止疼藥的臨床應用

陳立正三階梯止痛藥應用疼痛的定義

疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷。疼痛是一種主觀感受。三階梯止痛藥應用2005年第十一屆世界疼痛大會報告“WorldstillinPain”鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀WHO提出“2000年癌痛患者無痛”無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家均沒有達到“世界仍在疼痛”從全球角度來看，慢性痛發(fā)生率在成年人中的比例達到了20%，而在老年人群中更是高達33.3%。即便是在兒童中，慢性痛的發(fā)生率也在20-30%很大比例的病人認為他們的疼痛沒有得到足夠的緩解，根據(jù)一項國際調研的數(shù)據(jù)：歐洲：40%；日本：77%；澳大利亞：64%；新西蘭：60%3三階梯止痛藥應用2005年第十一屆世界疼痛大會報告“WorldstillinPain”鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀盡管現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)可以做到控制疼痛，但是慢性疼痛沒有得到有效治療已經(jīng)成為WHO最為關心的一個健康話題2004年，WHO發(fā)起“全球鎮(zhèn)痛日”同時呼吁慢性疼痛不僅僅是一個癥狀，更應該被當做一種疾病來進行治療疼痛的規(guī)范化治療需要一個團隊來完成，其中包括臨床醫(yī)護人員、政府官員、病人及其家屬、媒體等，希望通過教育、溝通等手段對疼痛治療不足現(xiàn)象以及規(guī)范化處理疼痛進行長期的努力三階梯止痛藥應用疼痛：第五生命體征——不容忽視1995年，美國疼痛學會提出將疼痛列為第五大生命體征。體溫，脈搏，血壓，呼吸，疼痛消除疼痛是患者的基本權利2001年，亞太地區(qū)疼痛論壇也提出：“消除疼痛是患者的基本權利”。

三階梯止痛藥應用外周神經(jīng)元背角脊根神經(jīng)節(jié)調制外周傷害感受器

傳入疼痛損傷1GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.2SamadTA,etal.Nature.2001;410:471-5.疼痛通路6三階梯止痛藥應用當組織細胞受到各種原因的損傷后，會刺激人體內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生更多的前列腺素，前列腺素合成增多會刺激感覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生感覺傷害性刺激，這種刺激沿感覺神經(jīng)向上傳導，產(chǎn)生疼痛的感覺。

NSAID為代表類藥物，抑制前列腺素的合成，從而抑制感覺傷害性刺激。鎮(zhèn)痛作用機制1—

—抑制感覺傷害性刺激7三階梯止痛藥應用三階梯止痛藥應用人體受到感覺傷害性刺激后，沿感覺神經(jīng)向上傳導，在脊髓后根的痛覺初級神經(jīng)元繼續(xù)向上，在與脊髓接受神經(jīng)元連接部位，刺激突觸前膜傳導疼痛感覺的神經(jīng)遞質P物質的釋放，P物質與突觸后膜P物質受體結合，繼續(xù)向上傳導疼痛的感覺。在脊髓后角，另外還存在脊髓中間神經(jīng)元，可以釋放內(nèi)源性阿片樣物質“內(nèi)啡肽”。內(nèi)啡肽可以和相應部位的阿片受體結合，從而抑制P物質的釋放，阻斷疼痛感覺的傳導。阿片類鎮(zhèn)痛藥：激動阿片受體，抑制P物質釋放，阻斷疼痛感覺的傳導。鎮(zhèn)痛作用機制2

——

阻斷疼痛感覺的傳導三階梯止痛藥應用下行抑制通路可促進釋放三階梯止痛藥應用疼痛感覺的下行通路傳導的神經(jīng)遞質是去甲腎上腺素（NA）和5－羥色胺（5－HT）。在下行抑制通路的神經(jīng)與脊髓中間神經(jīng)元的聯(lián)系中，能夠釋放NA與5－HT刺激脊髓中間神經(jīng)元釋放更多的內(nèi)啡肽，從而激動阿片受體，減少P物質釋放，阻斷疼痛的感覺。三環(huán)類抗抑郁藥：及曲馬多，抑制NA與5－HT的再攝取，加強疼痛的下行抑制鎮(zhèn)痛作用機制3

—加強疼痛下行抑制三階梯止痛藥應用激動中間神經(jīng)元釋放更多內(nèi)啡肽三階梯止痛藥應用疼痛強度的評估視覺模擬法（VAS劃線法）

劃一條長線(一般長為10cm)，一端代表無痛，另一端代表劇痛，讓患者在線上最能反應自己疼痛程度之處劃一交叉線。評估者根據(jù)患者劃×的位置估計患者的疼痛強度。1為了方便評估，有些機構使用添加刻度的VAS評分尺。近年來，疼痛門診經(jīng)常使用此法來評價疼痛的強度。21.麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓.2.盧欣欣.中國實用護理雜志.2006,11(22):57-58.三階梯止痛藥應用評估疼痛程度的分級法(2)數(shù)字分級法(NRS)

用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表其疼痛程度的數(shù)字。0-1為不痛，1-4為輕度痛，4-7為中度痛，7-10為重度痛無痛最劇烈疼痛三階梯止痛藥應用評估疼痛程度的分級法(3)簡易疼痛強度分級法(VRS)0級：無痛1級(輕度)：雖有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾2級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受到干擾3級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，需要止痛劑，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位三階梯止痛藥應用孫燕，羅愛倫，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》消除疼痛控制軀體癥狀（藥物不良反應）將心理負擔降至最低最大限度地提高生活質量規(guī)范化疼痛處理的目標

(GoodPainManagement)三階梯止痛藥應用

世界衛(wèi)生組織（WHO）

三階梯鎮(zhèn)痛治療的原則三階梯止痛藥應用第一階梯第二階梯第三階梯：疼痛治療基礎用藥

非甾體抗炎藥±輔助藥：阿司匹林、布洛芬（芬必得）、對乙酰氨基酚等弱阿片±非甾體抗炎藥±輔助藥：可待因、強痛定、曲馬多等強阿片±非甾體抗炎藥±輔助藥：嗎啡孫燕，顧慰萍．癌癥三階梯止痛指導原則[M]．北京：北京醫(yī)科大學出版社，1999，5．WHO疼痛治療三階梯三階梯止痛藥應用WHO三階梯止痛原則來歷1980年1982年1986年1990年WHO召開專家委員會尋求簡單、有效、科學、確切可行的止痛方案意大利米蘭會議制定了WHO三階梯癌癥疼痛治療方案，并提出“2000年在全世界范圍使癌癥患者基本無痛”的目標WHO編寫出版“癌癥疼痛的治療”、“為何不解除癌痛”等三階梯治療原則

我國衛(wèi)生部組織編寫“癌癥病人三階梯止痛療法的指導原則”，在廣州召開學術研討會，將“三階梯止痛”介紹到中國推廣三階梯止痛藥應用三階梯止痛方案的療效可使90%癌癥患者的疼痛得到有效的緩解，75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。三階梯止痛藥應用世界衛(wèi)生組織的三階梯治療原則按階梯治療口服給藥按時給藥個體化給藥注意具體細節(jié)三階梯止痛藥應用按階梯治療如果疼痛繼續(xù)加劇這是指止痛藥物的選擇應根據(jù)疼痛程度由弱到強按順序提高。此外，對有特殊適應癥的患者如特殊性神經(jīng)或精神癥狀患者，均應加用輔助藥物。如果疼痛繼續(xù)加劇三階梯止痛藥應用按階梯治療原則(1)第一階梯使用撲熱息痛、阿斯匹林或其他非甾體類抗炎藥物治療輕度疼痛輔助藥物主要用于增強止痛效果，治療使疼痛加劇的并發(fā)癥，在治療特殊的疼痛時，輔助藥物可產(chǎn)生獨立止痛作用，因此可用于任何階梯中如果疼痛持續(xù)或加劇，則應選用第二階梯藥物，第二階梯代表藥物為可待因和曲馬多三階梯止痛藥應用按階梯治療原則(2)第一、二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有一個最高極限(即天花板效應)，因此在這兩個階梯用藥時建議使用劑量不要高于包裝說明上的限制劑量，如果疼痛仍不能控制，則應選擇第三階梯藥物第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有“天花板效應”如果病人就診時疼痛已在中度疼痛，則應該從第二階梯開始治療三階梯用藥絕對不能從三階梯開始，不行再二階梯、一階梯，只能從一階梯→二階梯→三階梯三階梯止痛藥應用阿片類藥物

-控緩釋劑型-即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥一線藥物二線藥物或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術氯胺酮深度鎮(zhèn)靜或淺麻醉對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.WHO三階梯的更新25三階梯止痛藥應用口服給藥簡單、經(jīng)濟、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于控制和更有自主性不易成癮及產(chǎn)生耐藥PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.三階梯止痛藥應用按時給藥即按照規(guī)定的間隔時間給藥，如每隔12小時一次，無論給藥當時病人是否發(fā)作疼痛。而不是按需給藥，這樣可保證疼痛連續(xù)緩解。三階梯止痛藥應用個體化給藥對麻醉藥品的敏感度個體間差異很大，所以阿片類藥物并沒有標準量。應該說凡能使疼痛得到緩解的劑量就是正確的劑量。三階梯止痛藥應用注意具體細節(jié)對用止痛藥的患者要注意監(jiān)護，密切觀察其反應，目的是要患者能獲得最佳療效而發(fā)生的副作用卻最小。三階梯止痛藥應用正確觀念是成功推行WHO三階梯癌痛治療方法的關鍵對待晚期癌癥病人的態(tài)度

對癌痛的認識

對病人疼痛主訴的態(tài)度

對嗎啡的一些看法過去(錯誤的)

基本上是放棄的態(tài)度

無何工作可作

即使做些工作，也是徒勞無益

道德觀念上的錯誤

認為疼痛不能完全緩解

癌癥疼痛是不可避免

滿足于部分緩解

醫(yī)護人員不完全相信

疼痛程度由醫(yī)護人員判定

易產(chǎn)生“成癮”

視生理依賴為“成癮”

怕流入非法渠道而管制過嚴

給藥劑量不足不顧患者疼痛

現(xiàn)在正確的

應認真關心病人

有大量止痛和姑息治療工作

醫(yī)療照顧能提高QOL

應提高道德觀念和精神文明

疼痛可以完全緩解

癌痛90%以上可完全緩解

疼痛應給以滿意的控制

要相信病人主訴

應以病人主訴為根據(jù)(用量表)

用嗎啡治療癌痛成癮者罕見

要嚴格區(qū)分身體與心理依賴

應切實保證臨床治療需要

必須調節(jié)劑量至疼痛完全緩解三階梯止痛藥應用第一階梯止疼藥—非載體類止疼藥三階梯止痛藥應用NSAID分類水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）昔康類美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)雙氯芬酸(扶他林)昔布類羅非西布(萬絡)塞來西布(西樂葆)NSAID32三階梯止痛藥應用NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛臨床應用廣泛11.楊世杰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001.1鎮(zhèn)痛、退熱但無抗炎作用鎮(zhèn)痛但無抗炎作用抗炎+鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對乙酰氨基酚)對乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強阿片類弱阿片類33三階梯止痛藥應用非甾體藥治療OA/RA鎮(zhèn)痛療效比較施文等.中華流行病學雜志.2003,24:1044-1048.薈萃分析共綜合了國內(nèi)1990-2001年關于NSAID療效和不良反應的隨機對照研究文獻19篇，有9項研究入選患者為類風濕關節(jié)炎，4項2種疾病同時入選，另外3項還入選了其他疼痛的患者，統(tǒng)計有效率入選病例1,732例。結果顯示，布洛芬有效率達77.2%，具有突出的OA/RA鎮(zhèn)痛療效。34三階梯止痛藥應用前列腺素生成過程

在炎癥刺激因子和炎癥介質的作用下,激活磷脂酶A2，磷脂酶A2水解膜磷脂釋放出花生四烯酸。環(huán)加氧酶（COX）將花生四烯酸轉化為不穩(wěn)定的前列腺素G2和H2。然后，在組織特異性異構酶的參與下產(chǎn)生穩(wěn)定的PGD2,PGE2,PGF2、前環(huán)腺素（PGI2）和血栓素A2(TxA2)。前列腺素是一類具有生物活性的脂質，通過細胞膜上的特異性受體調節(jié)細胞反應。三階梯止痛藥應用磷脂酶

A2水解細胞質膜磷脂花生四烯酸O2前列腺素G2前列腺素H2PGF2PGE2PGD2PGI2TxA2COXCOX=cyclooxygenase;coxibs=COX-2inhibitors;PG=prostaglandin;TxA2=thromboxaneA2;NSAID=nonsteroidalanti-inflammatorydrug;ASA=aspirin.NSAIDs組織特異性異構酶參與下生成花生四烯酸代謝炎癥介質激活環(huán)加氧酶36三階梯止痛藥應用NSAIDs是雙刃劍有效減輕肌肉和骨骼的癥狀：疼痛僵硬腫脹存在的風險：心血管風險胃腸道風險其他風險肝毒性腎臟不良事件????Arthritis&Rheumatism2008;pp1058-1073三階梯止痛藥應用美國因NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷而死亡

人數(shù)每年達16,500024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑色素瘤NSAID相關胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS死亡人數(shù)45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS資料庫最新統(tǒng)計顯示，因NSAID誘發(fā)胃腸道而死亡的病人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人死亡率/10萬SinghG.andRameyD.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16三階梯止痛藥應用非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.圖片由北京協(xié)和醫(yī)院消化科醫(yī)生郭樹彬提供.3.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道損害，短期服用即可發(fā)生下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性三階梯止痛藥應用NSAIDs消化道損害特點：1早2高3危害1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-2440三階梯止痛藥應用上消化道不良事件危險因素11ArthritisRheum.2000Sep;43(9):1905-15.41三階梯止痛藥應用1.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非選擇性NSAIDs即會導致嚴重后果142三階梯止痛藥應用提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙有2-3個胃腸道危險因素存在時應加用預防潰瘍病藥物，如鋁碳酸鎂，硫糖鋁、H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)

治療個體化三階梯止痛藥應用COX-2假說解釋抗炎藥的療效與不良反應PGsPGsCOX-1要素酶COX-2誘導酶炎癥發(fā)熱疼痛胃腸黏膜細胞保護血小板聚集腎血流花生四烯酸NSAIDs不良反應發(fā)生抗炎鎮(zhèn)痛44三階梯止痛藥應用美國FDA、歐盟EMEA的分類NSAID類藥物僅分為兩類（2005年以后）：選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、帕瑞昔布等非選擇NSAIDs雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、吡咯昔康、萘普生等45三階梯止痛藥應用NSAIDs新藥的研究兩個假說：1，造成非選擇性NSAIDs藥物使用受限的最主要不良反應來自胃腸道；2，COX-2選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應要少于非選擇性NSAIDs，選擇性COX-2抑制劑，只保留對COX-2的抑制，減少和消除對COX-1的抑制CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-3746三階梯止痛藥應用COX-2和非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應比較SUCCESS-I是一項在全球1142個研究中心進行的多人種、前瞻性、隨機、雙盲臨床研究，2006年發(fā)表在《美國醫(yī)學雜志》共納入13,274例骨關節(jié)炎患者，評估塞來昔布和非選擇性NSAIDs治療12周后嚴重上消化道事件的發(fā)生率。結果顯示：與非選擇性NSAIDs相比，塞來昔布治療組降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生風險達88%（P=.008）；降低潰瘍并發(fā)癥和癥狀性潰瘍的發(fā)生風險達50%(P<.05)。1.SinghG,FortJG,GoldsteinJL,etal,fortheSUCCESS-IInvestigators.Celecoxibversusnaproxenanddiclofenacinosteoarthritis47三階梯止痛藥應用?潰瘍并發(fā)癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。?癥狀性潰瘍是指內(nèi)窺鏡或鋇餐透視檢查確診的潰瘍，但不伴有消化道出血。嚴重上消化道事件：潰瘍并發(fā)癥及癥狀性潰瘍?nèi)麃砦舨济黠@低于非選擇性NSAIDs：SUCCESS-I研究1塞來昔布非選擇性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.發(fā)生率/100患者-年潰瘍并發(fā)癥和癥狀性潰瘍?P<.05P=.008潰瘍并發(fā)癥?低50%低88%SUCCESS-I是一項在全球1142個研究中心進行的多人種、前瞻性、隨機、雙盲臨床研究，共納入13,274例骨關節(jié)炎患者。用藥12周后。48三階梯止痛藥應用其效果與非選擇性NSAIDs合用PPI相當

在有胃腸道潰瘍出血史的關節(jié)炎患者中，進行了一項為期6個月的前瞻性、隨機、雙盲研究。結果發(fā)現(xiàn)6個月中，潰瘍出血復發(fā)風險，塞來昔布（200mg每日兩次）治療組僅為4.9%，雙氯芬酸（75mg每日兩次）合用質子泵抑制劑（奧美拉唑20mg每日兩次）組為6.4%，兩組相比無統(tǒng)計學差異。但塞來昔布表現(xiàn)出能更好地降低潰瘍出血復發(fā)可能性的趨勢。研究結果提示我們：塞來昔布會降低潰瘍出血復發(fā)的可能性，其效果與非選擇性NSAIDs合用PPI相當！49三階梯止痛藥應用與非選擇性NSAIDs合用PPI的比較：

降低潰瘍出血復發(fā)風險，塞來昔布=雙氯芬酸+奧美拉唑11.ChanFKLetal.NEnglJMed.2002;347:2104-2110.潰瘍出血復發(fā)可能性隨訪月數(shù)021543600.150.100.05雙氯芬酸75mgBID+奧美拉唑20mgBID塞來昔布200mgBIDP=.606個月中潰瘍出血復發(fā)可能性：在塞來昔布組為4.9%(95%CI,3.1-6.7)在雙氯芬酸+奧美拉唑組為6.4%(95%CI,4.3-8.4)一項為期

6個月的前瞻性、隨機雙盲研究，納入患者287名。50三階梯止痛藥應用國際指南推薦治療中、重度骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎疼痛，應使用選擇性COX-2抑制劑。1美國疼痛學會美國老年病學會需長期每日鎮(zhèn)痛治療的患者應避免使用非選擇性NSAIDs。2需NSAIDs治療的老年患者，應使用選擇性COX-2抑制劑或者使用非選擇性NSAIDs加胃粘膜保護劑。2胃腸道高風險患者，應使用選擇性COX-2抑制劑，或者使用非選擇性NSAIDs加胃粘膜保護劑。3-4美國風濕病學會歐洲風濕病防治聯(lián)盟1.SimonLS,etal.(2002)ClinicalGuidelineNo.2.AmericanPainSociety.2.AGSPanelonPersisonsPaininOlderPersons.JAmGeriatrSoc.2002;50suppl:S205-S224.3.ArthritisRheum.2000Sep;43(9):1905-15.4.JoumalofPainandSymptomManagement.Vol.23No.4SApril2002.eulartheeuropeanleagueagainstrheumatism三階梯止痛藥應用NSAIDs心血管事件相對風險52三階梯止痛藥應用所有NSAIDs均存在心血管風險NSAIDS的心血管問題已經(jīng)超越傳統(tǒng)的胃腸道副反應排在首位，同時也是直接導致患者停藥及上市藥物停止銷售的原因1所有NSAIDs均存在心血管風險12005年FDA要求所有的非選擇性NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑均應在其標簽中注明可能增加心血管風險1RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatorDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-107353三階梯止痛藥應用COX-2抑制劑心血管風險增高機制（一）COX-2誘導產(chǎn)生的PGI2是一種天然的抗血栓物質，能抑制血小板活化和凝血酶復合物的聚集，并抑制氧化應激。COX-1能產(chǎn)生TxA2，導致血小板活化和聚集，是血栓發(fā)生的危險因素。選擇性COX-2抑制劑干擾了PGI2的產(chǎn)生及其作用，但不影響COX-1血小板活化作用，因此總的結果是容易導致血栓形成Grosser,etal.J.Clin.Invest.2006,116:4-15三階梯止痛藥應用COX-2抑制劑心血管風險增高機制（二）腎臟髓質的花生四烯酸經(jīng)COX-2正常作用產(chǎn)生的前列腺素（PGE2和PGI2），有降低血管張力，增加腎臟髓質血流，導致尿鈉排泄增多作用，正常時從而降低血壓和鈉儲留選擇性COX-2抑制劑干擾了這一過程，就引起鈉儲留，導致高血壓Grosser,etal.J.Clin.Invest.2006,116:4-15三階梯止痛藥應用COX-2抑制劑心血管風險增高機制（三）COX-2產(chǎn)生的PGI2有心臟保護作用COX-1產(chǎn)生的TxA2會引起心臟纖維化選擇性COX-2抑制劑干擾了PGI2對心臟的保護作用，卻不影響COX-1對心臟的風險Grosser,etal.J.Clin.Invest.2006,116:4-15三階梯止痛藥應用非甾體藥的肝，腎損害57三階梯止痛藥應用評估的焦點多集中于胃腸道及心血管風險目前醫(yī)生普遍有了較好的風險評估意識，但普遍關注的仍只是胃腸道和心血管安全性人體是一個整體，其他系統(tǒng)、臟器的安全性同樣至關重要肝臟安全性未得到臨床醫(yī)生足夠重視其它系統(tǒng)臟器肝臟

腎臟……胃腸道心血管

三階梯止痛藥應用不應忽視NSAIDs藥物的肝臟安全性全球迄今為止共10個NSAID藥物撤市:1968年上市2年的異丁芬酸(Ibufenac)（肝毒性）1982年上市僅4個月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)（肝毒性）1983年上市29個月的佐滅酸(Zomepirac)1987年上市16個月的舒洛芬(Suprofen)1998年上市11個月的溴芬酸(Bromfenac)（肝毒性）2004年上市4年的羅非昔布(Rofecoxib;萬絡)2005年~2008年伐地昔布(Valdecoxib)，魯米昔布(Lumiracoxib)（肝毒性）

40%的NSAIDs撤市原因為肝毒性這在其他藥物發(fā)展史上是極為罕見的!!!三階梯止痛藥應用NSAIDs相關肝臟毒性RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatorDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073NSAIDs相關肝臟毒性引發(fā)的不良事件十分罕見，約為1/10000CLASS研究證實：雙氯芬酸對比布洛芬和塞來昔布，顯著增加血清谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶水平約3倍以上其中97%轉氨酶異常見于雙氯芬酸治療組肝臟疾病患者應避免應用雙氯芬酸三階梯止痛藥應用CLASS研究：共納入7968名患者塞來昔布400mgBID(N=3987)雙氯芬酸75mgBID(N=1996)布洛芬800mgTID(N=1985)谷丙轉氨酶與谷草轉氨酶異常升高超過正常值3倍的患者中，雙氯芬酸者占比高達97%JAMA.2000;284:1247-1255雙氯芬酸致轉氨酶升高三階梯止痛藥應用FDA2009年9月警告:

雙氯芬酸可導致嚴重肝臟毒性

使用雙氯芬酸治療時可能會出現(xiàn)一項或多項肝功能測試指標升高，幾乎所有轉氨酶的升高都會在患者有癥狀前出現(xiàn)

在上市后的報告中，有報道在雙氯芬酸治療的任何階段都有可能發(fā)生藥物誘導的肝毒性為了減少肝臟不良反應的發(fā)生，應盡可能使用最低劑量、最短時間三階梯止痛藥應用關于修訂非甾體抗炎藥處方藥說明書的通知國食藥監(jiān)注[2008]324號2008年07月07日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：為控制非甾體抗炎藥的使用風險，保證患者用藥安全，國家局決定對非甾體抗炎藥處方藥的說明書進行修訂。現(xiàn)將有關事項通知如下：一、非甾體抗炎藥處方藥的說明書和標簽〔禁忌〕、〔注意事項〕按照附件內(nèi)容修訂。二、請通知轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快修訂說明書和標簽，并將修訂的內(nèi)容及時通知相關醫(yī)療機構、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位。相關藥品生產(chǎn)企業(yè)還應主動跟蹤該類藥品臨床應用的安全性情況，按規(guī)定收集不良反應并及時報告。

附件：非甾體抗炎藥處方藥說明書修訂內(nèi)容

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○八年七月七日三階梯止痛藥應用附件：

非甾體抗炎藥處方藥說明書修訂內(nèi)容【禁忌】

1.已知對本品過敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。

3.禁用于冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍手術期疼痛的治療。

4.有應用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。

5.有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復發(fā)潰瘍/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者?！咀⒁馐马棥?/p>

1.避免與其它非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。

2.根據(jù)控制癥狀的需要，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。

3.在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏?。┑幕颊邞斏魇褂梅晴摅w抗炎藥，以免使病情惡化。當患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

4.針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應對此類事件的發(fā)生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應采取的步驟。

患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應該馬上尋求醫(yī)生幫助。

5.和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監(jiān)測血壓。

6.有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應的其他征象時，應停用本品。

三階梯止痛藥應用

總結1、疼痛三階梯治療各階段都可以使用非甾體藥。2、各種非甾體藥的止疼效果，強度大致相當，僅副作用有不同。3、非甾體類藥常見副作用有，心血管意外，消化道潰瘍出血，肝損害，腎損害，皮膚過敏。4、非甾體藥不能兩種同時應用，但可以和其他類止疼藥合用以減少非甾體藥用量。5、NSAIDs有“天花板效應”：超過封頂劑量以后，即使增加劑量，鎮(zhèn)痛效果不會再增加，而不良反應會相應增加。三階梯止痛藥應用對乙酰氨基酚—苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥三階梯止痛藥應用對乙酰氨基酚為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，簡稱APAP，又稱撲熱息痛，化學名為N－(4－羥基苯基)乙酰胺，是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物。用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕中度疼痛如關節(jié)痛、偏頭痛、頭痛、肌肉痛、牙痛、神經(jīng)痛。其解熱作用緩慢而持久，與其它解熱鎮(zhèn)痛藥相比，具有刺激性小，極少有過敏反應等優(yōu)點。

三階梯止痛藥應用含對乙酰氨基酚的藥物

藥物名

對乙酰氨基酚的含量泰諾林緩釋片650mg

氨酚待因片(I)500mg

泰諾325mg

散利痛片250mg

白加黑日片：325mg夜片：325mg

必理通500mg

及通安325mg+曲馬多37.5mg

泰勒寧325mg+羥考酮5mg

路蓋克500mg+雙氫可代因10mg三階梯止痛藥應用發(fā)生不良反應及醫(yī)療差錯的前10種藥物報告人：MatthewGrissingerDonnaHorn(美國安全用藥藥師協(xié)會)69三階梯止痛藥應用第三位：對乙酰氨基酚2000年到2003年，美國的毒品控制中心收到了250,000個電話，都是關于對乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例藥物相關中毒事件發(fā)生在19歲以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由對乙酰氨基酚引起的三階梯止痛藥應用對乙酰氨基酚的代謝物對肝毒性90％～95％對乙酰氨基酚在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸及硫酸結合物。主要以與葡糖醛酸結合的形式從腎臟排泄，腎功能不全時半衰期不受影響。但肝功能不全患者及新生兒、老年人半衰期有所延長，而小兒則有所縮短。代謝物也能通過乳汁分泌。當逾量服用(每天超過2000mg)時,其主要代謝途徑飽和后，則有一部分中間產(chǎn)物蓄積而產(chǎn)生肝毒性；也可能產(chǎn)生腎毒性。酒精代謝也需要葡糖醛酸作用，故服藥后喝酒加重肝損害的可能。71三階梯止痛藥應用對乙酰氨基酚引發(fā)的不良反應大量患者在服用對乙酰氨基酚時，都會導致肝毒性，其原因是所服藥量超過了每日的最大劑量根據(jù)FDA藥品監(jiān)督網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫的資料，在1998年－2001年間，307例病人由于無意的超量服用導致了肝毒性的發(fā)生。（其中25％的病人重復服用了含對乙酰氨基酚的藥物）三階梯止痛藥應用對乙酰氨基酚引發(fā)的不良反應最近的一項研究表明：在美國，對乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭占所有急性肝衰竭的40％以上其中約一半病例是由于無意的超量服用所致63％的患者服用了含有對乙酰氨基酚的催眠藥，例如氨酚羥考酮或氨酚氫可酮38％的病人同時服用兩種或者兩種以上的含有對乙酰氨基酚的藥物三階梯止痛藥應用用法用量:

成人常用量:

每次0.3-0.6g,每4小時一次或每日4次,一日量不宜超過2g.

退熱療程一般不超過5天,鎮(zhèn)痛不宜超過10天.兒童常用量:

口服按體重一次10-15mg/kg或按體表面積一天1.5g/m2,分次服，每4-6小時一次；12歲以下的小兒每24小時不超過5次量。療程不超過5天。三階梯止痛藥應用

二階梯止疼藥

—曲馬多三階梯止痛藥應用曲馬多的結構式1962年，曲馬多由KurtFlick博士在格蘭泰實驗室合成成功，并由ErnstFrankus博士將左/右旋異構體分離。曲馬多是一種中樞性鎮(zhèn)痛劑，結構與嗎啡有相似之處76三階梯止痛藥應用雙重機制協(xié)同作用至大腦下行通路脊丘腦神經(jīng)元五羥色胺/去甲腎上腺素疼痛介質傳入C纖維疼痛信號脊神經(jīng)元腦啡肽μ受體

2-受體Tramadol舒敏Tramadol舒敏77三階梯止痛藥應用

協(xié)同鎮(zhèn)痛作用副作用無協(xié)同作用

單胺能重吸收抑制作用

AmericanJournalofMedicine1996;101:40-46

μ受體激動作用

雙重機制協(xié)同作用78三階梯止痛藥應用曲馬多的作用機制

中樞性鎮(zhèn)痛藥雙重作用機理

-阿片（受體激動劑）

-非阿片（去甲腎上腺素和5-羥色胺再吸收的抑制劑，激活下行的5-羥色胺和去甲腎上腺素與鎮(zhèn)痛有關的通路）兩個機制產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用79三階梯止痛藥應用曲馬多的藥理學鎮(zhèn)痛效果僅部分地被納絡酮所阻斷，但當加用育享賓（α2受體拮抗劑）時其鎮(zhèn)痛效果完全消失，故曲馬多作用為激動μ受體，抑制痛覺神經(jīng)的傳導物質P物質的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。調節(jié)中樞單胺能疼痛抑制通路在單一途徑中的鎮(zhèn)痛作用較弱，而在體內(nèi)的協(xié)同作用產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，而副作用并不增加80三階梯止痛藥應用

口服吸收迅速，于2小時內(nèi)在血漿形成高峰；平均單劑量口服生物利用度為68%，在多次服用后增加為90%-100%；食物對口服生物利用度僅有極少的影響。--口服給藥體內(nèi)分布為306升，顯示出曲馬多的組織親和力高。--血漿蛋白結合率低，為20%，故與抗凝劑、口服降糖劑、鈣拮抗劑、NSAIDs可協(xié)同使用。--老年人（65-75歲）藥代動力學和年輕人相似，但75歲以上的老年人需更長的用藥間隔。曲馬多的藥理（藥代動力學）81三階梯止痛藥應用

曲馬多通過腎臟（15%）和肝臟（85%）代謝，在肝臟和腎臟損害的病人，清除半衰期可增加二至三倍，因此建議延長這些病人的用藥間隔。肝腎臟嚴重損害的病人，不應服用曲馬多。曲馬多90%通過腎臟排泄，10%通過糞便排出。曲馬多的藥理學（代謝與排泄）82三階梯止痛藥應用曲馬多藥代動力學起效時間 iv 5-10minim 10-20minoral 20-30min代謝率 70%尿中排泄 90%在母乳中 0.1%83三階梯止痛藥應用在治療骨關節(jié)炎（OA）的任何階段，當用非甾體抗炎藥（NSAIDs)不能有效緩解疼痛時，可以單獨應用或者曲馬多與非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)合使用《GuidelineForTheManagementofPaininOsteoarthritis，RheumatoidArthritis,andJuvenileChronicArthritis》2ndEdition,AmericanPainSociety,2002美國疼痛學會發(fā)布的《OA/RA疼痛治療指南》推薦：曲馬多可以和NSAIDs聯(lián)合應用

84三階梯止痛藥應用曲馬多可降低NSAID的劑量SchnitzerT.etal.Arthritis&Rheumatism1999;42(7):1370-137790名骨關節(jié)炎痛患者，萘普生1000mg/天治療有效。雙盲，隨機加入曲馬多或安慰劑。萘普生劑量每兩周顯著減低，250mg/天。測定萘普生最低有效劑量8周以上時的劑量。

曲馬多明顯降低奈普生的劑量與安慰劑相比，曲馬多可降低奈普生一半的日劑量

FDA表明，任何降低長期NSAID劑量都是頗具臨床意義的奈普生最低有效劑量(mg)5000400300200100奈普生劑量407mg221mg加入舒敏后，奈普生的劑量降低85三階梯止痛藥應用應用曲馬多進行癌痛鎮(zhèn)痛治療，8227個治療日的劑量調查顯示，曲馬多的推薦劑量為400mg/d治療中重度癌痛時，曲馬多的推薦劑量為400mg/d（364+/-139mg/d）86三階梯止痛藥應用使用300-600mg/d的舒敏和10-60mg/d的嗎啡進行療效對比觀察，舒敏組和嗎啡組有相同的治療效果治療中重度癌痛時，較高劑量的曲馬多與低劑量的嗎啡鎮(zhèn)痛效果相當87三階梯止痛藥應用對于NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不理想的患者,聯(lián)合應用曲馬多可顯著改善鎮(zhèn)痛效果，改善患者生活質量。聯(lián)合應用曲馬多可明顯NSAIDs的劑量，避免和減少副反應的發(fā)生，提高患者治療順應性。FDA曾表明，任何降低長期NSAIDs劑量都是頗具臨床意義的。首次晚上、飯后服用結論：曲馬多和NSAIDs聯(lián)合應用的臨床意義三階梯止痛藥應用

三階梯止痛藥—阿片類藥物使用三階梯止痛藥應用醫(yī)用嗎啡的研究與發(fā)展三階梯止痛藥應用嗎啡研究簡史第一代 1805年嗎啡單體極不穩(wěn)定第二代 1874年醋酸嗎啡不穩(wěn)定第三代 1914年酒石酸嗎啡穩(wěn)定性差第四代 1934年鹽酸嗎啡穩(wěn)定性不理想第五代 1941年硫酸嗎啡穩(wěn)定性最高1980年硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使三階梯止痛成為可能91三階梯止痛藥應用WHO將嗎啡的用量

做為衡量各國癌痛改善狀況的

重要指標

三階梯止痛藥應用世界嗎啡消耗量三階梯止痛藥應用20年全球嗎啡的變化趨勢三階梯止痛藥應用兩類國家在1996年的嗎啡消耗量比較A:發(fā)達國家B:發(fā)展中國家C:中國百萬人均消耗量：A/B=39.2;A/C=137.3;B/C=3.5國家人口嗎啡消耗量類別ABCn2447-人數(shù)(萬)855.5412848.6471187.997占%17.558.224.3kg141011185144kg/百萬人16.480.420.12占%91.47.70.9三階梯止痛藥應用類別國家數(shù)人口醫(yī)療消耗量百萬％Kgmg/人％A271049.726.72541224.2192.8B672886.773.319610.687.2C-1295.332.92530.1950.9A:發(fā)達國家，B：發(fā)展中國家，C：中國A:B=35.6;A:C=124.1;B:C=3.5《近二十年全球麻醉藥品用藥趨勢》，蔡志基2002年兩類國家的嗎啡醫(yī)療消耗量比較中國醫(yī)用嗎啡人均消耗量不足96三階梯止痛藥應用數(shù)據(jù)來源：SFDA2006年：548千克中國醫(yī)用嗎啡消耗量的發(fā)展三階梯止痛藥應用為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌癥疼痛(1)嗎啡在世界上大多數(shù)國家和地區(qū)可以得到，且價格不昂貴研究較深，已能從多方面了解其特點。如：藥代動力學方面、副作用、已有嗎啡解毒藥－阿片受體拮抗劑納絡酮起作用時間與半衰期相等可隨時增加劑量三階梯止痛藥應用為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌癥疼痛(2)可經(jīng)多種途徑給藥：口服，止痛時間長，并發(fā)癥少，無效時可增加劑量。當不能口服時，可選用以下途徑經(jīng)直腸靜脈點滴肌肉或皮下注射硬膜外或蜘蛛膜腔三階梯止痛藥應用硫酸嗎啡的分子結構三階梯止痛藥應用嗎啡止痛機理三階梯止痛藥應用嗎啡藥理作用鎮(zhèn)痛作用主要部位：中腦、脊髓不影響意識及其它感覺鎮(zhèn)痛范圍廣鎮(zhèn)靜、消除焦慮、緊張、恐懼情緒，提高疼痛耐受性三階梯止痛藥應用嗎啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：興奮延髓催吐化學感受區(qū)引起：惡心、嘔吐作用于腦干呼吸中樞：抑制呼吸興奮動眼神經(jīng)：導致瞳孔縮小作用于藍斑核：產(chǎn)生精神欣快三階梯止痛藥應用嗎啡作用于平滑肌胃腸道平滑?。禾岣呶改c平滑肌張力，使胃腸蠕動減慢，加上中樞抑制作用，排便反射不敏感，引起便秘對膀胱括約肌的作用：失去收縮，可致排尿困難三階梯止痛藥應用血壓心跳嗎啡對心腦血管的作用：嗎啡使體內(nèi)組織胺釋放可抑制血管運動中樞

腦血管：可以擴張腦血管，引起顱內(nèi)壓升高三階梯止痛藥應用嗎啡在體內(nèi)的代謝60%-70%在肝臟與葡萄糖醛酸結合，10%脫甲基成去甲嗎啡，20%為游離型，均自尿中排出清除半衰期：3.4±1.9小時（3-4小時）血藥濃度達峰時間：肌注嗎啡15-30分鐘起效，45-90分鐘達峰，MST服藥后1.5小時起效,2-3小時達峰達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間：24小時口服生物利用度：38±17%三階梯止痛藥應用Physicians'DeskReference,ed46.Oradell,NJ,MedicalEconomicsCompany,1992,p1815.惡心嘔吐出汗尿潴留嗎啡治療的常見副作用便秘輕度頭痛頭暈鎮(zhèn)靜三階梯止痛藥應用便秘最常見，一般不能形成耐受預防：多飲水、多食含纖維素的食物，適當活動預防性給予緩瀉劑治療便秘：評估便秘原因及程度根據(jù)便秘程度選擇緩瀉藥當阿片藥物的劑量增加時，治療便秘的藥物也要同時增加服用糞便軟化劑、潤滑劑或緩瀉劑具體藥物：石蠟劑、酚酞、番瀉葉、甲基纖維素、麻仁潤腸丸等108三階梯止痛藥應用阿片類藥物導致便秘的機制生理學臨床表現(xiàn)阻斷長縱肌收縮

腸鳴音減少,早飽感、胃脹氣、大便減少提高環(huán)形肌的收縮飽滿感,腹部絞痛、排便不盡5HT釋放，使5HT2R激活，抑制分泌，大便干燥腸轉運時間延長，提高再吸收大便干燥三階梯止痛藥應用惡心、嘔吐原因：服阿片類藥物初期，興奮嘔吐中樞所致一般在用藥后3-7天可以逐漸減輕和耐受預防及治療：可以同時予胃復安等，口服3-5天以預防其發(fā)生治療：輕度：胃復安、氯丙嗪等重度：恩丹西酮，昂丹司瓊、等110三階梯止痛藥應用過度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：思睡、嗜睡原因：長期的疼痛導致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預防：初次用量不宜過高，規(guī)范地進行劑量調整治療：-減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥，-使用1:10納洛酮稀釋液緩慢靜滴111三階梯止痛藥應用尿潴留發(fā)生率低于5%預防：小劑量起始，定時排尿處理方法：流水誘導、會陰部沖灌熱水、膀胱區(qū)輕按摩一次性導尿：后囑定時排尿112三階梯止痛藥應用《如何預防和治療阿片類藥引起不良反應》于世英呼吸抑制一般口服阿片藥很少發(fā)生口服藥，必要時可洗胃保證通暢呼吸道；輔助通氣呼吸；呼吸復蘇納絡酮0.4mg＋NS10mlIV慢(呼吸次數(shù)：≦8次/分）113三階梯止痛藥應用世界衛(wèi)生組織嗎啡醫(yī)用的正確概念三階梯止痛藥應用耐藥性

疼痛的治療不存在增加用藥量和耐藥性的問題。一旦有效劑量被確定，其有效性可保持數(shù)月，如果該劑量突然不能控制疼痛，最可能的原因是病情發(fā)生了變化，而不是產(chǎn)生了耐藥性。隨反復使用藥物后，藥效下降，作用時間縮短，此時，需逐漸增加劑量或縮短給藥時間，才能維持其治療效果。耐受性是阿片類藥物的正常藥理學現(xiàn)象，不影響藥物的繼續(xù)使用。R.MelzackandPD.Wall,TheChallengeofPain三階梯止痛藥應用身體依賴身體依賴是一種生理狀態(tài)的改變，表現(xiàn)為停用阿片藥后出現(xiàn)的一系列戒斷癥狀身體依賴很容易通過逐漸減少劑量來避免身體依賴和耐藥性并不妨礙醫(yī)生有效地使用強阿片類藥物傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物停藥后的典型戒斷綜合癥包括：1疲勞、焦慮增強、毛發(fā)豎起、出汗、流淚、流涕腹部疼痛性痙攣、腹瀉、惡心、嘔吐、失眠、心動過速三階梯止痛藥應用成癮（心理依賴）成癮性即心理依賴，其特征是持續(xù)地，不擇手段地渴求使用阿片類藥物，他的目的不是為了鎮(zhèn)痛，而是為了達到“欣快感”，這種對藥物的渴求行為導致藥物的濫用對心理依賴(成癮)的過于擔心，是導致醫(yī)護人員未合理使用藥物的重要障礙大量國內(nèi)外臨床實踐表明：癌癥病人鎮(zhèn)痛使用嗎啡，“成癮”者極其罕見WHO1996,luturrist1989三階梯止痛藥應用耐藥性和身體依賴是連續(xù)使用阿片類藥物正常的藥理學反應。不應把成癮性、身體依賴和耐藥性相互混淆。WarfildCAPostgradeMedJ.1991;67(supple):s9-s13三階梯止痛藥應用

止疼藥給藥途徑和原則三階梯止痛藥應用口服給藥優(yōu)勢：癌痛治療的首選用藥；經(jīng)濟，方便，安全；調整劑量方便；吸收的影響因素少，如：胃腸道的PH值，胃排空，腸蠕動等劣勢：有首過效應，當病人不能口服時不能使用此途徑定位：首選，能口服的盡量口服（90％的患者都是可以口服的）三階梯止痛藥應用口服是癌痛治療的首選給藥途徑能口服的患者盡量選擇口服WHO、EAPC、NCCN指南推薦121三階梯止痛藥應用經(jīng)皮膚給藥優(yōu)勢：無首過效應劣勢：

-起效慢：6－12小時達到有效藥物濃度（芬太尼貼劑）

-藥物吸收影響因素多：如肥胖，氣候，外界/體溫變化；

-調整劑量不方便，藥物殘留劑量大，貼劑要回收；

-皮膚過敏，對患者疼痛有提示作用，影響正常生活定位：不能口服的患者的選擇三階梯止痛藥應用直腸給藥優(yōu)勢：首過效應很少劣勢：吸收率受到不確定的影響：腸內(nèi)有無糞便，藥物在直腸的位置，部分患者不易接受定位：無法口服的患者（國內(nèi)外均有緩釋嗎啡直腸給藥的臨床研究）三階梯止痛藥應用舌下含服給藥優(yōu)勢：無首過效應劣勢：吸收受口腔的PH值等影響，脂溶性比水溶性易吸收，口腔不適，燒灼感定位：用于爆發(fā)痛處理（鹽酸二氫埃托啡）胃腸道功能障礙的患者三階梯止痛藥應用肌肉注射給藥優(yōu)勢：吸收迅速劣勢：長期注射的局部組織發(fā)生無菌性炎癥，硬結血藥濃度波動大，加快阿片類藥物的耐受性，易出現(xiàn)“成癮”肌注使用不方便，刺激性藥物或注入藥液容量過大時，均可導致疼痛肌注給藥不符合WHO癌痛治療三階梯原則，不推薦用于長期癌痛的治療定位：多用于急性疼痛或臨時止痛治療三階梯止痛藥應用靜脈持續(xù)給藥優(yōu)勢：最迅速，有效和精確的給藥方式。血藥濃度迅速達到峰值，用藥后即刻鎮(zhèn)痛，效果可靠。劣勢：長期應用不方便，費用高，有創(chuàng)給藥方式定位：可用于其他給藥方式效果不佳或副作用過大的疼痛患者三階梯止痛藥應用疼痛得到控制的標準（3-3標準）數(shù)字評估法的疼痛強度小于3或達到024小時疼痛危象次數(shù)小于3次24小時內(nèi)需要解救藥物次數(shù)小于3次嗎啡劑量調整時間在5天以內(nèi)，最好2到3天127三階梯止痛藥應用（緩釋嗎啡）美施康定美施康定適用于重度癌痛美施康定的常規(guī)初始劑量：中度疼痛10mg開始，重度疼痛10--30mg起始，Q12小時一次，個別Q8小時美施康定有二種規(guī)格：10mg、30mg整片吞服，不可嚼碎對于以前使用過速釋阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，應在給予MST初始劑量的同時給予最后一次劑量的原有藥物根據(jù)美施康定12小時控釋特點，換算成MST的劑量除以2再按12小時間隔給藥三階梯止痛藥應用美施康定的劑量個體化方案初始劑量的確定：根據(jù)疼痛程度、年齡及服鎮(zhèn)痛藥病史從10-30mgQ12h開始劑量調整：劑量滴定方案（TIME原則）三階梯止痛藥應用美施康定?劑量滴定舉例（TIME原則）130三階梯止痛藥應用美施康定劑量滴定第一天：固定量＝美施康定10-30mgq12h解救量＝嗎啡即釋片2.5-5mgq2-4h

疼痛未能得到有效控制時，增加劑量。(NCCN指南)

疼痛評分7－10分，考慮增量50％－100％疼痛評分4－6分，考慮增量25％－50％疼痛評分1－3分，考慮增量25％第二天：總固定量×(1+％增量)，分2次口服，即q12h

當日總固定量＝前日總固定量＋前日總解救量解救量＝當日總固定量的10%依法逐日調整劑量至疼痛≤2，如疼痛仍有波動繼續(xù)用以上方法進行滴定。131三階梯止痛藥應用備注：若經(jīng)放療、化療后，疼痛緩解，則劑量可按照25%-50%遞減，如有必要可逐漸停藥

TitrateIncreaseManageElevate如有必要，每24小時劑量調整1次應按25%-50%的幅度增加劑量當爆發(fā)痛發(fā)生時，如用即釋嗎啡來處理，其量是12小時美施康定?的1/4－1/3當患者應用美施康定?后達不到12小時鎮(zhèn)痛并需要加用即釋阿片類藥物（每日超過2次時），即應考慮增加下一次美施康定?的用量美施康定?劑量滴定的TIME原則三階梯止痛藥應用*柳子川，中國腫瘤臨床與康復，1999;6:79-81國內(nèi)一項針對使用美施康定的研究顯示：理想控制癌痛

——部分病人需要口服大劑量嗎啡和美施康定?

133三階梯止痛藥應用理想控制癌痛——部分病人需要口服大劑量嗎啡和美施康定?

MichaelaBercovitch.cancer.1999;86:871-877*

國外一項針對651例寧養(yǎng)院住院的晚期癌痛病人進行的臨床研究顯示：134三階梯止痛藥應用美菲康（鹽酸嗎啡緩釋片）太極集團，四川西南藥業(yè)10mg,30mg兩種規(guī)格符合三階梯要求的藥物特點成份：鹽酸嗎啡劑型：緩釋片三階梯止痛藥應用硫酸嗎啡與鹽酸嗎啡硫酸嗎啡(C17H19NO2

·H2SO4

·5H2O98-101%9-12%250℃4.864.5分子式純度(干基含量)雜質(干燥失重)穩(wěn)定性(熱分解溫度)PH值水溶性(mg/ml)鹽酸嗎啡C17H19NO3

·HCl·3H2O98%12-15%200℃5.057.1摘自：B.P(英國藥典)MerkIndex(默克索引)三階梯止痛藥應用奧施康定?羥考酮緩釋片純阿片受體激動劑，與阿片受體的受體和受體結合。來源于蒂巴因，蒂巴因是在罌粟中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質。美國臨床應用已有90多年的歷史

三階梯止痛藥應用

4，5環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽羥考酮的化學結構138三階梯止痛藥應用生物利用度最高的口服強阿片藥羥考酮口服生物利用度為60-87%。由于首過效應,嗎啡的口服生物利用度較低，為15%-65%。羥考酮不象嗎啡那樣受首過效應的影響，口服后到達體循環(huán)的藥物較多。羥考酮化學結構中的3-甲氧基保護該藥免受首過效應的影響。

羥考酮藥代動力學1139三階梯止痛藥應用肝臟代謝，腎臟排泄；代謝產(chǎn)物為羥氫嗎啡酮和去甲羥考酮。去甲羥考酮止痛作用非常弱，血藥濃度極微，與羥考酮的止痛作用無關。羥氫嗎啡酮是一種強效止痛劑，但其血藥濃度非常低，所以與羥考酮的止痛作用也無關。羥考酮代謝物與其止痛作用無關羥考酮藥代動力學2三階梯止痛藥應用羥考酮代謝示意圖生物利用度60-87%胃內(nèi)吸收首過代謝羥考酮肝內(nèi)代謝尿中排泄羥氫嗎啡酮和去甲羥考酮（主要）(血中含量極少）靶部位三階梯止痛藥應用奧施康定?先進的控釋技術（1）口服后羥考酮通過兩種機制從奧施康定?片劑中釋放：溶解和擴散。羥考酮通過溶解從片劑表面被釋放出來，使羥考酮在血漿中的濃度有一個迅速早期的升高。進入到片劑內(nèi)的液體先溶解羥考酮，然后羥考酮從片劑內(nèi)擴散出來。由于被兩種疏水成份的（丙烯酸樹脂多聚體和脂肪醇）包被，延緩液體的進入，羥考酮從片劑內(nèi)釋放是緩慢的。142三階梯止痛藥應用奧施康定?先進的控釋技術（2）奧施康定?片劑必須整片吞服，壓碎或嚼碎片劑會破壞先進的控釋系統(tǒng)，導致大劑量的羥考酮被迅速吸收。

AcroContin?控釋系統(tǒng)與美施康定?片劑的Contin?

控釋系統(tǒng)是不相同的，AcroContin?

系統(tǒng)中的疏水成份之一是丙烯酸樹脂，而Contin?系統(tǒng)則是羥乙基纖維素。三階梯止痛藥應用奧施康定?藥代動力學快速吸收段：

38%的羥考酮即刻釋放，吸收半衰期為37分鐘慢速吸收段:62%的羥考酮緩慢釋放，吸收半衰期為6.2小時144三階梯止痛藥應用奧施康定?血藥濃度特點ACROCONTIN?技術使血藥濃度獨具優(yōu)勢：達峰迅速、藥效持久即釋部分：使血藥濃度迅速提高；控釋部分：使血藥濃度持續(xù)平穩(wěn)Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

（含ACROCONTIN?技術）三階梯止痛藥應用奧施康定?片多次給藥

----血藥濃度特點及優(yōu)勢即釋部分：初次使用：使血藥濃度迅速提高重復使用：使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)12小時控釋部分：維持12小時的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象血藥濃度模型曲線2實際血藥濃度曲線1Ref:1.Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-562.梁文權《生物藥劑學與藥物動力學》2003;231中毒濃度有效濃度血藥濃度146三階梯止痛藥應用肝功能對奧施康定?藥代動力學影響（1）

臨床研究重度肝功能不全的病人有以下變化：羥考酮和去甲羥考酮的Cmax-（最高峰值）比正常受試者分別高50%和20%；羥考酮和去甲羥考酮的-AUC（吸收程度）也比正常受試者分別高95%和65%；羥氫嗎啡酮的Cmax

和AUC比正常受試者低；消除半衰期比正常受試者長2-3個小時。147三階梯止痛藥應用肝功能對奧施康定?藥代動力學影響（2）結論奧施康定?不宜用于中度到重度肝功能不全病人。伴有輕度肝功能不全的病人可以應用，但應減少藥物用量。

三階梯止痛藥應用腎功能對奧施康定?藥代動力學影響(1)臨床研究表明重度腎功能不全病人有以下變化:羥考酮和去甲羥考酮的Cmax

（最高峰值）比正常受試者分別高50%和20%；羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的AUC（吸收程度）比正常受試者分別高60%和50%和40%；消除半衰期比正常受試者長1個小時。三階梯止痛藥應用腎功能對奧施康定?藥代動力學影響(2)結論

奧施康定?不宜用于嚴重腎衰病人。輕度到中度腎功能不全病人可以應用，但應減少藥物用量。三階梯止痛藥應用老年人的奧施康定?藥代動力學

臨床研究顯示，老年人（>65歲）口服奧施康定?，羥考酮的血漿清除率只有輕微下降，血藥濃度比年輕人約高15%4。

結論：成年人的初始劑量適用于大多數(shù)老年人，體弱的老年病人可適當減少藥物劑量。三階梯止痛藥應用

根據(jù)奧施康定說明書提示：應用奧施康定應根據(jù)病情仔細滴定劑量，大多數(shù)患者的最高用藥劑量為200mg/Q12h，少數(shù)患者可能需要更高的劑量。迄今，臨床報道的個體用藥最高劑量為520mg/Q12h.奧施康定多大劑量是安全的？三階梯止痛藥應用小結—奧施康定的特點及優(yōu)勢生物利用度高（６０－８７％），鎮(zhèn)痛作用強，鎮(zhèn)痛作用是口服嗎啡的１.5-2倍３８％即釋成份，６２％控釋成份，使奧施康定１小時內(nèi)快速起效，１２小時持續(xù)強效鎮(zhèn)痛，滿足快速鎮(zhèn)痛與持久鎮(zhèn)痛的雙重需要阿片受體純激動劑，無劑量封頂，無“天花板”效應作用于阿片受體，受體，對各種性質疼痛均有效不良反應少，病人耐受性好覆蓋ＷＨＯ三階梯中的二、三階梯24-36小時達穩(wěn)態(tài)，同時有多種劑量規(guī)格，更易劑量滴定三階梯止痛藥應用多瑞吉（芬太尼透皮貼劑）國內(nèi)較新的麻醉性鎮(zhèn)痛藥國內(nèi)唯一的經(jīng)皮膚吸收的進口麻醉性鎮(zhèn)痛藥，對于不能口服的病人有較大的優(yōu)勢西安楊森公司銷售，Alza公司生產(chǎn)國內(nèi)有兩種劑型規(guī)格貼劑：25μg/h,4.2mg/貼

50μg/h,8.4mg/貼154三階梯止痛藥應用芬太尼貼劑起效慢，半衰期長約17小時，終末半衰期22-25小時（骨架擴散型）調整劑量不方便,三天調整一次劑量，規(guī)格的限制芬太尼貼劑的個體差異大，吸收影響因素多，如個體差異，皮下脂肪厚度，氣候，外界溫度/體溫變化（體溫升至40度，血清芬太尼濃度會增加1/3），可有皮膚局部不適貼劑給患者帶來生活方便：三天使用一次在劑量超過300μg/小時，可能需要增加或改變阿片類藥物的應用方法。醫(yī)保規(guī)定只能用于不能口服者155三階梯止痛藥應用參考文獻：[1]<Theuseoftranstermalfentanylinthetreatmentofcancerpain>ArchiveofOncology2002;10(4)[2]<Evidenceformu1-receptorinvolvementinfentanyl-mediatedrespiratorydepression>MolecularResearchInstitute,PaloAlto,CA94304,USA芬太尼的特點：阿片受體激動劑，屬強阿片類藥藥理作用：與嗎啡相似鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的50-100倍（芬太尼針與嗎啡針相比）導致呼吸抑制的機制與嗎啡不完全相同[1]抑制呼吸中樞呼吸肌僵直[2]

156三階梯止痛藥應用嗎啡（毫克/24小時）芬太尼透皮貼劑（微克/小時）奧施康定（毫克/24小時）25-652510-4065-1155040-80116-1507580-100151-200100100-130201-225125130-150226-300