1任務來源本標準由浙江華海藥業(yè)股份有限公司提出，由浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會立項，由浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會標準化技術(shù)委員會歸口。2團體標準制訂的意義三丁基氧化錫，其化學式為C24H54OSn2，分子量為596.20，CAS號為56-35-9，別名包括BTBTO、TBTO、Bistributyltinoxide等。它是一種無色液體，沸點為180℃/2.0mmHg，密度為1.170g/cm3。三丁基氧化錫又名三正丁基氧化錫、雙(三正丁基錫)氧化物、氧化雙三丁基錫、六丁基二錫氧化物、丁蝸錫，常溫下是一種無色或淡黃色油狀液體，不溶于水，可溶于普通有機溶劑，對酸和水敏感。該化合物具有高生物活性，可作為催化劑用于酯化、縮合、氧代偶聯(lián)等有機合成反應，還可用于合成α,β-不飽和甲基酮、異惡唑等有機化合物。三丁基氧化錫為高毒化合物，吞食有毒，對眼睛和皮膚有刺激作用，吸入少量該物質(zhì)的蒸汽幾分鐘就可能會產(chǎn)生毒性，對水生生物有極高毒性，可能對水體環(huán)境產(chǎn)生長期不良影響。制藥行業(yè)中，三丁基氧化錫作為新型抗高血壓藥物沙坦類藥物上四氮唑合成工序催化劑使用，合成完成后分離產(chǎn)生廢催化劑，因具有毒性等特性而常常在最終處理階段歸類為危險廢物進行處置。結(jié)合實際藥品生產(chǎn)工藝，上四氮唑合成工序產(chǎn)生的三丁基氧化錫廢催化劑溶液由于GMP等原因收集后無法再套用至原有工藝生產(chǎn)，上四氮唑合成為首部工序，該部分物料本身雜質(zhì)少、純度高，具有較高的回收利用價值。根據(jù)實驗，該部分含三丁基氧化錫廢催化劑溶液進行適當?shù)奶幚砗吞峒兒?，可作為化工原料再次投入市場，這不僅可以減少企業(yè)污染物排放，同時通過銷售回收產(chǎn)品實現(xiàn)資源的循環(huán)利用，創(chuàng)造額外的經(jīng)濟效益。根據(jù)目前市場行情，三丁基氧化錫原料產(chǎn)品市場售價14萬/噸，回收三丁基氧化錫二甲苯溶液擬出售價格約3萬/噸，華海藥業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)規(guī)模下預計能夠產(chǎn)生約6噸/年，折合經(jīng)濟效益18萬元/年，后期技改擴充項目實施后產(chǎn)量將進一步所提升。由于三丁基氧化錫不溶于水，溶于有機溶劑，同時對酸和水敏感，列入《中國嚴格限制的有毒化學品名錄》按高毒化學品管理，為保證產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定，故實際回收階段采用有機溶劑溶液的形式制成產(chǎn)品?？紤]到上四氮唑合成工序以二甲苯為溶劑，故實際回收產(chǎn)品制成三丁基氧化錫二甲苯溶液。根據(jù)調(diào)查，截止目前抗高血壓藥物沙坦類藥品上四氮唑合成工序回收的三丁基氧化錫二甲苯溶液產(chǎn)品尚無相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準和團體標準可為企業(yè)生產(chǎn)活動提供依據(jù)。規(guī)范回收三丁基氧化錫二甲苯溶液資源化利用行為，提升產(chǎn)品質(zhì)量，設立行業(yè)門檻，降低回收三丁基氧化錫二甲苯溶液后續(xù)資源化利用的環(huán)境風險和安全風險，本次。制訂本標準的目的意義是：一、填補標準空白，引導行業(yè)規(guī)范回收團體標準的建立能凝聚行業(yè)共識，增加生產(chǎn)和使用方的信用度和權(quán)威性，有利于構(gòu)建三丁基氧化錫二甲苯溶液產(chǎn)品資源化利用的完整通道，控制污染，保護環(huán)境，同時實現(xiàn)可觀的環(huán)境效益和經(jīng)濟效益更好的服務國家經(jīng)濟社會發(fā)展。二、保證產(chǎn)品性能與質(zhì)量滿足使用、管理要求本標準以相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量標準為基礎，制定回收三丁基氧化錫二甲苯溶液質(zhì)量標準，保證產(chǎn)品的使用價值；同時，依據(jù)原料來源情況，結(jié)合相關(guān)控制指標及控制標準，制定產(chǎn)品限制指標，保障產(chǎn)品的使用安全性。根據(jù)實際生產(chǎn)原理及生產(chǎn)工藝，制定保障產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制節(jié)點要求。標準的建立符合市場需求，統(tǒng)一規(guī)范產(chǎn)品的質(zhì)量和指標，買賣雙方可依據(jù)標準簽訂合同，提高交易的透明度、效率。3編制過程根據(jù)2019年1月9日《國家標準化管理委員會、民政局關(guān)于印發(fā)《團體標準管理規(guī)定》的通知》等有關(guān)文件要求，團體標準要與國家標準、行業(yè)標準相互協(xié)調(diào)、相互支撐。按照《標準化法》和GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》、T/CAS1.1-2017《團體標準的結(jié)構(gòu)和編寫指南》及《浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會團體標準管理辦法》的規(guī)定執(zhí)行。批準、編號、發(fā)布、復審進行。4主要參加單位和工作組成員及其所做的工作本標準由浙江華海藥業(yè)股份有限公司牽頭，浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會組織，聯(lián)合嘉興同濟環(huán)境研究院、浙江華海立誠藥業(yè)有限公司等起草小組共同起草。主要參加人員浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會何偉統(tǒng)籌協(xié)調(diào)嘉興同濟環(huán)境研究院許興中資料收集、調(diào)研及標準編制浙江華海藥業(yè)股份有限公司尹學長標準修改浙江華海藥業(yè)股份有限公司葉俠資料收集、調(diào)研及標準編制浙江華海藥業(yè)股份有限公司胡佳興資料收集浙江華海藥業(yè)股份有限公司陳澤楷資料收集5標準編制原則和確定依據(jù)5.1標準編制原則本標準起草遵循規(guī)范性、科學性、適用性、先進性、必要性和可行性原則，促進行業(yè)實現(xiàn)回收三丁基氧化錫二甲苯溶液資源化、生產(chǎn)工藝現(xiàn)代化、產(chǎn)品環(huán)保無害化、市場競爭規(guī)范化。（1）規(guī)范性原則本標準根據(jù)GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》、T/CAS1.1-2017《團體標準的結(jié)構(gòu)和編寫指南》及《浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會團體標準管理辦法》等相關(guān)規(guī)定進行編寫。（2）科學性原則根據(jù)企業(yè)制訂標準原則，確保標準能夠代表行業(yè)發(fā)展的水平、標準的可行性、可靠性和科學性要求。（3）適用性原則本標準制訂過程中，主要起草人員現(xiàn)場考察了企業(yè)，并與企業(yè)座談，了解了企業(yè)的主要原料情況、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)等情況，多次多方征求意見、交換觀點及采納建議、反復修改，使標準更好地適應企業(yè)的現(xiàn)狀實際與未來發(fā)展。（4）先進性原則查閱了相關(guān)的法律法規(guī)、標準資料、科研論文，考察了先進的生產(chǎn)工藝，確保本標準在國內(nèi)的先進性。（5）必要性原則為了進一步規(guī)范和完善企業(yè)產(chǎn)品市場，提升產(chǎn)品質(zhì)量，提高產(chǎn)品的利用率，規(guī)范市場分級秩序，提高企業(yè)、社會經(jīng)濟效益，促進持續(xù)發(fā)展；同時推進監(jiān)管的可操作性、規(guī)范化和程序性。（6）可行性原則本標準以應用場景相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量標準為基礎，綜合考慮用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的要求和企業(yè)的實際質(zhì)量狀況，符合市場經(jīng)濟的發(fā)展需求，先進可行。5.2主要工作思路根據(jù)查找到的國內(nèi)外標準資料，綜合考慮了用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的要求和各生產(chǎn)企業(yè)的實際質(zhì)量狀況，力求使本次制定的標準技術(shù)先進，經(jīng)濟合理，安全可靠，以適應市場經(jīng)濟的發(fā)展、藥品質(zhì)量控制、何對外貿(mào)易的需求，文件制定的主要內(nèi)容包括：——對工藝設置和條件進行認真研究，優(yōu)化指標的設置；——對所制訂的項目及指標，根據(jù)需要制定配套的測試方法，為產(chǎn)品檢測提供可行手段；——對產(chǎn)品的包裝，檢驗規(guī)則等方面的內(nèi)容做相應的規(guī)定。文件適用范圍的考慮：本文件適用于抗高血壓藥物沙坦類藥品生產(chǎn)企業(yè)，在上四氮唑合成工序（以二甲苯為溶劑）生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的含三丁基氧化錫分層有機相，按以下工藝流程得到的回收三丁基氧化錫二甲苯溶液。溶劑回收工藝：以沙坦類藥品生產(chǎn)過程中上四氮唑合成工序（以二甲苯為溶劑）產(chǎn)生的含三丁基氧化錫分層有機相為原料，經(jīng)過蒸餾、過濾除雜后得到三丁基氧化錫二甲苯溶液，回收過程不涉及化學反應。5.2.1回收產(chǎn)品概況化學名稱：三丁基氧化錫分子式：分子量：596性狀：紅色至粉紅色透明油狀物，幾乎不溶于水，可溶于有機溶劑。5.2.2擬利用去向擬利用去向：擬出售給貴州名泰化工科技有限公司等企業(yè)作為生產(chǎn)三丁基氯化錫的生產(chǎn)原料，制得的三丁基氯化錫作為新型抗高血壓藥物沙坦類藥合成的催化劑。典型利用工藝說明：制備基本原理：三丁基氧化錫+鹽酸反應生產(chǎn)三丁基氯化錫，由于上述2種物質(zhì)均不溶于水，可溶于有機溶劑，故實際生產(chǎn)階段本身即需加入有機溶劑進行萃取。?三丁基氧化錫和鹽酸制備三丁基氯化錫的具體步驟如下?：?1）準備原料?：首先準備三丁基氧化錫和鹽酸。?2）反應條件?：將三丁基氧化錫加入到適量的鹽酸中，通常在室溫下進行反應，反應過程中需要保持適當?shù)臄嚢?，以確保反應均勻進行。?3）分離和純化?：反應完成后，通過適當?shù)闹泻?、分離和純化步驟獲得三丁基氯化錫。這可能包括蒸餾、萃取等步驟，以去除未反應的原料和其他雜質(zhì)。反應方程式：?產(chǎn)品三丁基氯化錫：沸點145-147℃，71-173℃/25mmHG，密度1.118-1.202，熔點：-9℃，溶于乙醇、庚烷，苯和甲苯、二甲苯。不溶于冰水，在熱水中水解，有腐蝕性。5.2.3回收工藝流程1）上四氮唑工序上四氮唑工藝：坎地沙坦酯以坎地環(huán)合物為起始原料，經(jīng)反應得到坎地沙坦。2）三丁基氧化錫二甲苯溶液回收工藝以坎地沙坦酯的上四氮唑工序中的分層有機相為原料（以二甲苯為溶劑），經(jīng)過蒸餾、過濾除雜后得到三丁基氧化錫，不涉及化學反應。工藝步驟說明：將含有三丁基氧化錫的有機相轉(zhuǎn)移至蒸餾釜中，控制蒸餾釜溫度≤85℃，真空度0.08~0.10MPa之間進行減壓蒸餾出600±50L二甲苯。將料液進行降溫至0±5℃，保溫養(yǎng)晶1小時。養(yǎng)晶結(jié)束使用二合一進行過濾，分離有機相中析出的固體廢渣。將濾液轉(zhuǎn)移至蒸餾釜并控制蒸餾釜溫度≤85℃，真空度0.08~0.10MPa之間進行減壓蒸餾出600±50L二甲苯。蒸餾完畢得到三丁基氧化錫二甲苯溶液。含三丁基氧化錫有機相含三丁基氧化錫有機相1521.3（含三丁基氧化錫290.6）減壓蒸餾≤85℃0.08~0.1MPa11111

廢氣：二甲苯1廢渣S7-116.9（含雜質(zhì)6.9、三丁基氧化錫5、二甲苯5）918廢氣：二甲苯6回收二甲苯554廢水W7-143.3（含二甲苯0.5、水42.8）降溫至0±5℃過濾

減壓蒸餾≤85℃0.08~0.1MPa三丁基氧化錫料液357.1（含二甲苯53.5、雜質(zhì)17.8）分水器廢氣：二甲苯6回收二甲苯537900.1工藝流程和產(chǎn)污節(jié)點圖單位：kg/批

5.2.4回收產(chǎn)品質(zhì)量確定依據(jù)本標準規(guī)定了三丁基氧化錫二甲苯溶液的檢驗規(guī)則，其試驗方法引用的考慮：三丁基氧化錫、二甲苯的含量的測定采用氣相色譜法，參照GB/T9722中規(guī)定的檢測方法；色度引用GB/T3143規(guī)定的檢測方法；密度引用GB/T1884規(guī)定的檢測方法；水分含量引用GB/T6283規(guī)定的檢測方法；本標準規(guī)定了三丁基氧化錫二甲苯溶液標志、包裝、運輸和貯存要求等。根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程中使用的相關(guān)化學試劑產(chǎn)品，結(jié)合企業(yè)自檢測試報告單（詳見附表），確定產(chǎn)品指標要求（見表1）。6三丁基氧化錫二甲苯溶液相關(guān)標準情況對相關(guān)標準資料的收集工作，經(jīng)起草單位進行國內(nèi)外標準資料的收集工作，本次制定團體標準無國內(nèi)標準可采用，國外標準僅英國標準學會發(fā)布的《氧化三丁基錫規(guī)范》（BS4630-1970），發(fā)布時間較早，且適用范圍為氧化三丁基錫在英國及相關(guān)地區(qū)的生產(chǎn)、使用和質(zhì)量控制。現(xiàn)有市場在售產(chǎn)品僅采樣企業(yè)質(zhì)量標準，提供三丁基氧化錫質(zhì)量百分比指標。7確定標準的主要內(nèi)容7.1本標準涉及的產(chǎn)品范圍本標準適用于適用于抗高血壓藥物沙坦類藥品生產(chǎn)過程中上四氮唑合成工序（以二甲苯為溶劑）產(chǎn)生的含三丁基氧化錫分層有機相，經(jīng)蒸餾、除雜工藝處理后得到的三丁基氧化錫二甲苯溶液，作為生產(chǎn)三丁基氯化錫工業(yè)品的原料。7.2回收三丁基氧化錫二甲苯溶液的技術(shù)要求依據(jù)產(chǎn)品使用要求，確定產(chǎn)品的技術(shù)要求情況如表1所示。表1回收三丁基氧化錫二甲苯溶液的技術(shù)要求檢測項目Test標準Criteria*外觀淡粉色至淡紅色透明液體機械雜質(zhì)無*有關(guān)物質(zhì)(GC)二甲苯，w%≤20三丁基氧化錫，w%≥70其他單個未知雜質(zhì)，w%≤3總雜質(zhì)，w%≤10密度(20℃)/kg/m31100水分，w%≤4注：生產(chǎn)商應用戶要求提供可能存在的主要雜質(zhì)的信息，必要時提供雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)。7.3雜質(zhì)的分析說明根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有坎地沙坦酯的上四氮唑合成工序，分析三丁基氧化錫二甲苯溶液可能存在的物料如下：表2三丁基氧化錫二甲苯溶液潛在物料列表序號雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源1坎地環(huán)合物有機雜質(zhì)原料3坎地乙酯有機雜質(zhì)中間態(tài)4坎地酮有機雜質(zhì)降解雜質(zhì)5疊氮鈉NaN3無機雜質(zhì)原料6氫氧化鈉NaOH無機雜質(zhì)原料7亞硝酸鈉NaNO2無機雜質(zhì)原料8甲醇CH3OH殘留溶劑溶劑9冰乙酸CH3COOH殘留溶劑溶劑10乙酸鈉CH3COONa無機雜質(zhì)副產(chǎn)物11二甲苯C8H10殘留溶劑溶劑針對小試獲得的樣品，本次開展了氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)分析，分析結(jié)果如下：1）氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析圖譜：雜質(zhì)分析：表3氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析雜質(zhì)種類表雜質(zhì)名稱二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯三甲苯保留時間RT4.17RT4.20RT4.25RT4.41RT4.45RT4.66分子量106106106106106120峰面積占比10.259.636.366.0924.341.49結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)名稱未知二丁基錫未知未知二丁基錫保留時間RT6.79RT8.39RT8.95RT8.97RT9.93分子量143232129129232峰面積占比2.452.081.541.644.17結(jié)構(gòu)式2）液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)分析圖譜：表4液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)分析雜質(zhì)種類表雜質(zhì)名稱坎地乙酯環(huán)合物水解物坎地乙酯異構(gòu)體保留時間RT13.4RT14.2RT15.75分子量468397468峰面積占比6.8020.914.34結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)名稱坎地環(huán)合物乙基坎地沙坦坎地酮保留時間RT18.3RT19.02RT20.4分子量425496412峰面積占比17.1911.580.6結(jié)構(gòu)式3）小結(jié)根據(jù)實驗結(jié)果，回收三丁基氧化錫二甲苯溶液中溶解性雜質(zhì)主要包含二丁基錫、坎地環(huán)合物（原料）、乙基坎地沙坦、環(huán)合物水解物（水解雜質(zhì)）、坎地乙酯（中間態(tài)）、坎地酮（降解雜質(zhì)）。三丁基氧化錫二甲苯溶液，作為生產(chǎn)三丁基氯化錫工業(yè)品的原料，作為抗高血壓藥物沙坦類藥品催化劑使用。雜質(zhì)類物質(zhì)基本為沙坦類藥品生產(chǎn)過程中的中間態(tài)和降解雜質(zhì)，本身為藥品制備過程中即會產(chǎn)生物質(zhì)?；厥债a(chǎn)品使用不會引起生產(chǎn)過程污染物排放的變化，也不會影響制得的最終產(chǎn)品質(zhì)量。8關(guān)于檢驗方法的說明8.1警示試驗方法規(guī)定的一些試驗過程可能導致危險情況，操作者應采取適當?shù)陌踩头雷o措施。8.2一般規(guī)定本文件所用的試劑和水，在沒有注明其他要求時均指分析純試劑和GB/T6682中規(guī)定的三級水。8.3外觀的測定取適量實驗樣品于比色管中，在自然光或熒光燈下，采用目視法。8.4機械雜質(zhì)的測定允許目測法，即將試樣注入100mL具塞玻璃量筒中，在室溫(20℃±5℃)下觀察，應沒有懸浮和沉降的機械雜質(zhì)。8.5含量的測定8.5.1儀器設備——氣相色譜儀：配有火焰離子化檢測器，整機靈敏度和穩(wěn)定性應符合GB/T9722中有關(guān)規(guī)定。——數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)：色譜工作站。——進樣器：1μL微量注射器或自動進樣器。——毛細色譜柱：固定相為6%氰丙基苯、94%二甲基硅氧烷，60m×0.32mm×1.8μm。8.5.2色譜儀操作（1）色譜操作條件本文件推薦色譜操作條件如下：儀器安捷倫氣相色譜儀配FID檢測器色譜柱HP-5,30m×0.25mm,0.25μm柱流速1.0mL/min進樣量1μl進樣口溫度300℃檢測器溫度310℃分流比50:1————柱溫80℃保持2min,20℃/min升至300℃，保持10min。（2）測定順序待儀器穩(wěn)定后，依據(jù)表4的進樣次序，依次進樣空白、樣品溶液0.2μL（平行測試）,記錄色譜圖。表4進樣次序溶液進樣次數(shù)指標空白≥1不得對檢測峰有明顯干擾樣品溶液11平均值報告結(jié)果樣品溶液218.5.3結(jié)果計算三丁基氧化錫、二甲苯的含量結(jié)果按面積歸一法計算，由空白造成的峰不計；小于0.01%的未知雜質(zhì)不計；以平均值報告結(jié)果。主成分：三丁基氧化錫，出峰時間在12min左右。峰名稱保留時間(min)相對保留時間三丁基氧化錫11.7171二甲苯（I）2.6950.230二甲苯（II）2.8470.243二甲苯（III）3.0340.2598.6密度的測定按GB/T1884的規(guī)定進行。8.7水分含量的測定準確稱取樣品1.0g,按GB/T6283的規(guī)定進行。本標準不涉