可有腹瀉等消化道癥狀。有病理性肝臟體征和ＡＬＴ增高;可伴有脾臟輕度腫大。也可肝臟病理體征不顯,僅有ＡＬＴ增高(可稱為“高轉(zhuǎn)氨酶血癥”)。2024/6/845新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(五)亞臨床型肝炎患嬰從無黃疸和其他癥狀,肝功能也正常,僅有輕微的病理性肝臟體征。2024/6/846新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、其他伴隨病變在先天性感染的患嬰,由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)耳病變,除肝炎外,可伴有小頭畸形智能障礙聽力障礙等2024/6/847新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料三、嬰兒ＣＭＶ肝炎的預(yù)后嬰兒期ＣＭＶ肝炎,除少數(shù)可發(fā)生重癥肝炎和肝功能衰竭外,大多預(yù)后良好。肝臟病變可自行恢復(fù)而痊愈。然而,ＣＭＶ終身存在于患兒體內(nèi),因此不能以ＣＭＶ是否繼續(xù)復(fù)制活動(dòng)或消失與否,作為ＣＭＶ肝炎預(yù)后的判斷。2024/6/848新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料四、注意并存其他嬰兒期肝臟疾病嬰兒ＣＭＶ黃疸型肝炎和ＣＭＶ膽汁淤積性肝炎均有緩慢自行緩解的趨向,同時(shí)病變一般不會(huì)太嚴(yán)重,例如肝臟不會(huì)極度腫大、質(zhì)地不會(huì)十分堅(jiān)硬,膽汁淤積不會(huì)完全或持久發(fā)生。2024/6/849新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料四、注意并存其他嬰兒期肝臟疾病然而,由于ＣＭＶ肝炎患嬰多見,其中少數(shù)可同時(shí)患有其他肝病,若遇患嬰肝臟特大或不斷增大、黃疸日益加深、血糖明顯降低、血氨明顯升高、代謝性酸中毒等時(shí),應(yīng)予進(jìn)一步檢查,如作持續(xù)十二指腸引流動(dòng)態(tài)觀察膽汁、肝膽超聲、ＭＲＣＰ、肝組織活檢和血、尿氨基酸、有機(jī)酸等相應(yīng)檢查,以發(fā)現(xiàn)是否有先天性肝外膽道閉鎖、肝內(nèi)膽管發(fā)育異常和遺傳代謝性肝病等合并存在。2024/6/850新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括診斷ＣＭＶ感染肝功能檢查兩方面。2024/6/851新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料一、ＣＭＶ感染的實(shí)驗(yàn)室檢查(一)病毒學(xué)檢測１．顯微鏡下檢測病毒顆粒和包涵體,此法已被棄用。２．病毒分離３．病毒抗原的檢測４．病毒核酸檢測(二)血清學(xué)檢測:１．抗ＣＭＶIgＧ的檢測２．抗ＣＭＶIgＭ的檢測2024/6/852新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

病毒分離病毒分離至今仍不失為一種標(biāo)準(zhǔn)和確切的診斷方法,故被稱為“黃金標(biāo)準(zhǔn)。為了提高病毒分離的成功率和縮短檢出時(shí)間,目前多采用ｓｈｅｌｌｖｉａｌ法,即在標(biāo)本接種后,先予以低速離心１ｈ,再置于管狀瓶(ｖｉａｌ)內(nèi)接種細(xì)胞培養(yǎng),用熒光素結(jié)合的ＣＭＶＩＥＡ或ＥＡ(或兼有兩者)染色,這樣被ＣＭＶ感染的細(xì)胞就可在接種后１８～７２ｈ內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞核和細(xì)胞膜上熒光,證實(shí)ＣＭＶ存在。2024/6/853新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

病毒分離然而,病毒分離也有不足之處,如果病毒復(fù)制不全,產(chǎn)生前病毒,或與宿主細(xì)胞ＤＮＡ整合時(shí),難以見到細(xì)胞病變和子代病毒產(chǎn)生,影響分離結(jié)果。2024/6/854新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

病毒抗原的檢測主要是應(yīng)用ＣＭＶ編碼蛋白的特異性單克隆抗體和多克隆抗體直接檢測臨床標(biāo)本中的ＣＭＶ抗原如ＩＥＡ、ＥＡ、ＬＡ和ｐｐ６５等。2024/6/855新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料病毒抗原的檢測應(yīng)用免疫組化法檢測患者周圍血液白細(xì)胞中的ＣＭＶ抗原如ｐｐ６５,不僅可作為抗原血癥的依據(jù),且可定量分析ＣＭＶ感染程度,跟蹤觀察病情變化和治療效果。其定量測定法是測定１０５個(gè)外周血多形核細(xì)胞中ＩＥＡ、ＥＡ陽性細(xì)胞數(shù),并將＜１０、１０～５０、＞５０個(gè)ＩＥＡ、ＥＡ陽性細(xì)胞數(shù)定為低、中、高抗原血癥水平。目前臨床上使用最多、且已有商售試劑盒的是作PP65血癥檢測。2024/6/856新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料病毒核酸檢測:由于微量操作,對(duì)技術(shù)和環(huán)境的要求非常嚴(yán)格。此外,因?yàn)椴《竞怂岱肿虞^血細(xì)胞更小,在新生兒娩出時(shí),可隨微量血球從母體混入新生兒體內(nèi),因此查得臍血ＣＭＶ核酸陽性,并不一定能夠說明新生兒已有宮內(nèi)感染存在。此外,此種方法靈敏度高,不僅能發(fā)現(xiàn)完整病毒,也可查出不完整病毒或與宿主ＤＮＡ整合的病毒核酸,因此陽性結(jié)果難以區(qū)別產(chǎn)毒性感染與潛伏性感染。2024/6/857新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料病毒抗原的檢測具體方法有:①核酸雜交:用斑點(diǎn)雜交或原位雜交方法分別檢測尿液、血液或組織細(xì)胞內(nèi)的ＣＭＶ核酸。②引物介導(dǎo)的ＤＮＡ擴(kuò)增技術(shù)例如聚合酶鏈反應(yīng)(ＰＣＲ):此法較雜交法更靈敏,還可作定量分析。通過原位ＰＣＲ法可以查出組織細(xì)胞內(nèi)的ＤＮＡ。此外如果檢測特異性ＣＭＶｍＲＮＡ,陽性結(jié)果可以表明為產(chǎn)毒性感染。2024/6/858新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料血清學(xué)檢測:ＣＭＶ抗原侵入人體后,免疫功能健全的宿主產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,最常見的是IgＧ和IgＭ類抗體。檢測這些特異性抗體可以作為ＣＭＶ感染的依據(jù)。但在免疫缺陷者即使感染了ＣＭＶ,也可無抗體產(chǎn)生。在檢測的方法上,過去傳統(tǒng)的補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)由于難以達(dá)到正確、快速的診斷目的,目前已被更為敏感和簡便的ＥＬＩＳＡ所取代。2024/6/859新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料１．抗ＣＭＶIgＧ的檢測抗ＣＭＶIgＧ陽性表明ＣＭＶ感染?？梗茫停諭gＧ從陰性轉(zhuǎn)為陽性,表示為原發(fā)性感染。由于ＣＭＶ感染后,病毒終身存在宿主體內(nèi),故IgＧ抗體也會(huì)持續(xù)終身陽性。IgＧ類抗體可經(jīng)胎盤傳遞,因此６個(gè)月內(nèi)抗體陽性的嬰兒,難以說明是其自身感染結(jié)果,也可能為胎傳的被動(dòng)抗體。間隔一段時(shí)間,前份血清和后份血清中特異性IgＧ抗體水平如呈４倍或４倍以上的遞升或減低,也可表明體內(nèi)產(chǎn)毒性感染發(fā)生。2024/6/860新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料２．抗ＣＭＶIgＭ的檢測抗ＣＭＶIgＭ陽性表明產(chǎn)毒性感染,如同時(shí)測得抗ＣＭＶIgＧ陰性,則表明為原發(fā)性感染。新生兒和幼小嬰兒產(chǎn)生IgＭ的能力較弱,因此感染ＣＭＶ后可出現(xiàn)假陰性。再者,因受類風(fēng)濕因子和IgＧ競爭抗原的干擾,所以檢測標(biāo)本需預(yù)處理予以去除,以免造成假陽性。并應(yīng)避免血清反復(fù)凍溶,才能使檢測有良好的重復(fù)性與特異性。2024/6/861新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料２．抗ＣＭＶIgＭ的檢測目前,血清學(xué)檢測中影響試驗(yàn)結(jié)果的最大問題是所用抗原大多來自細(xì)胞培養(yǎng)提取物,系ＣＭＶ各種蛋白成份的總和,并混有培養(yǎng)細(xì)胞的蛋白成份,可導(dǎo)致診斷上的假陽性和假陰性。因而,近年來研究采用基因工程技術(shù)制備抗原性強(qiáng)和特異性高的各種重組蛋白作為抗原檢測,如發(fā)現(xiàn)抗ｐｐ５２抗體僅在急性感染中出現(xiàn),抗ＰＵＬ５７優(yōu)于抗ｐｐ１５０和抗ｐｐ５２;也有人研究抗ＩＥＰ和抗ＥＰ等。2024/6/862新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料２．抗ＣＭＶIgＭ的檢測然而,人體的IgＭ有其自身的代謝規(guī)律。體內(nèi)病毒停止復(fù)制時(shí),IgＭ也不會(huì)很快消失,因?yàn)镮gＭ的半壽期雖僅５ｄ,但從高滴度水平降至實(shí)驗(yàn)室陽性結(jié)果的臨界值以下,尚需經(jīng)過一段時(shí)期。因而,嚴(yán)格地說,IgＭ陽性不能絕對(duì)反映產(chǎn)毒性感染,有可能此時(shí)已從產(chǎn)毒性感染轉(zhuǎn)為潛伏性感染了。2024/6/863新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(三)實(shí)驗(yàn)室檢查的綜合評(píng)估１．評(píng)估病毒感染的狀態(tài):按病毒的感染狀態(tài)分為產(chǎn)毒性感染和潛伏性感染(或非產(chǎn)毒性感染)。2024/6/864新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(三)實(shí)驗(yàn)室檢查的綜合評(píng)估產(chǎn)毒性感染的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)有:①病毒分離陽性;②找到病毒抗原;③測到ＣＭＶｍＲＮＡ;④血抗ＣＭＶIgＭ陽性。在上述①～③項(xiàng)中任何１項(xiàng)陽性即可;第④項(xiàng)陽性也可考慮。2024/6/865新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(三)實(shí)驗(yàn)室檢查的綜合評(píng)估潛伏性感染(或非產(chǎn)毒性感染)的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)有:①血清抗ＣＭＶIgＧ陽性;②找到ＣＭＶＤＮＡ(有時(shí)也可提示為產(chǎn)毒性感染);③沒有上述產(chǎn)毒性感染的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。

嬰兒ＣＭＶ肝炎必定是產(chǎn)毒性感染引起,這是前提。2024/6/866新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料２．評(píng)估病毒感染的發(fā)生時(shí)間根據(jù)感染發(fā)生的順序分為原發(fā)性感染和繼發(fā)性感染,繼發(fā)性感染包括內(nèi)源性潛伏病毒激活或再次感染外源性不同的病毒株或更大劑量的同種病毒株。2024/6/867新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料原發(fā)性感染一般認(rèn)為,先天性感染均為原發(fā)性感染.原發(fā)性感染的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)有:①首次出現(xiàn)血抗ＣＭＶIgＭ陽性而抗ＣＭＶIgＧ陰性;②血抗ＣＭＶIgＧ從陰性轉(zhuǎn)為陽性。2024/6/868新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料再發(fā)性感染再發(fā)性感染的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)有:①在血抗ＣＭＶIgＧ陽性的基礎(chǔ)上又出現(xiàn)前述產(chǎn)毒性感染的任何１項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查陽性結(jié)果。

①病毒分離陽性;②找到病毒抗原;③測到ＣＭＶｍＲＮＡ;④血抗ＣＭＶIgＭ陽性。在上述①～③項(xiàng)中任何１項(xiàng)陽性即可;第④項(xiàng)陽性也可考慮。2024/6/869新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、肝功能檢查(一)反映肝細(xì)胞損害的酶學(xué)檢查１.ＡＬＴ２.ＡＳＴ３.γ-ＧＴ和５-核苷酸酶(二)血清總膽紅素和直接膽紅素測定(三)檢測肝細(xì)胞的主要合成功能１.凝血因子合成檢查２.血清白蛋白值檢查３.膽固醇2024/6/870新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料二、肝功能檢查(四)其他肝功能檢查１．血氨２．肝纖維化檢測３．甲胎蛋白(α-ＦＰ)2024/6/871新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＡＬＴ測定此酶主要存在于肝細(xì)胞內(nèi),胞內(nèi)／胞外濃度比為５０００／１,細(xì)胞內(nèi)的含量大大超過細(xì)胞外。在肝細(xì)胞變性、細(xì)胞膜通透性增加時(shí),胞內(nèi)酶便會(huì)借助濃度梯度而逸出,進(jìn)入間質(zhì)液和血液循環(huán)。在肝細(xì)胞壞死時(shí),更有較大量的酶進(jìn)入周圍血循環(huán)。有人估計(jì),只要１%的肝細(xì)胞壞死,便足以使血清中的ＡＬＴ活性升高１倍。2024/6/872新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＡＬＴ測定因此,ＡＬＴ是反映肝細(xì)胞損害最直接和最敏感的指標(biāo)。因此這是最重要的肝功能檢查項(xiàng)目之一。有時(shí),患兒尚無明顯的肝臟病理體征,即沒有肝臟腫大,也無肝臟質(zhì)地異常時(shí),就可出現(xiàn)血清ＡＬＴ增多(稱高丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶血癥)。2024/6/873新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＡＬＴ測定然在重癥肝炎伴發(fā)急性肝功能衰竭時(shí),由于肝細(xì)胞在短時(shí)內(nèi)壞死、凋亡殆盡,無能力生成ＡＬＴ,此時(shí)血清中酶值卻正?；蚍炊档?那時(shí)血清中膽紅素值則顯著升高,出現(xiàn)所謂“酶-膽分離”現(xiàn)象,提示預(yù)后不良。2024/6/874新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＡＬＴ測定此外,應(yīng)注意除肝細(xì)胞外,人體肌細(xì)胞中也可含有ＡＬＴ。在肌營養(yǎng)不良癥,甚至尚未出現(xiàn)明顯的臨床征象前,也可見到患兒血清中ＡＬＴ升高。此時(shí),如同時(shí)測得血清肌酸激酶(肌酸磷酸激酶)異常增高,又無病理肝臟體征、排除肝臟疾病后,就不難作出鑒別。2024/6/875新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＡＳＴ測定此酶在人體內(nèi)分布較廣,按其濃度多少,依次為肝、心肌、骨骼肌、腎、腦、胰、肺、白細(xì)胞和紅細(xì)胞。因此,ＡＳＴ就不如ＡＬＴ那樣可以特異地反映肝細(xì)胞性疾病,只能作為反映肝細(xì)胞損害的輔助檢查。2024/6/876新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料ＡＳＴ測定臨床上,常以血清ＡＳＴ／ＡＬＴ比值變化來幫助判斷病情。正常成人,血清中ＡＳＴ／ＡＬＴ比值平均為１．１５,ＡＳＴ值略高過ＡＬＴ。2024/6/877新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料這是由于ＡＬＴ主要分布在肝細(xì)胞的細(xì)胞漿水溶相中,而ＡＳＴ主要分布于線粒體,少量分布于水溶相中。當(dāng)肝細(xì)胞變性、細(xì)胞膜通透性增加時(shí),細(xì)胞漿水溶相中的酶最易逸出,因此從細(xì)胞內(nèi)逸出的主要為ＡＬＴ;待肝細(xì)胞病變嚴(yán)重,ＡＳＴ也從線粒體釋放出來。故輕癥肝炎時(shí),只有血清ＡＬＴ升高,使ＡＳＴ／ＡＬＴ比值下降;待重癥肝炎時(shí),ＡＳＴ比ＡＬＴ更多釋出,從而使比值上升。2024/6/878新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料γ-ＧＴ和５'-核苷酸酶前者由肝細(xì)胞合成,后者主要分布于毛細(xì)膽管肝竇胞漿膜,主要見于膽汁淤積時(shí),隨膽汁返流而增高。2024/6/879新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料血清總膽紅素和直接膽紅素測定１.高間膽血癥:此種情況在嬰兒ＣＭＶ肝炎中很少見。２．高直膽血癥:可見于ＣＭＶ引起的膽汁淤積。３．高混合性膽紅素血癥:嬰兒ＣＭＶ黃疸型肝炎則以間膽增高為主;ＣＭＶ膽汁淤積性肝炎以直膽增高為主。2024/6/880新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料甲胎蛋白(α-ＦＰ):甲胎蛋白由較原始的肝臟卵圓細(xì)胞產(chǎn)生,故臨床上常作為診斷肝臟惡性腫瘤的指標(biāo)。新生兒出生后,因?yàn)槿员Ａ粲猩倭康妮^原始的肝臟細(xì)胞,因此血α-ＦＰ值較成人顯著增高,以后隨著年齡增長而減少,大約在３月齡后進(jìn)入成人正常值。在嬰兒ＣＭＶ肝炎時(shí),肝細(xì)胞大量增殖,可見到血α-ＦＰ值增高。2024/6/881新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料診斷一、臨床診斷由于難以對(duì)小兒普遍施行肝臟組織的病理與病原檢測,只能依賴臨床資料作出診斷,但是必須具備活動(dòng)性(產(chǎn)毒性)ＣＭＶ感染的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)和肝膽病變的依據(jù)。二、病理診斷對(duì)肝組織進(jìn)行肝臟病理和ＣＭＶ病原檢查,作出診斷。2024/6/882新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料預(yù)防一、疫苗接種1.減毒活疫苗:2.亞單位疫苗:目前正在進(jìn)行較大規(guī)模的臨床驗(yàn)證3.ＤＮＡ疫苗:二、其他預(yù)防措施1.預(yù)防通過輸血感染2.防止母嬰傳播:但是目前尚無法預(yù)防,只能對(duì)胎兒定期檢查,發(fā)現(xiàn)畸形,中止妊娠。若母乳中有ＣＭＶ存在,而嬰兒尚未感染,應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。2024/6/883新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料

治療抗病毒治療對(duì)癥處理2024/6/884新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料一、抗病毒治療更昔洛韋膦甲酸2024/6/885新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)更昔洛韋更昔洛韋進(jìn)入ＣＭＶ感染細(xì)胞后,被細(xì)胞的酶轉(zhuǎn)化成更昔洛韋-５’-三磷酸,后者與結(jié)合到病毒ＤＮＡ聚合酶上的三磷酸脫氧鳥苷相競爭而產(chǎn)生原發(fā)性抗病毒作用。這種抑制作用隨后又被代謝因子等增強(qiáng)而維持在感染細(xì)胞內(nèi)的高濃度。2024/6/886新生兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)資料(一)更昔洛韋更昔洛韋是一種病毒抑制劑,它