慢性淋巴細(xì)胞白血病診療指南詳解慢性淋巴細(xì)胞白血?。–hronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種以成熟B淋巴細(xì)胞克隆性增殖為特征的惰性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，主要累及外周血、骨髓、淋巴結(jié)及脾臟。全球范圍內(nèi)，CLL是西方成人最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型（約占白血病的30%），而亞洲發(fā)病率較低（約占白血病的5%），但近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。本文基于2023年NCCNCLL/SLL指南、2021年中國(guó)CLL診療指南及最新研究證據(jù)，從診斷、分期、治療及隨訪等方面進(jìn)行系統(tǒng)解讀，旨在為臨床實(shí)踐提供實(shí)用參考。一、診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷（一）核心診斷標(biāo)準(zhǔn)CLL的診斷需滿足以下3項(xiàng)條件（必須同時(shí)符合）：1.外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：≥5×10?/L，且持續(xù)≥3個(gè)月（排除感染、自身免疫病等可逆性因素）；2.細(xì)胞形態(tài)學(xué)：外周血中成熟小淋巴細(xì)胞占比≥40%，形態(tài)特征為“小圓形、核濃縮、胞質(zhì)少”，可見(jiàn)少量幼稚淋巴細(xì)胞（≤10%）；3.免疫表型：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，符合“CLL免疫表型評(píng)分系統(tǒng)（CLL-IPI）”≥4分（表1），核心標(biāo)志為：CD5?（T細(xì)胞標(biāo)志，B細(xì)胞異常表達(dá)）、CD19?、CD20???（弱表達(dá)）、CD23?；FMC7?、CD10?、表面免疫球蛋白（sIg）弱表達(dá)（多為IgM/IgD）。（二）鑒別診斷CLL需與其他形態(tài)相似的B細(xì)胞疾病鑒別，關(guān)鍵差異在于免疫表型及分子特征（表2）：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）：與CLL為同一疾病的不同階段，區(qū)別在于SLL無(wú)外周血累及（單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<5×10?/L），且以淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)；套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：免疫表型為CD5?、CD23?、FMC7?、CyclinD1?（分子特征為t(11;14)易位），常伴脾大及結(jié)外侵犯；濾泡淋巴瘤（FL）：免疫表型為CD10?、CD23?、FMC7?，分子特征為t(14;18)易位，細(xì)胞形態(tài)呈“濾泡中心細(xì)胞”樣；毛細(xì)胞白血?。℉CL）：細(xì)胞形態(tài)呈“毛發(fā)狀”突起，免疫表型為CD103?、CD11c?、CD25?，無(wú)CD5表達(dá)。二、分期與預(yù)后評(píng)估（一）常用分期系統(tǒng)CLL的分期主要反映疾病負(fù)荷及器官受累情況，指導(dǎo)治療決策。目前國(guó)際通用Rai分期（美國(guó)）和Binet分期（歐洲），兩者相關(guān)性強(qiáng)（表3）：Rai分期：基于外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大及血細(xì)胞減少（血紅蛋白<110g/L、血小板<100×10?/L），分為低危（0期）、中危（Ⅰ-Ⅱ期）、高危（Ⅲ-Ⅳ期）；Binet分期：基于淋巴結(jié)受累部位（≤2個(gè)區(qū)域?yàn)锳期，3-5個(gè)區(qū)域?yàn)锽期）及血細(xì)胞減少（C期），更簡(jiǎn)潔，便于臨床應(yīng)用。（二）預(yù)后分層CLL的預(yù)后異質(zhì)性大，除分期外，細(xì)胞遺傳學(xué)異常、分子生物學(xué)標(biāo)志及臨床特征是關(guān)鍵預(yù)后因素（表4）：1.細(xì)胞遺傳學(xué)：通過(guò)FISH檢測(cè)，del(17p)（涉及TP53基因）、del(11q)（涉及ATM基因）為高危因素，其中del(17p)患者中位生存期僅3-5年；2.分子標(biāo)志：IGHV突變狀態(tài)（突變型預(yù)后好，未突變型預(yù)后差）、CD38表達(dá)（≥30%為高危）、ZAP-70表達(dá)（≥20%為高危）；3.臨床特征：年齡>70歲、體能狀態(tài)差（ECOG評(píng)分≥2）、β2-微球蛋白升高（>3.5mg/L）、乳酸脫氫酶（LDH）升高提示預(yù)后不良。三、治療策略CLL的治療需遵循“個(gè)體化”原則，核心是平衡治療獲益與毒性。對(duì)于無(wú)癥狀患者，觀察等待（WatchandWait）是標(biāo)準(zhǔn)策略；對(duì)于有癥狀或高?；颊?，需及時(shí)啟動(dòng)治療。（一）觀察等待的適應(yīng)證符合以下所有條件的患者可暫不治療，定期隨訪：Rai0期或BinetA期；無(wú)明顯癥狀（如乏力、盜汗、體重下降>10%、發(fā)熱>38℃持續(xù)>2周）；無(wú)進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大（直徑<10cm）或肝脾腫大；無(wú)進(jìn)行性血細(xì)胞減少（血紅蛋白≥110g/L、血小板≥100×10?/L）；無(wú)高危預(yù)后因素（如del(17p)/TP53突變、未突變IGHV、CD38?/ZAP-70?）。（二）啟動(dòng)治療的指征（“需要治療的CLL”，TLC）出現(xiàn)以下任一情況需啟動(dòng)治療：1.疾病相關(guān)癥狀：如嚴(yán)重乏力、盜汗、體重下降、發(fā)熱（排除感染）；2.器官受累：淋巴結(jié)腫大（直徑>10cm或進(jìn)行性增大）、肝/脾腫大（肋下>6cm或進(jìn)行性增大）；3.血細(xì)胞減少：血紅蛋白<110g/L（非自身免疫性）、血小板<100×10?/L（非自身免疫性）；4.進(jìn)展為高級(jí)別淋巴瘤：如Richter綜合征（需立即化療）；5.高危遺傳學(xué)特征：del(17p)/TP53突變（即使無(wú)癥狀，也需早期治療）。（三）一線治療方案選擇一線治療需根據(jù)患者年齡、體能狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)特征分層：1.年輕/體能好患者（年齡<65歲，ECOG0-1）：無(wú)del(17p)/TP53突變：首選FCR方案（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗），或BR方案（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）；有del(17p)/TP53突變：首選BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）或BCL-2抑制劑（維奈克拉）聯(lián)合CD20單抗（利妥昔單抗），因傳統(tǒng)化療（如FCR）對(duì)del(17p)患者無(wú)效（緩解率<30%）。2.老年/體能差患者（年齡≥65歲，ECOG≥2）：無(wú)del(17p)/TP53突變：首選苯丁酸氮芥聯(lián)合CD20單抗（如利妥昔單抗、奧法木單抗），或低強(qiáng)度化療（如氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗）；有del(17p)/TP53突變：首選伊布替尼（口服，每日1次）或維奈克拉+利妥昔單抗（需預(yù)防腫瘤溶解綜合征）。（四）復(fù)發(fā)/難治患者治療復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL定義為：一線治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)（早期復(fù)發(fā)）或?qū)?種以上方案無(wú)效（難治）。治療方案需根據(jù)既往治療史、細(xì)胞遺傳學(xué)特征選擇：1.無(wú)del(17p)/TP53突變：既往未用BTK抑制劑：首選伊布替尼或澤布替尼；既往用BTK抑制劑：首選維奈克拉+利妥昔單抗或CAR-T細(xì)胞治療（如CD19CAR-T）；2.有del(17p)/TP53突變：首選維奈克拉+利妥昔單抗或CAR-T細(xì)胞治療，因BTK抑制劑對(duì)部分del(17p)患者療效有限。（五）并發(fā)癥處理1.自身免疫性并發(fā)癥：CLL患者易合并自身免疫性溶血性貧血（AIHA）或免疫性血小板減少癥（ITP），治療首選糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1mg/kg/d），無(wú)效時(shí)加用利妥昔單抗或脾切除；2.感染：由于免疫功能低下（低丙種球蛋白血癥、T細(xì)胞功能異常），患者易發(fā)生細(xì)菌、病毒（如帶狀皰疹）及真菌（如肺孢子菌）感染。預(yù)防措施包括：定期輸注丙種球蛋白（IgG<4g/L時(shí)）、接種疫苗（如流感疫苗、肺炎球菌疫苗）、預(yù)防性抗感染治療（如磺胺類(lèi)藥物預(yù)防肺孢子菌肺炎）；3.Richter綜合征：約5%的CLL患者轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），表現(xiàn)為淋巴結(jié)快速增大、發(fā)熱、LDH升高。治療首選R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松），聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療可提高緩解率。四、隨訪管理CLL患者的隨訪需終身進(jìn)行，目的是監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)估治療效果及早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。（一）觀察等待患者的隨訪頻率：每3-6個(gè)月1次；內(nèi)容：血常規(guī)（監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板）、淋巴結(jié)/肝脾觸診（監(jiān)測(cè)大小變化）、β2-微球蛋白（評(píng)估疾病負(fù)荷）；注意事項(xiàng)：若出現(xiàn)癥狀（如乏力、盜汗）或血細(xì)胞減少，需及時(shí)復(fù)查骨髓穿刺及CT掃描。（二）治療后患者的隨訪緩解評(píng)估：治療結(jié)束后2-3個(gè)月需進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括：臨床評(píng)估（淋巴結(jié)、肝脾大?。?；實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、LDH、β2-微球蛋白）；影像學(xué)檢查（CT或PET-CT，評(píng)估淋巴結(jié)消退情況）；骨髓穿刺+流式細(xì)胞術(shù)（檢測(cè)微小殘留病，MRD）。MRD監(jiān)測(cè)：MRD陰性（骨髓中CLL細(xì)胞<10??）提示深層緩解，預(yù)后更好。對(duì)于MRD陽(yáng)性患者，可考慮鞏固治療（如利妥昔單抗維持）。五、最新研究進(jìn)展近年來(lái)，靶向治療及細(xì)胞免疫治療徹底改變了CLL的治療格局，顯著提高了患者的生存率：1.BTK抑制劑：伊布替尼、澤布替尼等藥物通過(guò)抑制BTK通路，阻斷CLL細(xì)胞的生存信號(hào)，一線治療del(17p)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)5年以上；2.BCL-2抑制劑：維奈克拉通過(guò)抑制BCL-2蛋白，誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡，聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治患者的完全緩解率（CR）可達(dá)60%；3.CAR-T細(xì)胞治療：CD19CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治CLL的客觀緩解率（ORR）可達(dá)80%，其中CR率約30%，為晚期患者提供了新的希望；4.雙特異性抗體：如Epcoritamab（CD20/CD3雙抗），治療復(fù)發(fā)/難治患者的ORR可達(dá)70%，且起效快（中位起效時(shí)間1個(gè)月）。六、總結(jié)與展望CLL的診療已進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代，個(gè)體化治療（根據(jù)年齡、體能狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子特征選擇方案）是核心。觀察等待策略避免了過(guò)度治療，而靶向藥物（如BTK抑制劑、BCL-2抑制劑）顯著延長(zhǎng)了患者的生存期。未來(lái)，隨著CAR-T細(xì)胞治療、雙特異性抗體及基因編輯技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，CLL有望成為“可治愈”的疾病。臨床實(shí)踐中，需強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作（血液科、病理科、影像科），定期隨訪，及時(shí)調(diào)整治療方案，以提高患者的生活質(zhì)量及生存率。參考文獻(xiàn)（略）：1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicLymphocyticLeukemia/SmallLymphocyticLymphoma(Version2.2023).2.中