緩釋控釋藥品市場和研究現(xiàn)實狀況1．概述:現(xiàn)在新化學結(jié)構(gòu)藥品研究和開發(fā)越來越需要更大投資而且越來越艱苦。相關(guān)資料表明,多年來國外開發(fā)一個新藥周期通常需要八九年時間,資金投入七八億美元,開發(fā)風險越來越大。面對這種情況,業(yè)內(nèi)人士認為對已經(jīng)上市藥品進行劑型改革,將其開發(fā)成服用方便、附加值較高控緩釋制劑,不失為新藥開發(fā)一個補充和有效手段?？鼐忈屩苿┭芯渴加?0年代末,1965年開始有文件發(fā)表,70年代被醫(yī)藥界認可,近20多年來受到制藥領域普遍重視,發(fā)展較快,上市藥品品種和制劑類型逐步增多,發(fā)展成各具特點又相互結(jié)合三種類型:定時、定速、定位釋藥。1999年度全球這類產(chǎn)品銷售額靠近100億美元,,全球口服控緩釋制劑市場銷售額為216億美元,據(jù)估計,全球釋藥技術(shù)市場銷售額可望達成1000億美元（中國醫(yī)藥報）2．研究熱潮:決議資源（DecisionResources）企業(yè)新匯報《新涌現(xiàn)生物藥品釋放系統(tǒng)》研究匯報,敘述了現(xiàn)在采取關(guān)鍵新藥品釋放系統(tǒng),認為在以后中,藥品釋放技術(shù)最新創(chuàng)新將成為全球醫(yī)藥企業(yè)新增加點之一。強生企業(yè)巨款收購了國際最著名釋藥技術(shù)企業(yè)ALZA,很多著名跨國企業(yè)也都有緩控釋產(chǎn)品上市或臨床研究。緩控釋給藥系統(tǒng)是中國最著名沈陽藥科大學,南京藥科大學以及多個醫(yī)科大學藥學院關(guān)鍵學科,多年都有多個緩控釋藥研究項目在,鄭筱萸尤其提出期望利用釋藥技術(shù),對中藥原料精加工,提升其附加值,以提升中國在這一領域地位。中國藥典從１９９０年版開始收載“控釋片”,２個品種(即為鹽酸地爾硫卓控釋片、茶堿控釋片。１９９５年版及其增補本收載了８個緩釋制劑、７個腸溶制劑,累計１５個品種。因為中國外緩釋／控釋制劑開發(fā)研究勢頭正旺,所以,該類制劑質(zhì)量控制自然成為不可忽略步驟。２０００年版美國藥典(ＵＳＰ２４)共收載４５種緩釋／控釋制劑。２０００年版中國藥典將在１９９５年版基礎上增訂４個緩釋制劑品種,累計１９個品種。該版藥典還增訂“緩釋、控釋制劑指導標準”經(jīng)過文件檢索和教授訪問,醫(yī)藥教授對醫(yī)藥未來展望均認為緩控釋給藥系統(tǒng)是未來醫(yī)藥領域中藥發(fā)展方向之一。3．控制緩釋劑型種類3.1根據(jù)劑型分類:緩釋、控釋至今按劑型可分為片劑、膠囊劑、膜劑、注射植入劑、眼用制劑、微球、微丸、透皮貼、組織植入劑（骨水泥、大分子骨架等）。其中以片劑服用方便,制備工藝相對簡單,質(zhì)量易于控制,是緩釋、控釋制劑研究開發(fā)應用最廣、技術(shù)最成熟一個劑型。在1996～間,中國經(jīng)同意上市緩釋、控釋制劑品種約30種,其中片劑就占了18種,如單硝酸異山梨醇緩釋片,硝苯地平控釋片等。膠囊劑是先將藥品和緩釋載體制成微囊型顆粒,然后裝入一般膠囊殼。國外上市膠囊型緩釋控釋制劑約有十多個品種,如卡馬西平緩釋膠囊（Ｐｈａｒｍａｖｅｎｅ企業(yè)）、硫酸嗎啡緩釋膠囊（Ｆａｕｌｄｉｎｇ企業(yè)）等。3.2根據(jù)釋藥類型分,緩釋、控釋制劑已經(jīng)形成3種釋藥類型:定時、定速和定位釋藥。緩釋、控釋制劑屬于定速釋放型,常見技術(shù)有膜控釋和骨架控釋。便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)新技術(shù)有:多層緩釋片和包衣緩釋片技術(shù),一次擠出離心制丸工藝,藥品與高分子混溶擠出工藝,不溶性高分子固體分散技術(shù)等。3.3按制劑工藝分為以下多個:骨架緩釋控釋制劑:骨架緩釋控釋制劑是現(xiàn)在臨床應用較多緩、控釋制劑之一,按其所采取骨架材料不一樣,可分為不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水性凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。薄膜包衣緩釋控釋制劑:在片芯和小丸表面包制一層適宜衣層,使其在一定條件下溶解或部分溶解而釋放藥品。如達吉。滲透泵型緩控釋制劑:它是利用滲透壓原理制成口服制劑。固體藥品與賦型劑壓制成片芯,外包一層能夠透水不溶性多聚物薄膜衣,在膜上用激光打一個孔,衣膜選擇性地使水透入,溶解藥品,藥片內(nèi)滲透壓高于外部胃腸液,將藥品溶液從小孔中釋放出來。4.緩控釋劑評價標準:經(jīng)過對藥劑學教授和臨床教授深訪,教授總結(jié)對一個緩控釋放藥品評價指標包含:有效性:指緩控釋劑型能表現(xiàn)出顯著劑型優(yōu)越性,如更方便,更符合機體對藥品需要,不良反應更小安全性:藥品輔料、給藥方法、給藥后都不會給病人增加新嚴重或影響生活質(zhì)量損害穩(wěn)定性:新劑型理化性質(zhì)穩(wěn)定,對保留和運輸條件要求能夠達成順應性:新劑型外觀、形狀、顏色、氣味和給藥部位、方法能夠被病人接收程度符合疾病對藥品需要特點:如制作緩釋劑型必需對藥品要求是時間依靠性而不是劑量依靠型藥品釋放速度:藥品釋放速度、劑量、時間符合疾病要求藥品和輔料可取得性:藥品和輔料必需有市場供給,輕易取得劑型工藝適宜工業(yè)化生產(chǎn):劑型制作工藝能夠進行工業(yè)化生產(chǎn)生產(chǎn)條件要求:所需要設備條件企業(yè)能夠達成5.著名緩控釋劑研發(fā)制造商世界領先10家釋藥系統(tǒng)企業(yè)為謝勒（RSSchererCorporation）、阿爾扎（AlzaCorporation,已經(jīng)被強生企業(yè)收購）、伊蘭（ElanCorporation）、杜拉制藥（DuraPharmaceuticals）、明日之星制藥（NexsterPharmaceutical）、安德克斯（AndrxCorporation）、拜維爾國際（BiovailCorporationInternational）、脂質(zhì)體（TheLiposomeCompany）、凱維制藥（KVPharmaceuticalCompany）和保健—化學（Health-ChemCorporation）企業(yè)。6.緩釋輔料中國著名藥劑學教授××告訴我們:到現(xiàn)在為止,植入緩釋劑基材中,聚乳酸(PLA)和PLAGA組織相容性、降解完全性最好,也是僅有被FDA同意作為人用藥品材料生物大分子材料。國外已經(jīng)有產(chǎn)品供給,不過到現(xiàn)在為止,中國SFDA還未同意任何廠家產(chǎn)品作一樣用途。就是說,生產(chǎn)這類產(chǎn)品現(xiàn)在原料只能依靠進口。7.目前熱點:經(jīng)過對已經(jīng)上市和正在研究中緩控釋制劑產(chǎn)片進行分析,發(fā)覺存在以下特點:產(chǎn)品劑型集中在口服片、膠囊,透皮貼膜和鼻腔噴霧等方便應用劑型,其她劑型少所診療病種集中在哮喘、高血壓、慢性疼痛、激素缺乏性疾病,其她病種極少藥學和臨床教授認為原因關(guān)鍵為:方便應用劑型才能發(fā)展為大產(chǎn)品,回報高;以上疾病是最適適用緩釋控釋藥品疾病,其她疾病發(fā)展緩釋控釋劑型必需性不太充足。值得關(guān)注劑型:口服緩釋劑,注射用脂質(zhì)體和微球,透皮貼膜和鼻腔噴劑。8.緩控釋藥品市場情況:8.1市場總量:據(jù)中國醫(yī)藥報一份資料:1999年度全球這類產(chǎn)品銷售額靠近100億美元,,全球口服控緩釋制劑市場銷售額為216億美元,如鹽酸羥考酮控釋片、鹽酸安非她酮緩釋片和文拉法辛控釋膠囊銷售額均超出15億美元,較上年分別增加6.9%、31.2%和33.3%。據(jù)估計,全球釋藥技術(shù)市場銷售額可望達成1000億美元（中國醫(yī)藥報）另一份BusinessInsightLtd企業(yè)資料顯示:,全球釋藥系統(tǒng)市場約500多億美元,估計至全球釋藥系統(tǒng)市場銷售額可望達成1000億美元（表1）。新釋藥系統(tǒng)在整個藥品市場中份額將從現(xiàn)在10%擴大至20%。表1～全球釋藥系統(tǒng)市場銷售額（億美元）劑型銷售額銷售額增加率（％）控釋制劑14026387.86吸入制劑11722693.16透鼻粘膜釋藥系統(tǒng)8216095.12透皮釋藥系統(tǒng)6712789.55注射/植入聚合物釋藥系統(tǒng)387289.47透粘膜（口腔、陰道等）2465170.83細胞、基因診療制劑050∝脂質(zhì)體1233175.00直腸給藥制劑512140.00無針頭注射劑410150.00其她制劑152566.67總計5041043106.948.2關(guān)鍵產(chǎn)品:多年來,新釋藥系統(tǒng)"重磅炸彈"產(chǎn)品不停增多,銷售額穩(wěn)步增加（表2）。表2～品牌藥品釋藥系統(tǒng)"重磅炸彈"銷售額（億美元）品名商品名增加率（%）鹽酸羥考酮控釋片OxyContin10.5314.8641.12鹽酸安非她酮緩釋片Wellbutrin8.5111.8639.37文拉法辛控釋膠囊EffexorXR8.1611.5141.05丙酸氟替卡松鼻噴霧劑Flonase6.197.0113.25氯雷她定控釋片ClaritinD24HR4.935.7115.82富馬酸莫米松鼻噴霧劑Nasonex3.925.1330.87琥珀酸美托洛爾緩釋片ToprolXL3.544.905438.42氯雷她定緩釋片ClaritinD12HR4.034.419.43氯雷她定速釋片ClaritinRediTabs2.983.7525.84格列吡嗪控釋片GlucotrolXL3.213.251.258.3關(guān)鍵通用名緩控釋藥品:通用名藥品緩控釋制劑銷售額較有了很大提升（表3）。表3～通用名藥品控釋制劑銷售額（億美元）藥品名稱增加率（％）維拉帕米緩釋制劑0.1143.3532841硝苯地平長久有效制劑0.0283.75913325地爾硫?緩釋片0.0453.1056800普萘洛爾長久有效片0.0213.1056862卡比多巴/旋多巴長久有效片－－0.787－－茶堿緩釋制劑0.0330.3931090哌甲酯緩釋制劑－－0.386－－吲哚美