關(guān)于痙攣肉毒素注射治療第1頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日主要內(nèi)容肉毒毒素概述臨床應(yīng)用痙攣治療中的應(yīng)用研究第2頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日什么是肉毒毒素?是肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素的細(xì)菌屬同一科在合適的條件下（10oC，無(wú)氧，合適的酸度）孢子生長(zhǎng)為梭菌細(xì)菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來(lái)不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為A、B、C、D、E、F、G等7個(gè)抗原型),其中A型毒力最強(qiáng)是導(dǎo)致肉毒中毒(Botulism)的原因第3頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日歷史和發(fā)展19781984與Schantz合作在猴子身上進(jìn)行A型肉毒毒素治療斜視的試驗(yàn)Scott獲得FDA批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行試驗(yàn)（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）

1960’s–1970’sMFBrint用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等…1980首次報(bào)道眼外肌注射A型肉毒素替代斜視手術(shù)的可能性Scott從肉毒中毒患者累及眼外肌，引起眼瞼下垂等癥狀并緩慢恢復(fù)的過(guò)程得到啟示第4頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日歷史和發(fā)展199820062009FDA批準(zhǔn)低蛋白劑型每100單位5ng19891997Allergan獲得FDA批準(zhǔn)以BOTOX商品名上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經(jīng)功能紊亂Allergan公司獲得對(duì)A型肉毒素的所用權(quán)1998年6月中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)保妥適?用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。2006年6月GSK在中國(guó)上市保妥適?2002FDA批準(zhǔn)美容適應(yīng)癥83個(gè)國(guó)家22個(gè)適應(yīng)癥2月11日獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)用于皺眉紋第5頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日肉毒毒素的特性霧狀的毒素，很不穩(wěn)定溫度、濕度，空氣和光照都會(huì)使毒素降解常規(guī)的消毒方法就能使其滅活使用氯氣消毒或加熱85

C5分鐘以上人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素（但對(duì)已經(jīng)存在的癥狀無(wú)效）第6頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日肉毒素是有效的肌肉松弛劑，它通過(guò)對(duì)乙酰膽堿突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放。

肌肉的化學(xué)性去神經(jīng)支配藥理作用對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)肌肉接頭的作用第7頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日A型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環(huán)。

有研究確認(rèn)局部注射A型肉毒毒素能直接減少Ia類纖維傳輸，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而對(duì)感覺反饋發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。藥理作用對(duì)傳入神經(jīng)的作用第8頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日A型肉毒毒素可作用于感覺神經(jīng)元，通過(guò)抑制乙酰膽堿釋放類似的機(jī)制抑制P物質(zhì)和其它潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而阻止疼痛信號(hào)從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)A型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)肽類的釋放，并對(duì)偏頭痛發(fā)生器產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆答?，使偏頭痛過(guò)程的激活和啟動(dòng)受到抑制，從而治療偏頭痛。藥理作用對(duì)感覺神經(jīng)的止痛效果第9頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸－汗腺過(guò)量分泌，多汗癥，多涎癥藥理作用對(duì)副交感神經(jīng)元的作用第10頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日作用過(guò)程主要步驟：結(jié)合（Binding）：

A型肉毒素的重鏈與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和結(jié)合攝入（Internalization)：毒素通過(guò)受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這一過(guò)程中神經(jīng)末端細(xì)胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。阻斷（Blocking)A型肉毒素通過(guò)裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細(xì)胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過(guò)程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲(chǔ)存，也不影響電信號(hào)沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。神經(jīng)芽生(Sprouting)充分證據(jù)表明肉毒素介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作用并沒(méi)有影響終板區(qū)域，也沒(méi)有影響軸突的生長(zhǎng)，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)再生“芽生”是暫時(shí)的，會(huì)逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。第11頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日作用機(jī)理(1)正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)末梢肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維收縮突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿受體神經(jīng)終點(diǎn)SNARE蛋白突觸囊泡蛋白

突觸融合蛋白

突觸相關(guān)蛋白

突觸囊泡SNARE蛋白形成復(fù)合體突觸融合復(fù)合體囊泡和終板膜融合神經(jīng)遞質(zhì)釋放第12頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日作用機(jī)理(2)當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時(shí)肌肉細(xì)胞肌肉纖維癱瘓肉毒素輕鏈水解特異SNARE蛋白輕鏈SNARE復(fù)合體不能形成膜沒(méi)有融合神經(jīng)遞質(zhì)不能釋放肉毒素以胞飲方式進(jìn)入重鏈B,D,F,G型A,C,E型C型尚有其它作用機(jī)理–如疼痛第13頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日SNAP-25Ca++ChannelsSyntaxinVAMP/synaptobrevin還阻滯其它物質(zhì)的釋放對(duì)疼痛的作用GlutameatcGRPSubstanceP第14頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日乙酰膽堿的作用顱神經(jīng)骶神經(jīng)胸腰神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)節(jié)節(jié)后CNS副交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)AchAchAchAchAchAchAchNM交感神經(jīng)NE

NNNNAchMDNEpiAch膽堿能性神經(jīng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維第15頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

Α-梭外肌-收縮減少γ–梭內(nèi)肌-傳入信號(hào)減弱內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-內(nèi)臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少痛覺感受器肉毒毒素阻滯位點(diǎn)作用機(jī)理的臨床意義第16頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日

臨床應(yīng)用適應(yīng)癥失馳緩癥多汗癥*偏頭痛斜視*痙攣性斜頸*腦癱眼瞼痙攣*神經(jīng)肌肉自主神經(jīng)感覺神經(jīng)美容*膀胱第17頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日臨床應(yīng)用

肢體軟癱、神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾?。ㄈ缰匕Y肌無(wú)力）、妊娠及哺乳期，發(fā)熱期或正使用氨基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過(guò)敏史等成人痙攣狀態(tài)有下列情況也不建議使用：

1、注射肌群攣縮嚴(yán)重者，使用無(wú)效。2、合并使用抗凝藥物進(jìn)行深部肌肉注射時(shí)要慎重。禁忌癥第18頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日臨床應(yīng)用肉毒中毒:肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性的反應(yīng)保妥適是高度純化的肉毒素局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上如劑量合適,很少?gòu)浬⒌狡渌∪庵委焺┝颗c中毒劑量相差很遠(yuǎn)致死劑量(70kg人)靜脈注射3,000單位每瓶保妥適?只含100單位純化的肉毒素劑量、注射部位和藥效持續(xù)時(shí)間第19頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日臨床應(yīng)用

劑量、注射部位和藥效持續(xù)時(shí)間注射部位：注射點(diǎn)盡量接近運(yùn)動(dòng)終板，以神經(jīng)肌肉接頭的分布為依據(jù)。藥效持續(xù)時(shí)間：治療效果一般在2-3天或更長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)，2-6周到高峰，一般可維持2-6個(gè)月，功能性活動(dòng)和輔助治療，包括矯形支具和注射肌群的電刺激，能延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間。原則上3個(gè)月內(nèi)避免重復(fù)注射，治療總次數(shù)限定為3-4次。目前有關(guān)重復(fù)注射的經(jīng)驗(yàn)很少。第20頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日臨床應(yīng)用全身反應(yīng)：頭痛、流感樣癥狀，疲勞、惡心。多為一過(guò)性，輕度。也有吞咽困難，全身無(wú)力，口干，皮疹等少數(shù)報(bào)道。腦癱兒童中有呼衰個(gè)案報(bào)道。罕見不良反應(yīng)有全身皮膚瘙癢、紅斑、視力模糊、畏光。局部反應(yīng)：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無(wú)力，暫時(shí)性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性）所有的不良反應(yīng)都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最常發(fā)生在注射后2-4周。相同劑量、相同注射方式可產(chǎn)生不同結(jié)果，不良反應(yīng)以前沒(méi)發(fā)生，不代表以后不發(fā)生，以前發(fā)生過(guò)不代表以后還發(fā)生。不良反應(yīng)第21頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日臨床評(píng)估臨床信息—詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、有關(guān)病史等。關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍測(cè)量—被動(dòng)和動(dòng)態(tài)關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍檢查。肌力評(píng)價(jià)—抗重力分級(jí)法肌肉過(guò)度活動(dòng)的評(píng)價(jià)—改良Ashworth分級(jí)痙攣性疼痛的評(píng)價(jià)—VAS法選擇性運(yùn)動(dòng)控制的評(píng)價(jià)—Fugl-Meyer評(píng)分步態(tài)分析—錄像、步態(tài)分析儀肌電圖檢查—針肌電圖和表面肌電圖第22頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日靶肌肉選擇只有當(dāng)運(yùn)動(dòng)能力、體位擺放、照顧或舒適度等受痙攣影響達(dá)到一定程度時(shí)，才需要進(jìn)行以降低肌張力為目的的治療。從功能恢復(fù)角度考慮，注射主要是選擇引起異常模式的靶機(jī)，從而恢復(fù)有益的功能活動(dòng)。第23頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日患者的準(zhǔn)備讓患者對(duì)肉毒素有一定的正確認(rèn)識(shí)，了解其性質(zhì)、作用、哪些潛在受益和不良反應(yīng)，可能達(dá)到的效果，克服恐懼心理和片面認(rèn)識(shí)。治療前，要與患者及家屬討論治療目標(biāo)和預(yù)期效果，并達(dá)成一致。充分溝通，使其對(duì)治療目標(biāo)有客觀和現(xiàn)實(shí)的認(rèn)識(shí)，預(yù)期的功能性目標(biāo)切實(shí)可行。要注射哪些肌肉，注射幾次，國(guó)產(chǎn)藥還是進(jìn)口藥，藥物總劑量、費(fèi)用，醫(yī)保還是自費(fèi)，注射后的康復(fù)治療及其重要性均要充分說(shuō)明在充分溝通的前提下，與患者簽署知情同意書，此外，還要考慮相應(yīng)的倫理問(wèn)題。第24頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日藥品準(zhǔn)備藥品的配制稀釋濃度保存注射記錄第25頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日配制步驟:1最好在塑料布上進(jìn)行配制，以防止液體的外濺。選用21Gauge（

0.813mm）,約1.5英寸（3.8cm）長(zhǎng)的針頭抽取適量(參見稀釋表)的不含防腐劑的生理鹽水(0.9%氯化鈉液)第26頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日配制步驟:2以45°的角度將針插入保妥適瓶?jī)?nèi)，瓶?jī)?nèi)真空會(huì)將生理鹽水自動(dòng)吸入,為避免產(chǎn)生過(guò)多泡沫,請(qǐng)稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進(jìn)入。這一過(guò)程能檢驗(yàn)瓶?jī)?nèi)是否真空，若為非真空則棄用。第27頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日配制步驟:3將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過(guò)針頭進(jìn)入瓶?jī)?nèi)，中和負(fù)壓。輕輕地旋轉(zhuǎn)小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉(zhuǎn)震動(dòng)瓶子。第28頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日配制步驟:4用另一新的無(wú)菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小瓶翻轉(zhuǎn)。第29頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日配制步驟:5將用于配制的21Gauge(

0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應(yīng)癥相應(yīng)的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（

0.305mm）針頭；如需肌電圖引導(dǎo)定位，使用涂有特氟隆的針頭.第30頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日稀釋濃度配制好的溶液應(yīng)是無(wú)色至淡黃色的液體，不含任何顆粒使用配制溶液之前應(yīng)肉眼檢查澄明度及有無(wú)雜質(zhì)，本品只能單次使用，剩余溶液應(yīng)丟棄。第31頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日保存FDA推薦：常溫下，應(yīng)在稀釋后4小時(shí)內(nèi)完成注射，否則應(yīng)處理掉。未開封的保妥適應(yīng)保存在2～8℃的環(huán)境中，而衡力應(yīng)在-5～-20℃以下冰箱中避光保存。第32頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日定位技術(shù)徒手定位注射法電刺激定位注射法肌電圖引導(dǎo)的定位注射法超聲引導(dǎo)的定位注射法超聲加電刺激定位引導(dǎo)注射法第33頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日徒手定位注射法第34頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日電刺激定位注射法第35頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日肌電圖引導(dǎo)的定位注射法第36頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日超聲引導(dǎo)的定位注射法第37頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日超定位引導(dǎo)注射法聲加電刺激第38頁(yè)，共51頁(yè)，星期日，2025年，2月5日注意問(wèn)題最佳注射部位理論上為