惡性腫瘤分子靶向治療Targetingtherapyofcancer

肖菊香教授西安交大一附院腫瘤內(nèi)科

ContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4概念針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)〔如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等〕，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。靶向治療要求明確腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，才能收到預(yù)期的療效。不同腫瘤可以有相同的靶點(diǎn)，一定程度上實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)的“異病同治〞，這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點(diǎn)。腫瘤分子靶向治療的開(kāi)展腫瘤分子靶向治療的開(kāi)展1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。靶向治療與傳統(tǒng)化療的區(qū)別傳統(tǒng)化療可以理解為“槍打出頭鳥(niǎo)〞。主要是針對(duì)生長(zhǎng)快速的腫瘤細(xì)胞。可是除了腫瘤細(xì)胞外，正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖也較快，比方①血液細(xì)胞，由于自我更新活潑，也成為化療藥物打擊的對(duì)象，所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。②毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。③肝臟細(xì)胞，被稱(chēng)為體液化工場(chǎng)，要代謝很多藥物。因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害。④生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可防止的會(huì)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細(xì)胞滅亡的同時(shí)會(huì)造成體內(nèi)很多細(xì)胞的“陪葬〞，長(zhǎng)此以往只會(huì)造成“兩敗俱傷〞。隨著機(jī)體免疫力被摧跨，腫瘤細(xì)胞勢(shì)必重新“抬頭〞。三、腫瘤分子靶向治療策略1.尋找新的分子靶點(diǎn)包括癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子及其受體、腫瘤血管生成因子、蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子、DNA引物酶、組蛋白去乙?；傅?。作用的主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)代表藥物細(xì)胞增值抑制CDK，cyclin活性HMK1275細(xì)胞凋亡bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIlG3139,Forminvirison信號(hào)傳導(dǎo)通路PKCISIS3521，SCH66336Ras途徑：EGFR，PDGFR等rafkinaseMAPK血管生成VEGF，PDGF，F(xiàn)GF，TGF血管生成抑制因子腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶〔MMP〕腫瘤耐藥P-gpMRP，LRP，GST，PKC，Topoll等致病基因抑制突變基因產(chǎn)物生成修復(fù)、去除突變基因其他端粒及端粒酶，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，泛素化途徑調(diào)節(jié)因子2.設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)一個(gè)成功的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮：與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地防止宿主的異種蛋白反響等4.個(gè)體化治療根據(jù)具體病人的預(yù)期壽命、治療耐受性、期望生活質(zhì)量、患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來(lái)設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案。使用分子靶向藥物個(gè)體化治療的幾點(diǎn)補(bǔ)充：按每一例患者的基因序列和蛋白質(zhì)功能信息，確定與腫瘤發(fā)生、開(kāi)展密切相關(guān)的分子靶點(diǎn)，選擇對(duì)患者最正確的分子靶向藥物與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化治療方案綜合治療是關(guān)鍵：由于大局部分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，就要求靶向藥物必須聯(lián)合其他療法，提高療效。ContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4Classification小分子化合物

smartdrugs2大類(lèi)單克隆抗體monoclonalantibodies

Mab小分子化合物〔Smartdrugs〕1．表皮生長(zhǎng)因子受體〔EGFR〕酪氨酸激酶抑制劑2．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體〔VEGFR〕抑制劑4．多激酶抑制劑單克隆抗體〔monoclonalantibodies〕1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗〔Cetuximab,Erbitux〕

2.抗HER-2單抗：赫賽汀〔Trastuzumab,Herceptin〕3.抗CD20單抗：利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗：Bevacizumab〔Avastin〕ContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4TextText〔一〕吉非替尼〔Iressa，Gefitinib，易瑞沙〕作用機(jī)制：一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶〔EGFR-TK〕拮抗劑，是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。Iressa作用靶點(diǎn)吉非替尼〔Iressa，Gefitinib，易瑞沙〕臨床應(yīng)用：目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反響和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。

TextIressa治療NSCLCeeeeeeee多數(shù)非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)已是晚期或不能切除(60--70%)

45%〔二〕Gliveec〔STI571，imatinib，格列衛(wèi)〕作用機(jī)制：一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體〔PDGFR〕等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。

Gliveec〔STI571，imatinib，格列衛(wèi)〕臨床應(yīng)用：已成功用于慢性髓細(xì)胞白血病〔CML〕，試用于惡性胃腸間質(zhì)瘤〔GIST〕、特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征，〔5；12〕染色體異位與Tel-PDGFR融合而引起的白血以病及惡性膠質(zhì)瘤等的治療，均顯示出良好前景。胃腸間質(zhì)瘤〔GIST〕

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞并顯示CD117活性的間葉細(xì)胞瘤。所謂間質(zhì)瘤是近年來(lái)新提出的概念，也叫胃腸間質(zhì)瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤。胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過(guò)30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）4對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%〔三〕Endostar，恩度作用機(jī)制：一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)到達(dá)抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而到達(dá)抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。

〔三〕Endostar，恩度臨床應(yīng)用：在非小細(xì)胞肺癌的治療中可提高生存率，且耐受性良好，已被推薦為NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南一線(xiàn)治療方案用藥。有資料說(shuō)明endostar在SCCHN〔頭頸部鱗狀細(xì)胞癌〕的治療中顯示出良好的療效。本藥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者?！菜摹乘骼悄帷睸orafenib多吉美〕

multikinaseinhibition作用機(jī)制：索拉非尼是靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。可以阻斷野生型和突變型B-Raf的活性，同時(shí)阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。Diagrameeeeeeee臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.索拉非尼在HCC中的應(yīng)用

第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效大分子單克隆抗體〔Mab〕

單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答，在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反響。

〔一〕西妥昔單抗〔cetuximab，愛(ài)必妥〕作用機(jī)制：針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶〔TK〕的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

西妥昔單抗〔cetuximab，愛(ài)必妥〕臨床應(yīng)用：?jiǎn)斡没蚺c伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子〔EGF〕受體過(guò)度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為根底的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療。

〔二〕曲妥珠單抗〔Herceptin，赫賽汀〕作用機(jī)制：是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。

inHER2/neu(+++)patients:

Monotherapy---LowRR(15%)

CombinationofHerceptinwithchemotherapy---80%RR

曲妥珠單抗〔Herceptin，赫賽汀〕臨床應(yīng)用：1998年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的治療藥物。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療方案。單藥可作為T(mén)AX、蒽環(huán)類(lèi)藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線(xiàn)治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用。〔三〕利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕作用機(jī)制：利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，通過(guò)與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕臨床應(yīng)用：1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHL。Rituximab在治療各類(lèi)NHL均顯示出一定的療效，與CHOP、MCP等化療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效更加顯著。對(duì)CLL及毛細(xì)胞性白血病，Rituximab也顯示出一定的臨床療效?？傮w上講，使用Rituximab是相對(duì)平安低毒，但其發(fā)生最嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞快速溶解綜合征的毒性反響的幾率是10%。

〔四〕Bevacizumab〔Avastin貝伐單抗〕作用機(jī)制：Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞外表受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供給，使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移。

常見(jiàn)靶向治療藥物ConceptTextTextBevacizumab〔貝伐單抗〕臨床應(yīng)用：2004年2月FDA批準(zhǔn)首個(gè)血管生成抑制劑Avastin上巿用于一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌。不良反響：Bevacizumab可導(dǎo)致高血壓等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。

ContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4腫瘤靶向治療的問(wèn)題與展望腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效，但面臨更多的是挑戰(zhàn)。正確和客觀的認(rèn)識(shí)分子靶向治療的作用和地位，是臨床腫瘤醫(yī)生當(dāng)前