美沙拉嗪研究現(xiàn)狀文獻(xiàn)綜述目錄TOC\o"1-3"\h\u16083美沙拉嗪研究現(xiàn)狀文獻(xiàn)綜述 1274481.1美沙拉嗪 170511.2美沙拉嗪制劑 232568參考文獻(xiàn) 41.1美沙拉嗪美沙拉嗪也稱美沙拉秦或5-氨基水楊酸（5-ASA），可顯著緩解潰瘍性結(jié)腸炎，防止復(fù)發(fā)，促進(jìn)黏膜愈合，并且可能預(yù)防結(jié)直腸癌[14]。根據(jù)多項(xiàng)指南，美沙拉嗪是誘導(dǎo)和維持輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎緩解的一線藥物[15-17]。1.1.1基本性質(zhì)美沙拉嗪屬于氨基水楊酸類化合物，化學(xué)名為5-氨基-2-羥基苯甲酸，分子式為C7H7NO3，分子量為153.14，CAS號(hào)為89-57-6。外觀為白色至淺粉色或淺灰色的結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為283?C，酸解離常數(shù)pKa為5.8[18]，LogP為1.2，屬于BCSIV類化合物[19]，極微溶于水，幾乎不溶于乙醇，溶于堿金屬氫氧化物的稀溶液和稀鹽酸中。結(jié)構(gòu)式如圖1所示。圖1美沙拉嗪分子結(jié)構(gòu)式1.1.2作用機(jī)制簡(jiǎn)介美沙拉嗪在結(jié)直腸內(nèi)局部發(fā)揮藥效，誘導(dǎo)和維持潰瘍性結(jié)腸炎緩解，炎癥嚴(yán)重程度與美沙拉嗪粘膜濃度負(fù)相關(guān)[20]。美沙拉嗪緩解慢性炎癥的確切分子機(jī)制尚不明確，可能通過(guò)干擾多條炎癥途徑發(fā)揮藥效：（1）在潰瘍性結(jié)腸炎患者體內(nèi)，通過(guò)環(huán)氧合酶途徑，結(jié)腸粘膜處前列腺素增加，美沙拉嗪通過(guò)阻斷環(huán)氧合酶途徑抑制結(jié)腸中前列腺素的生成緩解炎癥；（2）美沙拉嗪通過(guò)抑制核因子κB（NFкB）活化，從而抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用；（3）潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道上皮細(xì)胞PPARγ核受體（γ型過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，一種下調(diào)炎癥的核受體）表達(dá)降低，美沙拉嗪通過(guò)激活結(jié)腸/直腸上皮的PPARγ受體，抑制一氧化氮和炎性細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1和IL-6）的產(chǎn)生，下調(diào)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，緩解炎癥；（4）潰瘍性結(jié)腸炎患者體內(nèi)白細(xì)胞遷移增加，異常細(xì)胞因子生成，花生四烯酸代謝物（特別是白三烯B4）以及腸道自由基增加，因此也認(rèn)為美沙拉嗪通過(guò)抑制白細(xì)胞趨化，減少細(xì)胞因子和白三烯生成并清除自由基發(fā)揮藥效。1.1.3體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程（1）吸收與分布連續(xù)14天給藥LialdaTM1.4g或4.8g，健康受試者體內(nèi)美沙拉嗪的吸收量約為給藥劑量的21%至22%。在單劑量研究中，健康受試者空腹給藥LialdaTM1.2g、1.4g和4.8g，平均2h檢測(cè)到血藥濃度，9~12h達(dá)峰值，受試者之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)高變異。高脂膳食導(dǎo)致吸收延遲，全身暴露量增加（Cmax增加91%，AUC增加16%）。在單劑量和多劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，各劑量組每天向28位健康受試者給藥LialdaTM1.4g或4.8g，與標(biāo)準(zhǔn)餐同服，單劑量給藥后4h檢測(cè)到血藥濃度，8h達(dá)峰值。一般給藥后2天達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)平均AUC比單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究所預(yù)測(cè)的AUC大（1.1~1.4倍）。美沙拉嗪濃度為1.5μg/ml時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約43%[21]。（2）代謝與排泄美沙拉嗪由肝臟和腸粘膜細(xì)胞中的N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化，代謝為無(wú)活性的N-乙?；?5-氨基水楊酸后經(jīng)腎臟排泄，在吸收的約21%~22%的藥物中，24h后尿液中原型藥占比低于8%，代謝物高于13%。單次給藥和多次給藥（14天），成人平均腎清除率分別在1.8L/h~1.9L/h范圍內(nèi)和5.5L/h~6.4L/h范圍內(nèi)。給藥LialdaTM1.4g和4.8g后，美沙拉嗪及其主要代謝產(chǎn)物的消除半衰期分別為7~9h和8~12h[21]。1.1.4安全性美沙拉嗪是一種安全有效的藥物，具有良好的耐受性。成人常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥2%）為頭痛、腸胃脹氣、肝功能異常，腹痛和腹瀉；兒童常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥2%）為腹痛，上呼吸道感染，嘔吐，貧血，頭痛和病毒感染。臨床試驗(yàn)中，觀察到罕見(jiàn)的腎毒性，使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)患者的腎功能[21]。文獻(xiàn)報(bào)道，日劑量在1.4~4.8g范圍內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)劑量依賴性[22]。1.2美沙拉嗪制劑美沙拉嗪直接作用于結(jié)直腸粘膜發(fā)揮藥效，因此，最有效的給藥方式是采用栓劑與灌腸劑通過(guò)直腸給藥，尤其適用于治療直腸炎和左側(cè)潰瘍性結(jié)腸炎，但由于給藥不便，同時(shí)可能存在滯留和滲出問(wèn)題以及患者可能產(chǎn)生不適感，直腸給藥患者的耐受性差。相比而言，口服給藥能夠有效避免上述問(wèn)題，提高患者的順應(yīng)性[23]。普通美沙拉嗪制劑口服后被上消化道迅速吸收，產(chǎn)生腹痛等不良反應(yīng)，到達(dá)結(jié)腸的藥物濃度不足，需增大劑量、多次給藥，患者依從性差，因此，設(shè)計(jì)美沙拉嗪口服制劑時(shí)，考慮將藥物遞送至炎癥部位，同時(shí)減少全身吸收，通常將其制備為結(jié)腸靶向制劑。潰瘍性結(jié)腸炎患者需要長(zhǎng)期維持治療，推薦美沙拉嗪日劑量為1.4~4.8g，上市口服制劑大多需要每日3~4次用藥，臨床上影響療效的最重要的因素之一是不能堅(jiān)持每日多次用藥。研究發(fā)現(xiàn)，患者的不依從率為41%~60%[24]，從而導(dǎo)致炎癥活動(dòng)期延長(zhǎng)或復(fù)發(fā)，降低生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究表明，總劑量相同時(shí)，每日單次用藥和多次用藥具有相同的安全性和有效性[25]，因此，考慮開(kāi)發(fā)高劑量的美沙拉嗪結(jié)腸靶向制劑，簡(jiǎn)化給藥方案，提高患者依從性[26]。1.1.1上市制劑目前，國(guó)內(nèi)上市的美沙拉嗪制劑包括腸溶片、顆粒劑、栓劑和灌腸液，其中，口服制劑均需每日3~4次用藥。國(guó)外上市的美沙拉嗪制劑包括腸溶緩釋片、腸溶片、腸溶膠囊、緩釋顆粒劑、栓劑和灌腸液等，其中，每日一次用藥的美沙拉嗪口服制劑有AprisoTM（腸溶緩釋膠囊）和LialdaTM（腸溶緩釋片），前者僅可用于維持潰瘍性結(jié)腸炎緩解，后者可誘導(dǎo)和維持潰瘍性性結(jié)腸炎緩解。LialdaTM于2007年1月16日在美國(guó)上市，由Shire制藥公司研發(fā)，規(guī)格為1200mg，用于（1）誘導(dǎo)和維持成人活動(dòng)期輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎緩解，用于誘導(dǎo)緩解時(shí)，每日一次服用2~4片，用于維持緩解時(shí)，每日一次服用2片；（2）治療體重24kg以上的兒童患者活動(dòng)期輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎，用量如表1所示[21]。表1LialdaTM兒童用量?jī)和w重（kg）一天一次LialdaTM用量（g）0-8周8周后24-351.4（2片）1.2（1片）35-503.6（3片）1.4（2片）>504.8（4片）1.4（2片）LialdaTM載藥量高，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)每日一次美沙拉嗪口服制劑，隨后在英國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家獲批上市，它能夠提高患者用藥順應(yīng)性，取得更好的臨床療效[27]。目前該品種國(guó)內(nèi)未上市，但收錄于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2020年4月30日發(fā)布的仿制藥參比制劑目錄（第二十七批）中，制劑專利權(quán)已于2020年7月終止。1.1.2其他制劑AmandeepSingh等[28]開(kāi)發(fā)了美沙拉嗪結(jié)腸遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用果膠和微晶纖維素作賦形劑，與美沙拉嗪和布拉酵母菌通過(guò)擠出-滾圓技術(shù)制備微丸，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯包衣。在pH1.2鹽酸溶液和pH6.8、pH7.4磷酸鹽緩沖液中考察體外釋放，結(jié)果表明該微丸防止藥物在胃和小腸中過(guò)早釋放；大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，藥物全身暴露量低；采用大鼠結(jié)腸炎模型進(jìn)行藥效學(xué)研究，結(jié)果表明該微丸顯著緩解炎癥。這些結(jié)果表明該微丸將美沙拉嗪和布拉酵母菌靶向遞送至結(jié)腸，減少藥物副作用。參考文獻(xiàn)[1]AnneseV,DapernoM,RutterMD,etal.Europeanevidencebasedconsensusforendoscopyininflammatoryboweldisease[J].JournalofCrohns&Colitis,2013,7(12):982-1018.[2]LopezA,PouillonL,BeaugerieL,etal.Colorectalcancerpreventioninpatientswithulcerativecolitis[J].BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology,2018,32–33:103-109.[3]ArmuzziA,LiguoriG.Qualityoflifeinpatientswithmoderatetosevereulcerativecolitisandtheimpactoftreatment:Anarrativereview[J].DigestiveandLiverDisease,2021.[4]SilvaBC,LyraAC,RochaR,etal.Epidemiology,demographiccharacteristicsandprognosticpredictorsofulcerativecolitis[J].WorldJournalofGastroenterology,2014,20(28):9458-9467.[5]DuL,HaC.EpidemiologyandPathogenesisofUlcerativeColitis[J].GastroenterologyclinicsofNorthAmerica,2020,49(4):643-654.[6]LiuJZ,vanSommerenS,HuangH,etal.Associationanalysesidentify38susceptibilitylociforinflammatoryboweldiseaseandhighlightsharedgeneticriskacrosspopulations[J].NatureGenetics,2015,47(9):979–986.[7]HouJK,AbrahamB,El-SeragH.DietaryIntakeandRiskofDevelopingInflammatoryBowelDisease:ASystematicReviewoftheLiterature[J].AmericanJournalofGastroenterology,2011,106(4):563-573.[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