天津外泌體科技有限公司2024年1月29日丨中國·天津外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑項(xiàng)目01核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)介紹團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人：王達(dá)

博士

高級工程師Ph.D.(Dr.rer.nat.),Biochemistry InstituteofBiochemistry,DepartmentofChemistryandPharmacy,UniversityofMünster,Germany.2017-2020南開大學(xué)

藥物化學(xué)生物學(xué)

國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

博士后（藥劑學(xué)）2020-今

九州通醫(yī)藥集團(tuán)

天九再生醫(yī)學(xué)（天津）科技有限公司

藥物遞送首席研究員（PI）

藥物制劑研發(fā)總監(jiān)首席科學(xué)家高級工程師研究方向：孟青Ph.D.南開大學(xué)

藥物化學(xué)博士多年天然產(chǎn)物全合成、藥理學(xué)研究及新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)肖更午M.D.化學(xué)工程碩士6年CRO公司小分子新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)藥物化學(xué)·藥效評價(jià)方向程國鋼M.D.高分子化學(xué)與物理碩士6年藥物制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)白云飛M.D.生物醫(yī)學(xué)工程碩士專攻藥物遞送材料開發(fā)制劑設(shè)計(jì)·處方研究方向

研

發(fā)

團(tuán)

隊(duì)

核

心

成

員

介

紹緩控釋藥物制劑的設(shè)計(jì)與開發(fā)仿生LNP的設(shè)計(jì)、合成與藥物遞送血腦屏障（BBB）藥篩模型構(gòu)建及藥物遞送評價(jià)02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)外泌體（Exosomes）細(xì)胞分泌到胞外的一種囊泡（ExtracellularVesicles，EVs），直徑30-150nm雙層膜結(jié)構(gòu)和茶托狀形態(tài)，含有豐富的內(nèi)含物（包括核酸、蛋白和脂質(zhì)等）。參與細(xì)胞間的分子與信息傳遞，影響靶細(xì)胞的生存、增殖和凋亡等多種生理活動(dòng)。廣泛存在于細(xì)胞培養(yǎng)上清以及各種體液中，包括血液、淋巴液、唾液、乳汁等，同時(shí)也存在于組織樣本中，如腦組織、肌肉組織、脂肪組織等。19831987199620132020+外泌體首次被發(fā)現(xiàn)于綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中Johnstone將其命名“Exosome”GRaposo發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞能分泌抗原遞呈外泌體外泌體等運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制獲“諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”外泌體在疾病診療與藥物遞送等多領(lǐng)域應(yīng)用受到關(guān)注，在研藥物進(jìn)入臨床前研究201620172018外泌體：天然的納米載體，物質(zhì)運(yùn)輸和信號傳遞的平臺(tái)外泌體領(lǐng)域融資概況技術(shù)輸出合作案例超10億美元超10億美元8.82億美元數(shù)千萬美元外泌體藥物遞送腫瘤外泌體治療外泌體藥物遞送罕見病外泌體藥物遞送1.12億美元外泌體診斷領(lǐng)軍企業(yè)1.69億美元1.69億美元超億元融資外泌體治療先驅(qū)罕見病外泌體治療外泌體載藥平臺(tái)及治療美國美國英國中國外泌體藥物遞送12.3億美元4700萬美元外泌體藥妝/藥品韓國超億元融資外泌體純化與診斷中國超億元融資植物外泌體醫(yī)美化妝品中國5.75億美元外泌體腫瘤診斷技術(shù)輸出方

買方業(yè)務(wù)方向總金額(美元)企業(yè)專注領(lǐng)域累計(jì)融資金額(元)國家6500萬美元外泌體cGMP生產(chǎn)全球外泌體高新技術(shù)企業(yè)融資與合作活躍，其中外泌體藥物裝載與遞送是主流合作方向02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)溶解度Solubility生物利用度Bio-availability安全性Safety半衰期Half-life靶向性Targetability血腦屏障通透性BBB-permeability難溶或不溶普遍低下(＜30%)難以降低毒性體內(nèi)清除率高靶向遞送效率低無法穿越BBB02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)載體類型載藥窗口給藥途徑安全性靶向性血腦屏障組織分布腺相關(guān)病毒(AAV)DNA，CRISPR/Cas系統(tǒng)注射免疫原性較低，無法重復(fù)給藥不同血清型靶向不同組織有限透過廣泛抗體偶聯(lián)藥物(ADC)高細(xì)胞毒小分子(Payload)注射Linker錯(cuò)誤釋放，產(chǎn)生神經(jīng)毒性偶聯(lián)抗體實(shí)現(xiàn)靶向尚未突破腫瘤組織富集脂質(zhì)納米顆粒(LNP)RNA注射肝臟累積毒性主要靶向肝臟尚未突破肝臟分布外泌體(Exos)小分子化學(xué)藥物；蛋白質(zhì)/多肽；小核酸。注射；口服；皮膚遞藥；黏膜遞藥。免疫原性低；天然來源；生物相容性良好。主動(dòng)靶向：外泌體裝載靶向元件(抗體、靶向肽、配體分子)；被動(dòng)靶向：歸巢效應(yīng)可透過血腦屏障；神經(jīng)類治療藥物的極佳載體。廣泛載體優(yōu)勢：02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)載藥策略：內(nèi)源裝載方式外源裝載方式載藥率低下（＜30%）載藥率不穩(wěn)定，可重復(fù)性差主要痛點(diǎn)：外泌體常規(guī)載藥方式：02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)Exosome-XenobioticConjugation外泌體化學(xué)偶聯(lián)（EXC）技術(shù)平臺(tái)，基于王達(dá)博士團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開發(fā)的

BioBIND?技術(shù)，可將廣泛的功能性外源物質(zhì)裝載到外泌體膜表面。依據(jù)負(fù)載物的種類及功能，分為EDC、ETC與EVC三大平臺(tái)。EDC偶聯(lián)小分子藥物以及天然產(chǎn)物藥物裝載效率＞80%藥物遞送ETC偶聯(lián)抗體、靶向肽及多種配體分子實(shí)現(xiàn)藥物載體靶向成像靶向成像EVC偶聯(lián)熒光探針分子實(shí)現(xiàn)藥物載體示蹤載體示蹤EDC藥物遞送平臺(tái)主要優(yōu)勢01實(shí)現(xiàn)藥物分子的裝載數(shù)量可控與裝載位點(diǎn)可控，突破傳統(tǒng)載藥率瓶頸可控裝載02實(shí)現(xiàn)藥物分子在3小時(shí)內(nèi)（25℃）裝載效率

≥80%高效裝載03實(shí)現(xiàn)藥物分子與藥物載體穩(wěn)定結(jié)合，2-8℃長久儲(chǔ)存，無沉淀析出穩(wěn)定裝載04實(shí)現(xiàn)藥物分子與藥物載體結(jié)合，不破壞藥物載體的膜結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)安全裝載05靈活可調(diào)節(jié)的BioBIND裝載策略，適用于種類廣泛且不同結(jié)構(gòu)特征的藥物分子與藥物載體結(jié)合廣譜裝載02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)02

外泌體偶聯(lián)藥物制劑設(shè)計(jì)有序多孔親水凝膠基質(zhì)EDC-凝膠納米籠（Exo-Cage）載藥EDCEDC-凝膠制劑設(shè)計(jì)：Drugs技術(shù)優(yōu)勢：載藥EDC與凝膠基質(zhì)親和力弱，相對于

藥物-凝膠制劑，更利于從凝膠中釋出；藥物直接負(fù)載到納米藥物載體上，而非

負(fù)載到凝膠基質(zhì)中，保證高載藥量。500L

牛奶外泌體制備能力外泌體制備外泌體鑒定&表征實(shí)驗(yàn)室級鑒定工業(yè)級表征親和離心層析顆粒數(shù)/蛋白/核酸蛋白標(biāo)志物/LCMS,WB,ELISA純度HPLC/ELISA/qPCR膠體穩(wěn)定性

Zeta電位粒徑/nanoFCM形態(tài)學(xué)/TEM微生物<10L10-100

L超速離心/密度梯度離心

>

100L新鮮牛乳連續(xù)層析工藝牛奶外泌體經(jīng)典茶托狀結(jié)構(gòu)、形態(tài)均一透射電子顯微鏡（TEM）納米流式（nanoFCM）40-200nm之間，粒徑分布均勻蛋白免疫印跡（WB）表面及囊內(nèi)特征性蛋白驗(yàn)證超高效液相色譜（UPLC）純度達(dá)到99%03

外泌體-青蒿琥酯納米偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑3.1外泌體的制備與質(zhì)量研究TEMnanoFCMWBZeta-potentialUPLC-SEC-15.63±0.12mV-13.00±1.60mV62.59±9.27nm68.74±15.80nmEDC偶聯(lián)工藝對外泌體形態(tài)學(xué)、粒徑分布及蛋白標(biāo)志物等理化指標(biāo)基本無影響（安全裝載）03

外泌體-青蒿琥酯納米偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑3.2小試工藝及質(zhì)量控制青蒿琥酯中間體外泌體原料+藥物偶聯(lián)單元制備工藝：外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物凝膠基質(zhì)藥物純化單元外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物凝膠制劑凝膠劑制備單元QC-1QC-2形態(tài)學(xué)；粒徑分布；表面標(biāo)志物；膠體穩(wěn)定性；純度；包封率&載藥量.形態(tài)學(xué)；穩(wěn)定性；重金屬含量；細(xì)菌/支原體/內(nèi)毒素含量.（形態(tài)學(xué)）（粒徑分布）（標(biāo)志物）（膠體穩(wěn)定性）（純度）98.9%03

外泌體-青蒿琥酯納米偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑3.2小試工藝及質(zhì)量控制外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物外觀：外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物凝膠制劑外觀：原料用量青蒿琥酯牛奶外泌體透明質(zhì)酸乙醇水凝膠制劑處方：穩(wěn)定性研究外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物凝膠制劑試用裝外觀：03

外泌體-青蒿琥酯納米偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑3.3功效驗(yàn)證牛奶外泌體的透皮功能及安全性：安全實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)結(jié)果受試動(dòng)物多次皮膚刺激試驗(yàn)無刺激性家兔光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)致敏率為0，Ⅰ級致敏度（弱致敏度），在實(shí)際使用下無致敏危險(xiǎn)。豚鼠光毒性試驗(yàn)未見皮膚光毒性。豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)未見皮膚變態(tài)反應(yīng)豚鼠眼刺激試驗(yàn)在（不沖洗）條件下，為無刺激性家兔動(dòng)物透皮吸收模型模擬皮膚吸收真實(shí)狀況，證明外泌體具有強(qiáng)大的皮膚滲透性，同時(shí)還顯示出外泌體可以在30min內(nèi)被細(xì)胞完全吞噬，60min之內(nèi)直接滲透至真皮層但不穿透的效果，快速吸收效果顯著。MERGEMK-ExoDAPI牛奶外泌體(MK-Exo)皮膚過敏和皮膚光過敏測試牛奶外泌體應(yīng)用于皮膚局部外用，安全，無刺激、無致敏性、無光致敏性、

無光毒性；牛奶外泌體還具有皮膚保濕、抗皺等功能、適用于敏感皮膚。03

外泌體-青蒿琥酯納米偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑3.3功效驗(yàn)證牛奶外泌體-青蒿琥酯偶聯(lián)藥物凝膠的透皮功效驗(yàn)證：表皮真皮被人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCat）攝取MERGEEV-ATSgelDAPI被人皮膚成纖維細(xì)胞（CCC-ESF-1）攝取MERGEEV-ATSgelDAPI累計(jì)皮膚滲透量-時(shí)間曲線：治療前(Day0)：治療后(用藥0.5g凝膠,Day3)：03

外泌體-青蒿琥酯納米偶聯(lián)藥物透皮凝膠制劑3.4專利申請及外泌體藥用輔料備案自研牛奶外泌體藥用輔料MILKEXOSOMES成功獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）DMF備案，備案號為038826提交發(fā)明專利《細(xì)胞外囊泡-青蒿琥酯偶聯(lián)物及其制備方法與