急性白血病的遺傳學(xué)異常與危險(xiǎn)度分層陳蘇寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所AML的遺傳學(xué)異常與預(yù)后分層ALL的遺傳學(xué)異常與預(yù)后分層不同年齡組AML的年發(fā)病率（每10萬(wàn)人）1.61.36.2成人AML常見(jiàn)染色體異常t(8;21)10%t(15;17)8%inv(16)/t(16;16)5-10%11q23異常3-5%30％45％20％5％單一異常：45%≥2種異常：55%-5/5q-；-7/7q-；＋8；-Y；+11；+13；+21;+223q26；del(9q)t(6;9)；t(9;22)等AML常見(jiàn)核型異常42.4%18.8%14.4%5.8%5.6%5.4%2.9%江蘇省血液研究所AML患者核型異常的分布Blood.2010Jul22;116(3):354-65.成人AML患者不同細(xì)胞遺傳學(xué)異常對(duì)生存的影響B(tài)lood.2010Jul22;116(3):354-65.MRC根據(jù)5876例成人AML患者的細(xì)胞遺傳學(xué)和生存分析結(jié)果，提出了修訂的細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分級(jí)系統(tǒng)兒童與成人AML的細(xì)胞遺傳學(xué)異常分布及差異AML常見(jiàn)基因突變分類ArchPatholLabMed.2014Aug25.[Epubaheadofprint]兒童與成人AML的分子遺傳學(xué)異常分布及差異SeminHematol2013Oct;50(4):325-32部分AML常見(jiàn)基因突變已有較明確的預(yù)后意義ELN成人AML的遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分類系統(tǒng)Blood.2010;115(3):453-474.HematologyAmSocHematolEducProgram.2014Dec5;2014(1):34-43.1681例中危組成人AML患者核型分布Blood.2010;115(3):453-474.HematologyAmSocHematolEducProgram.2014Dec5;2014(1):34-43.中危組成人AML常見(jiàn)基因突變的發(fā)生率、預(yù)后意義及靶向藥物ATRA/ATO可以通過(guò)蛋白酶體依賴途徑靶向NPM1突變蛋白，誘導(dǎo)NPM1突變細(xì)胞系和原代AML細(xì)胞分化和凋亡NPM1突變不僅導(dǎo)致NPM1突變蛋白異常定位于胞漿，也可以導(dǎo)致PML核質(zhì)體定位異常，ATRA/ATO可以恢復(fù)NPM1和PML的核內(nèi)定位ATRA/ATO下調(diào)NPM1突變，可以增強(qiáng)NPM1突變細(xì)胞系和原代AML細(xì)胞對(duì)柔紅霉素的敏感性ATRA/ATO增強(qiáng)NPM1突變細(xì)胞對(duì)DNR的敏感性Blood.2015Mar20.[Epubaheadofprint]ATRA+ATO對(duì)3例NPM1muAML患者的誘導(dǎo)療效Blood.2015Mar23.[Epubaheadofprint]中危組成人AML常見(jiàn)基因突變的發(fā)生率、預(yù)后意義及靶向藥物ELN-AML工作組有關(guān)CR1-AML患者危險(xiǎn)度分層、復(fù)發(fā)及HSCT適應(yīng)癥的建議NatRevClinOncol.2012;9(10):579-90.克隆性造血在人群中的分布2014年12月2個(gè)研究組同時(shí)在NEnglJMed和NatMed報(bào)道，提出了克隆性造血（ClonalHematopoiesis）在老年人群中的高發(fā)生率其中NEnglJMed發(fā)表的研究中對(duì)12380位受訪者進(jìn)行了外周血細(xì)胞的全外顯子組基因測(cè)序結(jié)果顯示隨著年齡增長(zhǎng)，以DNMT3A、ASXL1、TET2基因突變?yōu)橹饕獦?biāo)志的克隆性造血的發(fā)生率顯著上升，在>65歲人群中克隆性造血的發(fā)生率可達(dá)10%。NEnglJMed.2014Dec25;371(26):2477-87.NatMed.2014Dec;20(12):1472-8.江蘇省血液研究所87例成人原發(fā)AML患者DNMT3A突變陽(yáng)性45%患者CR后突變?nèi)躁?yáng)性42例接受allo-HSCT，5例移植后病情穩(wěn)定但DNMT3A突變?nèi)猿掷m(xù)陽(yáng)性，最長(zhǎng)已隨訪9年。體細(xì)胞性突變、克隆性造血與再障NEnglJMed2015July2;373:35-47.入組AA患者共439例，均接受強(qiáng)化聯(lián)合免疫抑制治療256例NIH，24例ClevelandClinic，159例KanazawaUniversitytheAA患者的克隆性造血比例：47%，多為獲得性克隆性造血發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，不同年齡段突變特征不同DNMT3A和ASXL1突變克隆隨著病情進(jìn)展而擴(kuò)增，BCOR、BCORL1和PIGA突變克隆在病程中逐漸減低或保持穩(wěn)定NEnglJMed2015July2;373:35-47.PIGA、BCOR和BCORL1突變AA患者對(duì)強(qiáng)化聯(lián)合免疫抑制治療反應(yīng)率高，OS和PFS更長(zhǎng)DNMT3A和ASXL1突變患者預(yù)后NEnglJMed2015July2;373:35-47.AML的遺傳學(xué)異常與預(yù)后分層ALL的遺傳學(xué)異常與預(yù)后分層ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與WHO分型>60%的ALL患者可檢出核型異常，對(duì)指導(dǎo)治療和判斷患者的預(yù)后有重要的意義，并已成為WHO分型的重要依據(jù)隨著芯片和新測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，ALL患者中發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的基因突變或其它異常，并逐漸應(yīng)用于ALL的臨床診療B-ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常（WHO2008）B-ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常及預(yù)后意義CRLF2基因重排與突變CRLF2(細(xì)胞因子受體樣因子2)位于Xp22.3/Yp11.3的PAR1，編碼蛋白與IL7R形成異源二聚體，形成胸腺基質(zhì)淋巴生成素受體Leukemia.2013;27:541-52.Blood.2009;114(13):2688-98.NatGenet.2009;41(11):1243-6.約5-16%的兒童及成人BCP-ALL可檢出CRLF2的染色體重排，導(dǎo)致CRLF2的過(guò)表達(dá)50%唐氏綜合癥相關(guān)ALL可檢出CRLF2的基因重排少數(shù)BCP-ALL患者還可檢出CRLF2點(diǎn)突變p.Phe232Cys大約50%CRLF2重排BCP-ALL患者可合并JAK1/2基因突變CRLF2基因重排的機(jī)制Blood2010;115:1490-9.

Blood.2009;114(13):2688-98.NatGenet.2009;41(11):1243-6.21號(hào)染色體的染色體內(nèi)擴(kuò)增（iAMP21）iAMP21是1種新的ALL再現(xiàn)性染色體異常，F(xiàn)ISH檢測(cè)可顯示21q出現(xiàn)3個(gè)以上的AML1信號(hào)array-CGH顯示擴(kuò)增區(qū)域包括AML1基因，且常伴有21號(hào)染色體亞端粒區(qū)域的缺失約2%兒童ALL可見(jiàn)iAMP21：表型多為普通或前B-ALL；多為年齡較大兒童或青少年；WBC較低伴有iAMP21的ALL患者預(yù)后不良Blood2011;117:6848-55.iAMP21的來(lái)源與演化伴有體質(zhì)性rob(15;21)(q10;q10)的人群發(fā)生iAMP21的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的2700倍，發(fā)生機(jī)制為兩條rob(15;21)(q10;q10)姐妹染色單體由于發(fā)生染色體碎裂（chromothripsis）相互易位

Nature

2014Apr3;508(7494):98-102.JClinOncol2013;31:3397-402.NCI7793例兒童B-ALL研究：iAMP21發(fā)生率2%，伴有iAMP21的標(biāo)危組患者EFS和OS縮短，高危組患者無(wú)差異標(biāo)危組標(biāo)危組高危組高危組NCIstandardrisk：年齡1-10歲且WBC<5000/ulT-ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常JClinInvest.2012;122(10):3398-406.兒童ALL患者常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常JClinInvest.2012;122(10):3407-15.BloodRev2012May;26(3):123-35兒童BCP-ALL患者的預(yù)后（ALL97）t(9;22)(q34;q11)；高超二倍體；Standardrisk（其它患者）Highrisk:t(4;11),IGH@重排,CRLF2重排,低亞二倍體/近三倍體,復(fù)雜核型成人BCP-ALL患者的預(yù)后（UKALLXII）PNAS.2010;107(50):21719-24.JClinOncol.2012;30(25):3100-8.HematologyAmSocHematolEducProgram.2013;2013:118-25.ALL常見(jiàn)核型異常在不同年齡組的分布CurrHematolMaligRep2012,7:133-43.B-ALL的再現(xiàn)性基因異常BCR-ABL1樣ALL2009年1月，2個(gè)研究組幾乎同時(shí)報(bào)道約15%的B-ALL患者基因表達(dá)譜及預(yù)后與BCR-ABL1陽(yáng)性B-ALL相似，稱為BCR-ABL1樣ALLBCR-ABL1樣ALL可檢出IKZF1、CRLF2、JAK1/2等基因異常，其中IKZF1缺失率BCR-ABL1樣ALL預(yù)后不佳LancetOncol2009;10:125-34.NEnglJMed.2009Jan29;360(5):470-80.2014年9月，St.Jude兒童醫(yī)院等美、加多中心協(xié)作組，報(bào)道了BCR-ABL1樣ALL的基因組學(xué)研究結(jié)果1725例BCP-ALL中，154例（8.9%）為BCR-ABL1樣ALL，隨著年齡增大，發(fā)生率逐漸上升NEnglJMed2014Sep11;371(11):1005-15.不同年齡組BCR-ABL1樣ALL的預(yù)后NEnglJMed2014Sep11;371(11):1005-15.BCR-ABL1樣ALL的激酶激活性異常154例BCR-ABL1樣ALL，147例進(jìn)行≥1種NGS轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：136全基因組測(cè)序：42全外顯子組測(cè)序：12RT-PCR：7例91%的BCR-ABL1樣ALL檢出激酶基因激活性異常NEnglJMed2014Sep11;371(11):1005-15.BCR-ABL1樣ALL的激酶激活性融合基因NEnglJMed2014Sep11;371(11):1005-15.T-ALL的再現(xiàn)性基因異常JClinInvest.2012;122(10):3398-406.NatGenet2013Feb;45(2):186-90.法國(guó)、比利時(shí)、瑞士協(xié)作組（GRAALL）分析了212例T-ALL患者FBXW7、NOTCH1、RAS、PTEN突變的預(yù)后意義，提出FBXW7/N