一、追本溯源：肉芽腫性多血管炎的基礎(chǔ)認(rèn)知演講人CONTENTS追本溯源：肉芽腫性多血管炎的基礎(chǔ)認(rèn)知抽絲剝繭：GPA的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)撥云見日：GPA的診斷與鑒別診斷精準(zhǔn)施策：GPA的分層治療與全程管理查房實(shí)戰(zhàn)：從病例到思維的深度演練目錄2025呼吸內(nèi)科查房肉芽腫性多血管炎課件各位同仁、住院醫(yī)師、規(guī)培學(xué)員：今天我們圍繞“肉芽腫性多血管炎（GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA）”展開查房專題討論。作為呼吸內(nèi)科臨床中需重點(diǎn)關(guān)注的系統(tǒng)性血管炎，GPA因其多系統(tǒng)受累、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)、易誤診漏診的特點(diǎn)，始終是我們?cè)\療工作中的難點(diǎn)。結(jié)合我近15年呼吸科臨床經(jīng)驗(yàn)與教學(xué)心得，我將從疾病概述、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別、治療與管理、查房實(shí)戰(zhàn)要點(diǎn)五個(gè)維度展開，力求為大家構(gòu)建系統(tǒng)的臨床思維框架。01追本溯源：肉芽腫性多血管炎的基礎(chǔ)認(rèn)知1疾病本質(zhì)與命名演變GPA是一種以壞死性肉芽腫性炎癥、中小血管炎及局灶壞死性腎小球腎炎為特征的自身免疫性疾病，屬于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎（AAV）的經(jīng)典亞型。其命名歷經(jīng)多次修正：1931年Klinger首次描述其病理特征，1936年Wegener通過3例尸檢明確“上-下呼吸道壞死性肉芽腫+腎小球腎炎”的三聯(lián)征，故曾長(zhǎng)期被稱為“韋格納肉芽腫（Wegener’sGranulomatosis）”；2011年ChapelHill會(huì)議為避免人名爭(zhēng)議，正式更名為“肉芽腫性多血管炎”（GPA），沿用至今。2流行病學(xué)特征GPA在我國(guó)雖屬少見病，但近年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)（約0.5-1.5/10萬），好發(fā)于40-60歲（占60%），男性略多于女性（男女比約1.3:1）。我科近5年收治的23例GPA患者中，45-55歲年齡段占比達(dá)74%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。需強(qiáng)調(diào)的是，青年（<30歲）及老年（>70歲）患者雖少見，但臨床表現(xiàn)更不典型，易被忽視。3核心病理機(jī)制理解GPA的病理是早期識(shí)別的關(guān)鍵。其典型病理表現(xiàn)為“三要素”：壞死性肉芽腫：主要累及上/下呼吸道，鏡下可見中心性壞死區(qū)，周圍環(huán)繞上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及淋巴細(xì)胞；血管炎：以小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管為靶血管，表現(xiàn)為血管壁纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及核碎裂；腎小球腎炎（約80%患者出現(xiàn)）：多為局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎，伴新月體形成，免疫熒光常陰性（“pauci-immune”特征）。近年研究發(fā)現(xiàn)，PR3-ANCA（抗蛋白酶3抗體）通過激活中性粒細(xì)胞、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨诩膊?dòng)與進(jìn)展中起核心作用——這也是靶向B細(xì)胞（如利妥昔單抗）或補(bǔ)體（如依庫(kù)珠單抗）治療有效的理論基礎(chǔ)。02抽絲剝繭：GPA的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)抽絲剝繭：GPA的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)GPA的臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，可從單一器官受累（如孤立性鼻竇炎、肺結(jié)節(jié)）進(jìn)展為多系統(tǒng)衰竭。作為呼吸科醫(yī)生，我們需重點(diǎn)關(guān)注呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，同時(shí)警惕其他系統(tǒng)“預(yù)警信號(hào)”。1上呼吸道受累（90%以上患者首發(fā)表征）鼻部：最常見，表現(xiàn)為持續(xù)性鼻塞（85%）、反復(fù)鼻出血（60%）、膿涕（50%），嚴(yán)重者出現(xiàn)鞍鼻畸形（軟骨破壞所致，約30%）。我曾管過一位52歲男性患者，因“反復(fù)鼻衄2年”就診耳鼻喉科，先后診斷為“鼻中隔偏曲”“鼻息肉”，直至出現(xiàn)咯血才轉(zhuǎn)診呼吸科，最終經(jīng)鼻竇活檢+ANCA確診GPA。鼻竇：80%患者有鼻竇炎，CT可見鼻竇黏膜增厚、骨質(zhì)破壞（需與真菌感染、鼻咽癌鑒別）；耳部：約30%合并中耳炎，表現(xiàn)為聽力下降、耳痛，部分因咽鼓管阻塞致分泌性中耳炎；咽喉部：偶見聲門下狹窄（典型“犬吠樣咳嗽”），纖維喉鏡可見環(huán)狀軟骨下黏膜增生、管腔狹窄（易誤診為喉癌）。1上呼吸道受累（90%以上患者首發(fā)表征）2.2下呼吸道受累（80%-90%患者累及，呼吸科診療核心）癥狀：咳嗽（75%）、咯血（40%，需警惕大咯血風(fēng)險(xiǎn)）、胸痛（30%）、活動(dòng)后氣促（進(jìn)展期）；影像學(xué)（胸部CT是關(guān)鍵）：肺結(jié)節(jié)/腫塊（最常見，約70%）：多為多發(fā)（>5個(gè)）、雙側(cè)分布，直徑0.5-5cm，典型表現(xiàn)為“空洞形成”（約50%，壁厚薄不均，內(nèi)壁不規(guī)則）；肺浸潤(rùn)影（25%）：呈斑片狀或?qū)嵶?，易被誤診為肺炎；肺間質(zhì)病變（10%）：網(wǎng)格影、磨玻璃影，需與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎鑒別；其他：胸腔積液（少見，多為滲出液）、支氣管狹窄（累及段以上支氣管時(shí)可見）。我科曾有1例以“雙肺多發(fā)空洞結(jié)節(jié)”就診的患者，外院考慮“肺癌肺轉(zhuǎn)移”，但病理提示“壞死性肉芽腫+血管炎”，結(jié)合c-ANCA陽(yáng)性，最終確診GPA。1上呼吸道受累（90%以上患者首發(fā)表征）約50%患者以腎臟癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，典型為“少免疫沉積性腎小球腎炎”：1進(jìn)展期：血肌酐升高（SCr>500μmol/L提示“急進(jìn)性腎炎”，需緊急干預(yù)）；3早期：無癥狀性血尿、蛋白尿（尿沉渣可見變形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞管型）；2終末期：腎功能衰竭（約20%患者需長(zhǎng)期透析）。42.3腎臟受累（約80%，決定預(yù)后的關(guān)鍵）4其他系統(tǒng)受累（易被忽視的“非典型表現(xiàn)”）眼部（約50%）：結(jié)膜炎、鞏膜炎（“紅眼病”易誤診）、葡萄膜炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)眼眶假瘤（眼球突出、視力下降）；皮膚（約40%）：可觸及性紫癜（小血管炎表現(xiàn)）、結(jié)節(jié)、潰瘍；神經(jīng)系統(tǒng)（約25%）：周圍神經(jīng)病變（單神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病變）、腦血管炎（頭痛、癲癇、偏癱）；心臟（約10%）：心包炎、冠狀動(dòng)脈炎（胸痛、心肌梗死）。關(guān)鍵提示：GPA的“不典型起病”（如孤立性肺結(jié)節(jié)、單側(cè)鼻竇炎、無癥狀鏡下血尿）易導(dǎo)致誤診，需結(jié)合多系統(tǒng)評(píng)估。我常對(duì)住院醫(yī)師說：“遇到‘頑固’的鼻竇炎、反復(fù)空洞性肺炎或‘不尋?！难?，一定要多問一句：會(huì)不會(huì)是GPA？”03撥云見日：GPA的診斷與鑒別診斷1診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床、血清學(xué)與病理的“三結(jié)合”目前推薦使用2012年ChapelHill共識(shí)（CHCC）的AAV分類標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合2017年EULAR/ACRGPA分類標(biāo)準(zhǔn)（表1）。需強(qiáng)調(diào)：ANCA陽(yáng)性（尤其c-ANCA/PR3-ANCA）是重要血清學(xué)標(biāo)志（約90%活動(dòng)期患者陽(yáng)性），但陰性不能排除診斷（約10%患者為ANCA陰性GPA，需依賴病理）。表12017EULAR/ACRGPA分類標(biāo)準(zhǔn)（總分≥3分可診斷）1診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床、血清學(xué)與病理的“三結(jié)合”|條目|評(píng)分|說明||-----------------------|------|-------------------------------||上呼吸道癥狀|2|鼻塞、鼻出血、鼻竇炎、鞍鼻等||聲門下/氣管狹窄|2|影像學(xué)或內(nèi)鏡證實(shí)||肺結(jié)節(jié)/空洞|2|胸部CT顯示||c-ANCA/PR3-ANCA陽(yáng)性|3|間接免疫熒光+c-ANCA或PR3-ANCA||組織學(xué)示壞死性肉芽腫|2|上/下呼吸道或其他部位活檢|2診斷流程：從癥狀到確診的“路徑圖”初篩：對(duì)存在上/下呼吸道癥狀+腎臟受累、或多系統(tǒng)癥狀（如皮膚、眼、神經(jīng)）的患者，常規(guī)檢測(cè)ANCA（c-ANCA/PR3-ANCA優(yōu)先）、尿常規(guī)、腎功能、胸部CT；定位活檢：首選受累最明顯的部位（如鼻黏膜、鼻竇、肺結(jié)節(jié)、皮膚），避免腎活檢（除非腎臟受累嚴(yán)重）；排除其他疾?。和ㄟ^病原學(xué)（結(jié)核、真菌）、腫瘤標(biāo)志物、自身抗體（如抗GBM抗體、抗核抗體）等檢查鑒別；評(píng)估活動(dòng)度：使用BVAS（伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分）量化病情（≥3分提示活動(dòng)期）。3鑒別診斷：需重點(diǎn)排查的“四大類疾病”感染性疾?。航Y(jié)核（結(jié)核菌素試驗(yàn)、T-SPOT.TB）、肺真菌?。℅試驗(yàn)、GM試驗(yàn)）、肺膿腫（高熱、膿痰、血白細(xì)胞升高）；01腫瘤性疾病：肺癌（肺結(jié)節(jié)多單發(fā)、邊緣毛刺）、淋巴瘤（結(jié)外侵犯、病理可見異型淋巴細(xì)胞）；02其他AAV：顯微鏡下多血管炎（MPA，以p-ANCA/MPO-ANCA為主，少肉芽腫）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA，血嗜酸性粒細(xì)胞升高、哮喘史）；03其他肉芽腫?。航Y(jié)節(jié)病（雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、ACE升高）、過敏性肉芽腫（藥物/過敏史、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)）。0404精準(zhǔn)施策：GPA的分層治療與全程管理1治療目標(biāo)與分層策略GPA的治療需“個(gè)體化分層”，根據(jù)疾病活動(dòng)度（BVAS評(píng)分）、器官受累程度（如是否存在腎功能衰竭、大咯血）及患者合并癥（如年齡、感染風(fēng)險(xiǎn)）制定方案。核心原則是：誘導(dǎo)緩解期控制炎癥，維持緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)，全程關(guān)注藥物副作用。2誘導(dǎo)緩解治療（目標(biāo)：3-6個(gè)月內(nèi)控制活動(dòng)）重癥/危及生命患者（如急進(jìn)性腎炎、大咯血、中樞神經(jīng)受累）：糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍沖擊（0.5-1g/d×3天），后口服潑尼松（1mg/kg/d，4-6周后漸減）；免疫抑制劑：首選環(huán)磷酰胺（CTX，2mg/kg/d口服或0.75g/m2靜滴每月1次），或利妥昔單抗（375mg/m2每周1次×4次）；血漿置換（PEX）：適用于SCr>500μmol/L或肺出血患者（證據(jù)等級(jí)：ⅠA）。輕-中度患者（如孤立性鼻竇炎、局限性肺結(jié)節(jié)）：糖皮質(zhì)激素：潑尼松（0.6-1mg/kg/d）；免疫抑制劑：可選擇甲氨蝶呤（MTX，15-25mg/周）或利妥昔單抗（劑量同前）。3維持緩解治療（目標(biāo)：2-5年預(yù)防復(fù)發(fā)）A誘導(dǎo)緩解成功后（BVAS≤2分），需長(zhǎng)期維持治療以降低復(fù)發(fā)率（約50%患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)）。常用方案：B硫唑嘌呤（AZA，2mg/kg/d）：最常用，需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能；C甲氨蝶呤（MTX，15-25mg/周）：適用于無腎臟受累者；D利妥昔單抗（每6-12個(gè)月1次）：復(fù)發(fā)高危患者（如PR3-ANCA持續(xù)陽(yáng)性）首選；E嗎替麥考酚酯（MMF，1-2g/d）：不耐受AZA/MTX者替代。4特殊人群管理老年患者（>65歲）：減少CTX劑量（1mg/kg/d），優(yōu)先選擇利妥昔單抗（降低骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)）；妊娠患者：避免CTX/MTX（致畸），維持期可選用AZA（低劑量）+小劑量激素；合并感染：需暫停免疫抑制劑，積極抗感染（如肺孢子菌肺炎需用復(fù)方新諾明預(yù)防）。5隨訪與監(jiān)測(cè)臨床監(jiān)測(cè)：每1-3個(gè)月評(píng)估癥狀（如鼻塞、咳嗽、尿量）、BVAS評(píng)分；實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：每月查血常規(guī)、肝腎功能，每3個(gè)月查ANCA（滴度升高提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)）；影像學(xué)監(jiān)測(cè)：每6-12個(gè)月復(fù)查胸部CT（評(píng)估肺病變吸收/進(jìn)展）、鼻竇CT（評(píng)估骨質(zhì)修復(fù)）。05查房實(shí)戰(zhàn)：從病例到思維的深度演練1典型病例導(dǎo)入（我科2024年收治病例）患者男，53歲，因“反復(fù)鼻塞、鼻出血1年，咳嗽、咯血2周”入院。既往體健，否認(rèn)結(jié)核、腫瘤史。入院查體：體溫36.8℃，鼻黏膜充血、糜爛，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；輔助檢查：尿常規(guī)示蛋白（++）、紅細(xì)胞（30-40/HP）；血SCr135μmol/L（正常<110）；c-ANCA陽(yáng)性（1:320），PR3-ANCA85RU/ml（正常<20）；胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)（最大2.5cm），部分伴空洞；鼻竇CT：雙側(cè)上頜竇黏膜增厚、骨質(zhì)吸收；鼻黏膜活檢：可見壞死性肉芽腫及小血管炎；診斷：GPA（活動(dòng)期，BVAS評(píng)分8分）。2查房討論要點(diǎn)問題1：該患者為何易被誤診？患者首診癥狀為“鼻塞、鼻出血”，易被耳鼻喉科誤診為“鼻息肉”“慢性鼻竇炎”；咯血后可能被誤診為“肺結(jié)核”“肺癌”。關(guān)鍵鑒別點(diǎn)：多系統(tǒng)受累（鼻+肺+腎）、c-ANCA陽(yáng)性、病理提示壞死性肉芽腫。2查房討論要點(diǎn)如何制定個(gè)體化治療方案？患者為輕-中度活動(dòng)（BVAS8分，無急進(jìn)性腎炎），選擇“激素+利妥昔單抗”誘導(dǎo)緩解（避免CTX的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)）：甲潑尼龍40mg/d（后漸減至10mg/d），利妥昔單抗375mg/m2×4次；同時(shí)予復(fù)方新諾明（0.96gbid）預(yù)防肺孢子菌感染。問題3：隨訪中需重點(diǎn)關(guān)注哪些指標(biāo)？需監(jiān)測(cè)：①臨床癥狀（鼻塞是否緩解、咯血是否消失）；②實(shí)驗(yàn)室（尿常規(guī)、SCr、ANCA滴度）；③影像學(xué)（胸部CT結(jié)節(jié)是否縮小、鼻竇CT骨質(zhì)是否修復(fù)）；④藥物副作用（利妥昔單抗的感染風(fēng)險(xiǎn)、激素的血糖/骨代謝影響）。3查房總結(jié)：臨床思維的“三個(gè)強(qiáng)化”強(qiáng)化“多系統(tǒng)關(guān)聯(lián)”思維：GPA是系統(tǒng)性疾病，單一癥狀可能是“冰山一角”；1強(qiáng)化“早期識(shí)別”意識(shí)：對(duì)“頑固”的上/下呼吸道癥狀、血尿患者，盡早查ANCA、做活檢；2強(qiáng)化“全程管理”理念：從誘導(dǎo)到維持，需動(dòng)態(tài)評(píng)估活動(dòng)度，平衡療效與副作用。3結(jié)語(yǔ)：以匠心守初心，做GPA患者的“守護(hù)者”4肉芽腫性多血管炎，既是挑戰(zhàn)，也是我們深入理解自身免疫病的窗口。作