黑色素瘤診療指南（2025年版）概述黑色素瘤是來源于黑色素細胞的惡性腫瘤。我國黑色素瘤患者在發(fā)病機制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面與歐美黑色素瘤患者有著顯著差異。在亞洲人和其他有色人種中，黑色素瘤好發(fā)于肢端和黏膜，其中原發(fā)于肢端的黑色素瘤約占50%，常見的原發(fā)部位包括足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原發(fā)于黏膜的黑色素瘤約占20%～30%，包括直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽等部位。而在歐美黑色素瘤患者中，原發(fā)于皮膚的黑色素瘤約占90%，原發(fā)部位常見于背部、胸腹部和四肢皮膚；原發(fā)于黏膜的黑色素瘤只占1%～5%。病因和流行病學(xué)黑色素瘤的病因尚不明確。皮膚黑色素瘤的高危因素主要包括嚴重的日光曬傷史，皮膚癌病史，多發(fā)的或面積較大的色素痣、慢性炎癥，不恰當(dāng)?shù)奶幚恚喝琨}腌、切割、針挑、繩勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明確。黑色素瘤我國發(fā)病率相對較低，2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)為0.9/10萬，屬于罕見病。臨床表現(xiàn)包括原有色素痣的增大，顏色加深，局部形成腫物，伴破潰出血。黑色素瘤的病灶不一定是黑色，也可能表現(xiàn)為粉色、肉色等。位于深部的黑色素瘤可表現(xiàn)為出血、阻塞的癥狀，如鼻塞、鼻出血、陰道出血、排便不暢、便血等。輔助檢查1.病理活檢病理活檢是診斷黑色素瘤的金標準。2.影像學(xué)檢查明確黑色素瘤之后，還需要了解腫瘤分期，因此需要進行分期檢查，分期檢查以影像學(xué)檢查為主，包括PET-CT，MRI，CT，X線和超聲等，通過影像學(xué)檢查可明確腫瘤是否已發(fā)生轉(zhuǎn)移，協(xié)助分期。3.化驗檢查黑色素瘤缺乏腫瘤標志物。在晚期黑色素瘤患者中，乳酸脫氫酶（LDH）可用于判斷腫瘤負荷，但并不具有診斷價值。4.基因檢測腫瘤組織的基因檢測有助于判斷患者預(yù)后，指導(dǎo)應(yīng)用靶向藥物。診斷黑色素瘤的診斷主要依賴病理。臨床表現(xiàn)，影像學(xué)，化驗和基因檢測有助于完善診斷，判斷預(yù)后和指導(dǎo)后續(xù)治療。鑒別診斷常見的需要與黑色素瘤鑒別診斷的疾病包括：1.脂溢性角化癥脂溢性角化癥是常見的良性增生疾病，進展緩慢。通常好發(fā)于中老年人群，常見于面部，頭皮，軀干四肢等部位，早期呈淺褐色，表面光滑或呈輕微隆起的斑片，部分有癢感。隨時間推移可能逐漸變大、變厚，顏色加深、數(shù)量增多，變得干燥粗糙，部分可呈疣狀增生，或形成油脂性痂皮，痂皮可部分脫落。脂溢性角化癥的診斷通常由皮膚科醫(yī)生的肉眼判斷即可，部分疑難病理可由活檢確定。2.皮膚鱗癌皮膚鱗癌是一種起源于表皮和/或附屬器的角質(zhì)細胞的惡性腫瘤，常好發(fā)于頭面部，其次為上肢及下肢。臨床表現(xiàn)包括紅色角化性斑塊或結(jié)節(jié)，可有潰瘍鱗屑性斑片或斑塊，數(shù)周內(nèi)快速增大的丘疹、結(jié)節(jié)，有中央角栓的火山口樣破潰等。組織病理學(xué)檢查為確診皮膚鱗癌的金標準。3.基底細胞癌皮膚基底細胞癌是最常見的皮膚惡性腫瘤，生長緩慢，較少轉(zhuǎn)移，但高危型可破壞組織和器官，甚至危及患者生命。臨床表現(xiàn)包括凸起的、伴毛細血管擴張的淡紅色或膚色光滑丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)，多可見到珍珠樣隆起的邊緣，亦可表現(xiàn)為黑色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，表面可有糜爛、潰瘍、結(jié)痂。組織病理檢查是診斷基底細胞癌的金標準。4.相應(yīng)部位的其他常見惡性腫瘤發(fā)生于鼻腔、陰道/宮頸、食管、直腸等部分的黑色素瘤，容易與相關(guān)部位的常見腫瘤混淆，例如鼻咽癌、宮頸癌、食管癌、直腸癌，通常需病理證實。治療1.手術(shù)治療黑色素瘤手術(shù)治療包括早中期黑色素瘤的根治性手術(shù)和晚期黑色素瘤的姑息性手術(shù)。早中期黑色素瘤有可能通過手術(shù)治愈。（1）擴大切除±前哨淋巴結(jié)活檢黑色素瘤在活檢確診后，應(yīng)盡快完善分期檢查，如無遠處轉(zhuǎn)移，局部病灶可切除，為降低局部復(fù)發(fā)率，應(yīng)行原發(fā)灶擴大切除手術(shù)。同時根據(jù)腫瘤的浸潤深度，判定切緣寬度，以及是否行前哨淋巴結(jié)活檢。腫瘤浸潤深度（Breslow厚度）越深，要求的切緣越寬，但通常不超過2cm：①原位黑色素瘤，推薦切緣0.5～1cm；②深度≤1.0mm時，推薦切緣為1cm；③深度1.01～2mm時，推薦切緣為1～2cm；④深度2.01～4mm時，推薦切緣為2cm；⑤深度>4mm時，推薦切緣為2cm。對于活檢病理未能報告明確深度，或病灶巨大的患者，可考慮直接擴大切除2cm。外科切緣是指外科醫(yī)師進行手術(shù)時測量到的臨床切緣，而不是病理醫(yī)師測量的大體或病理切緣。肢端黑色素瘤患者的手術(shù)治療具有一定的特殊性。既要考慮腫瘤切凈，還要盡可能保留功能，尤其是手指功能。手足的皮膚和淺筋膜致密、堅厚，尤其以足跟、第一跖骨頭和第五跖骨頭這三處支持體重的三個支撐點更為明顯，淺筋膜中結(jié)締組織致密成束，縱橫交錯，連接皮膚和深筋膜，束間夾有大量脂肪，形成纖維脂肪墊，有利于耐受壓力和橫向剪力。這種結(jié)構(gòu)在切除重建過程中造成了肢端與皮膚手術(shù)的差異：①切除后缺損面積難以橫向牽拉縮小，也不會因切除后皮膚張力而使自然缺損面積擴大；②負重區(qū)或者骨面裸露的部分往往需要皮瓣覆蓋，而不能單純植皮；③手足肢端甲下黑色素瘤需要拔甲，切除和修復(fù)甲床，難以重建的病例需要進行截趾。前哨淋巴結(jié)往往是皮膚黑色素瘤轉(zhuǎn)移的第一站，前哨淋巴結(jié)活檢是病理分期評估區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的手段。對于腫瘤厚度大于0.8mm伴潰瘍或大于1mm的患者應(yīng)進行前哨淋巴結(jié)活檢，通常不推薦對于原發(fā)腫瘤厚度小于等于0.8mm的患者行前哨淋巴結(jié)活檢，但如潰瘍、高有絲分裂率及淋巴與血管侵犯等危險因素存在（對前哨淋巴結(jié)活檢中的指導(dǎo)意義有限，是否行前哨淋巴結(jié)活檢需考慮患者的個人意愿?？捎谕暾谐耐瑫r或分次進行，前哨淋巴結(jié)活檢有助于準確獲得N分期、提高患者的無復(fù)發(fā)生存率，但對總生存期無影響。（2）淋巴結(jié)清掃：對于顯性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者，建議行淋巴結(jié)清掃術(shù)；前哨淋巴結(jié)陽性患者可考慮行淋巴結(jié)清掃，亦可超聲隨診。手術(shù)原則：要求受累淋巴結(jié)基部完整切除，腹股溝淋巴結(jié)清掃要求應(yīng)在10個以上，頸部及腋窩淋巴結(jié)至少清掃15個。不建議做預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)。（3）姑息性手術(shù)治療：對于無法根治性切除的病變，如存在局部出血、壓迫等癥狀，可考慮手術(shù)解除相應(yīng)癥狀。此次手術(shù)的目的僅為緩解臨床癥狀，需結(jié)合患者生存預(yù)期、手術(shù)獲益等綜合考慮。2.放射治療通常認為黑色素瘤對單純放射治療（簡稱放療）不敏感，但在某些特殊情況下放療仍是一項重要的治療手段。包括：不能耐受手術(shù)、手術(shù)切緣陽性但是無法行第二次手術(shù)患者的原發(fā)病灶根治性放療；原發(fā)灶切除安全邊緣不足，但無法再次擴大切除手術(shù)患者原發(fā)灶局部術(shù)后輔助放療；淋巴結(jié)清掃術(shù)后輔助、腦和骨轉(zhuǎn)移的姑息放療以及小型或中型脈絡(luò)膜黑色素瘤的治療。黑色素瘤的輔助放療主要用于淋巴結(jié)清掃和某些頭頸部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的術(shù)后補充治療，可進一步提高局部控制率。3.藥物治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物治療。4.化療傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，包括達卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、順鉑和卡鉑等，在黑色素瘤中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，約10%~15%。在晚期黑色素瘤患者中，雖然單純化療或化療聯(lián)合方案并未帶來生存獲益，但仍是黑色素瘤治療中不可或缺的手段。5.靶向藥物針對BRAFV600突變的黑色素瘤，BRAF抑制劑顯著提高晚期黑色素瘤的有效率。維莫非尼是2017年3月22日獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準治療晚期BRAF-V600E突變的黑色素瘤的分子靶向藥物，2019年12月18日國內(nèi)批準了BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑達拉非尼+曲美替尼（dabrafenib+trametinib）上市。BRAF抑制劑+MEK抑制劑有效率超過60%。中國黑色素瘤患者的KIT突變率約為10%，針對KIT突變的患者，國內(nèi)目前獲批的藥物包括伊馬替尼、尼羅替尼。針對NRAS突變的患者，MEK1/2抑制劑妥拉美替尼已于2024年3月15日批準上市，成為針對NRAS突變且PD-1單抗失敗后的靶向治療藥物。6.免疫治療以免疫檢查點抑制劑為主的新型免疫治療成為黑色素瘤的治療的新手段，與傳統(tǒng)化療藥比較，免疫治療療效更高，不良反應(yīng)更易耐受。國內(nèi)已有3種PD-1單抗獲批用于晚期黑色素瘤的一線和二線及以上治療，包括2018年7月25日獲批的帕博麗珠單抗（2024年9月10日獲得一線治療適應(yīng)癥），2018年12月17日獲批的特瑞普利單抗（2025年4月25日獲得一線治療適應(yīng)癥），以及2022年9月20日獲批的普特利單抗。其他免疫治療選擇包括納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療、伊匹木單抗單藥或聯(lián)合溶瘤病毒局部注射，但國內(nèi)尚未獲批黑色素瘤適應(yīng)證。7.黑色素瘤術(shù)后輔助治療針對術(shù)后分期為ⅡB期以上的黑色素瘤術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者，推薦進行藥物治療以降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。通常攜帶BRAF突變的患者推薦行BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑（輔助治療BRAF突變的患者）或者PD-1單抗治療。針對肢端來源的患者首選大劑量干擾素治療。針對黏膜來源的患者首選替莫唑胺聯(lián)合順鉑的化療方案。皮膚或原發(fā)不明患者則推薦PD-1單抗。局部復(fù)發(fā)或者肢體的移行轉(zhuǎn)移可采取的治療方法有手術(shù)、瘤體內(nèi)藥物注射、瘤體內(nèi)注射溶瘤病毒、隔離肢體熱輸注化療（ILI），其他轉(zhuǎn)移灶的局部治療還包括射頻消融、BCG、IFN或IL-2的瘤內(nèi)注射。對于局部復(fù)發(fā)，手術(shù)仍是最主要的治療方法。瘤體內(nèi)注射可作為無法手術(shù)或因并發(fā)癥無法進行隔離肢體熱輸注化療的局部復(fù)發(fā)或者多處移行病灶的治療方法