NA治療HBeAg陽性慢乙肝停藥標(biāo)準(zhǔn)第一頁，共22頁。張先生繼續(xù)NUC治療有機(jī)會實(shí)現(xiàn)安全停藥嗎？目前情況*模擬病例，僅供參考張先生，33歲，已婚已育，渴望停藥初始診斷為HBeAg陽性慢乙肝接受恩替卡韋治療1.5年已獲得病毒學(xué)應(yīng)答且HBeAg清除P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第二頁，共22頁。國內(nèi)外指南推薦

NA治療HBeAg陽性慢乙肝停藥標(biāo)準(zhǔn)1.EASL.JHepatol2012;57:167–85；2.LokAS,etal.JHepatol2009;50:661–2;

3.LiawYF,etal.HepatolInt2012;6:531–61;4.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.中國病原生物學(xué)雜志2011;6:7-77.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是國內(nèi)外指南推薦的NA停藥標(biāo)準(zhǔn)EASL20121AASLD20092APASL20123中國指南20104HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12個月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA檢測不到后至少6個月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA檢測不到后至少12個月達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復(fù)查,每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年P(guān)-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第三頁，共22頁。NA治療1年后

繼續(xù)治療新增HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有限LAM=拉米夫定,ADV=阿德福韋，ETV=恩替卡韋,TDF=替諾福韋,LDT=替比夫定*GLOBE的2年研究結(jié)果1.姚光弼,等.肝臟,2007;2.MindeZetal.LiverInt2012;.3.姚光弼,等.中華肝臟病雜志.2009;4.LaiCl,etal.NEngJMed.2007;5..LiawYF,etal.Gastroenterology2009.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)15.1152102040608030.0100LAM1ADV2ETV3LDT4,5*981802040608023100HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)6%7%3%7%繼續(xù)治療1年新增HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率<10%治療1年治療2年P(guān)-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第四頁，共22頁。核苷類藥物治療即使發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后也不持久EASLGuideline.2012.與PEG-IFN相比，核苷類藥物停藥后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久性差P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第五頁，共22頁。NA治療HBVDNA免疫負(fù)調(diào)控免疫功能短暫恢復(fù)PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGFβ,CD8核苷（酸）類似物作用靶點(diǎn)單一，通過對HBVDNA的抑制實(shí)現(xiàn)對免疫負(fù)調(diào)節(jié)的改善，使免疫功能短暫恢復(fù)停藥治療期間HBsAg免疫功能短暫恢復(fù)NA治療無法實(shí)現(xiàn)對宿主免疫的持續(xù)改善NA治療難以獲得免疫控制停藥后易復(fù)發(fā)專業(yè)材料，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人員參考GLi.Y.Yu,S.Chen,P.Fan,W.Zhang.EASL2014.O117P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第六頁，共22頁。*模擬病例，僅供參考張先生轉(zhuǎn)換干擾素治療可實(shí)現(xiàn)安全停藥目標(biāo)嗎?目前情況張先生，33歲，已婚已育，渴望停藥初始診斷為HBeAg陽性慢乙肝接受恩替卡韋治療1.5年已獲得病毒學(xué)應(yīng)答且HBeAg清除P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第七頁，共22頁。PEG-IFN可改善NA經(jīng)治患者

HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答12例接受NA治療的患者在HBVDNA不可測后加用PEG-IFN治療加用PEG-IFN治療后HBV特異性CD4T細(xì)胞較基線上升，8周時達(dá)峰值2例患者加用PEGIFN治療后HBsAg水平持續(xù)下降，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換Abstract:1857SprinzlMFetal,AASLD2012P=0.0195CD4T細(xì)胞(%)P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第八頁，共22頁。干擾素可直接誘導(dǎo)HBVcccDNA降解LuciforaJetal.Science2014;343:1221-8.IFN治療10天后cccDNA下降80%在HBV感染的人類原代肝細(xì)胞和HepaRG細(xì)胞中給予IFNα500或1000IU/ml；LAM：0.5μM(5倍EC50)P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第九頁，共22頁。PEG-IFN可獲得免疫控制停藥后應(yīng)答持久停藥DNA免疫正調(diào)控治療期間PEG-IFN治療免疫負(fù)調(diào)控HBsAgTh1型細(xì)胞因子（IL-12、IFNγ等）真正的免疫功能恢復(fù)（Th2產(chǎn)生的IL-10等）干擾素作用于復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，對免疫正調(diào)控和負(fù)調(diào)控均具有調(diào)節(jié)作用，可實(shí)現(xiàn)持久免疫控制ChenJ,etal.WorldJGastroenterol.2010.P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十頁，共22頁。

NA分類ETV:LAM:ADV=1:1:1派羅欣?

180μg48周或96周NA專業(yè)材料，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人員參考隨機(jī)、多中心、開放性研究主要終點(diǎn)：48周HBsAg清除率（中期分析）派羅欣?治療NA經(jīng)治患者的大型研究：NEWSWITCH研究HBeAg陽性CHBNA治療1-3年HBeAg清除且HBVDNA<200IU/mLN=300P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十一頁，共22頁。派羅欣?序貫治療48周應(yīng)答率高患者比例(%)2080040HBsAg轉(zhuǎn)陰16.260HBsAg<100IU/ml25.7HBsAg

<1000IU/ml46.565.7%HBsAg<10IU/ml<1500IU/mL≥1500IU/mL基線HBsAg：

48周應(yīng)答率(%)48周應(yīng)答根據(jù)基線HBsAg定量分層的48周應(yīng)答NEWSWITCH研究P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十二頁，共22頁。派羅欣?治療NA經(jīng)治患者的大型研究：

OSST研究隨機(jī)、多中心、開放性研究主要終點(diǎn)：治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(diǎn)：48周HBsAg清除換用Peg-IFNα-2a180μg/周，48周(n=100)ETV0.5mgQD，48周(n=100)ETV0.5mgQD8周ETV0.5mgQD(N=200)~9–36個月HBVDNA≤103copies/mLHBeAg<100PEIU/mLQD=每日一次

隨訪48周QinNetal,AASLD2012Oralpresentaion;HanMetal,AASLD2013.Abstract954.QinN.etal.APASL2013.Abstract1871.QinNetal.JHepatol.2014P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十三頁，共22頁。停藥后48周，派羅欣?序貫治療組

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率持續(xù)增加62例患者完成48周派羅欣?治療，并接受48周隨訪

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

(%)停藥后48周應(yīng)答NingQ.etal.APASL2013.Abstract1871.QinNetal,AASLD2012Oralpresentaion;HanMetal,AASLD2013.Abstract17例治療未應(yīng)答者在停藥后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換20040EOT17.7停藥后48周38.711/6224/62301048周應(yīng)答率(%)1040020HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除3037.5256/164/16派羅欣?組基線HBeAg清除且HBsAg<1500IU/ml的者應(yīng)答(n=16)OSST研究P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十四頁，共22頁。優(yōu)勢患者：初始診斷為HBeAg陽性慢乙肝目前情況：HBVDNA低于檢測下限且HBeAg清除HBsAg定量低水平(<1500IU/ml)繼續(xù)NUC治療接受PEG-IFN治療10.5%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBsAg清除率聚乙二醇干擾素α治療核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會議紀(jì)要.2013.對于經(jīng)核苷（酸）類似物治療獲得血清學(xué)應(yīng)答且HBsAg低水平的患者,可換用聚乙二醇干擾素α或在核苷（酸）類似物治療基礎(chǔ)上加用聚乙二醇干擾素α以獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換聚乙二醇干擾素α治療核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會議紀(jì)要037.5%增加3倍以上25%實(shí)現(xiàn)零的突破QinNetal,AASLD2012Oralpresentaion;HanMetal,Dataonfile.派羅欣?“一生一試”

助核苷經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)停藥目標(biāo)P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十五頁，共22頁。感謝您的聆聽！羅氏先患者之需而行P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十六頁，共22頁。上海羅氏制藥有限公司專業(yè)材料，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考Q&A

P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十七頁，共22頁。發(fā)表信息研究方案主要結(jié)果序貫治療NingQetal,AASLD2012.NingQ.etal.APASL;2013.Abstract1871.多中心、隨機(jī)、放性研究，200例恩替卡韋治療9-36個月的HBeAg陽性慢乙肝患者接受派羅欣?序貫治療48周。主要研究終點(diǎn)為48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療48周，恩替卡韋治療后HBVDNA低于檢測下限，HBeAg清除且HBsAg定量<1500IU/ml者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率37.5%，HBsAg清除率25%，恩替卡韋組為6.9%和0PengHuetal.AASLD2014.隨機(jī)、多中心、開放性研究,300，例HBeAg陽性，NUC治療1-3年,HBeAg清除且HBVDNA<1000copies/mL至少24周的患者接受派羅欣?序貫治療48周或96周。主要研究終點(diǎn)為治療末HBsAg清除治療48周，HBsAg清除率16%聯(lián)合治療ChiH,etal.Hepatology.2014.1106A.多中心、隨訪、對照研究。74例HBeAg陽性接受，接受NUC治療至少12個月HBVDNA<2000IU/ml。所有患者隨機(jī)接受NUC+PEG-IFN或繼續(xù)NUC治療。治療48周，加用PEG-IFN組與繼續(xù)NUC治療組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為17%和5%，HBsAg下降>1lgIU/ml者的比例分別為19%和0W.P.Brouwer,Q.Xie,M.J.Sonneveldetal.EASL.2014.O3全球性多中心、隨機(jī)、對照研究，175例患者接受恩替卡韋治療24周后，隨機(jī)接受恩替卡韋單藥治療或恩替卡韋聯(lián)合派羅欣?24周周治療，48周HBVDNA<200IU/ml且HBeAg清除者繼續(xù)恩替卡韋治療至72周，未獲得該應(yīng)答者繼續(xù)治療至96周停藥后24周，加用派羅欣?組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA<200IU/ml者的比例為69%，恩替卡韋單藥組為25%GLi.Y.Yu,S.Chen,P.Fan,W.Zhang.EASL2014.O117回顧性研究，192例NA治療2年以上的慢乙肝患者分別接受NA單藥或NA聯(lián)合PEG-INF治療48周治療48周，PEG-IFN聯(lián)合治療組HBeAg清除且HBVDNA<2000IU/ml的患者比例為60.2%，HBsAg清除率為27.7%，NA治療組分別為13.8%和0加藥和換藥哪種方案療效更佳？由于設(shè)計方案與納入標(biāo)準(zhǔn)的差異，目前很難評價加藥是否優(yōu)于換藥。不過，近期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案的獲益。基于不斷增加的證據(jù)，我們認(rèn)為，相比換藥，在臨床中加藥策略更適合NA經(jīng)治患者。當(dāng)然，這一假設(shè)需要大規(guī)模研究的證實(shí)。HBeAg-positivechronicBpatientswithpriorlong-timeexposuretonucleos(t

)ideanalogues:”switch-to”or“add-on”PEGIFNalfa,thatisaquestion.JournalofHepatology2014.P-PGS-2014.11-184ValidUntil2016.11第十八頁，共22頁。換藥過程中出現(xiàn)病毒學(xué)反彈如何處理？OSST研究結(jié)果顯示，研究中39例患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈(HBVDNA≥1000copies/mL),病毒學(xué)反彈者與持續(xù)抑制者的應(yīng)答率相當(dāng):病毒學(xué)反彈者沒有出現(xiàn)相關(guān)的安全性問題——兩組患者的基線及48周治療期間平均ALT水平相當(dāng)。兩組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相當(dāng)：19.0%vs10.3%(P=NA)。專家建議對于HBVDNA檢測不到與HBeAg清除，HBsAg低水平的患者，除了換用派羅欣?之外還可加用派羅欣?治療。QinNetal,AASLD2012.Oralpresentaion.P-PGS-2014.11-184Va