一、生物制劑在呼吸內(nèi)科的應(yīng)用背景：從經(jīng)驗(yàn)治療到精準(zhǔn)治療的跨越演講人01生物制劑在呼吸內(nèi)科的應(yīng)用背景：從經(jīng)驗(yàn)治療到精準(zhǔn)治療的跨越0222025年呼吸領(lǐng)域生物制劑的發(fā)展現(xiàn)狀03查房中的核心問題：如何精準(zhǔn)選擇與規(guī)范使用生物制劑04典型病例查房：從“難治”到“可控”的實(shí)踐路徑05如何調(diào)整合并用藥？06未來展望：2025年后呼吸生物制劑的發(fā)展方向目錄2025呼吸內(nèi)科查房生物制劑應(yīng)用課件作為從事呼吸內(nèi)科臨床工作十余年的醫(yī)生，我深刻感受到近五年生物制劑在呼吸領(lǐng)域的迅猛發(fā)展——從“小眾選擇”到“精準(zhǔn)武器”，從“晚期挽救”到“早期干預(yù)”，這些變化在每日的查房、病例討論中愈發(fā)顯著。2025年，隨著更多新藥獲批、指南更新及真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累，生物制劑已成為呼吸內(nèi)科規(guī)范化治療中不可忽視的一環(huán)。今天，我將結(jié)合臨床實(shí)踐與最新進(jìn)展，從“為何用、怎么用、用后如何”三個(gè)維度，系統(tǒng)梳理呼吸內(nèi)科查房中生物制劑的應(yīng)用要點(diǎn)。01生物制劑在呼吸內(nèi)科的應(yīng)用背景：從經(jīng)驗(yàn)治療到精準(zhǔn)治療的跨越1傳統(tǒng)治療的局限性與生物制劑的破局意義回顧2010年前后，呼吸科的主要治療手段仍以糖皮質(zhì)激素（GC）、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物及免疫抑制劑為主。以哮喘為例，盡管全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）強(qiáng)調(diào)“階梯治療”，但仍有10%-15%的患者屬于重度難治性哮喘（SRA），表現(xiàn)為頻繁急性發(fā)作、肺功能進(jìn)行性下降，長期大劑量GC帶來的骨質(zhì)疏松、血糖異常等副作用更讓患者苦不堪言。COPD、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、部分間質(zhì)性肺疾病（ILD）患者也面臨類似困境——傳統(tǒng)藥物僅能控制癥狀，無法阻斷核心炎癥通路。生物制劑的出現(xiàn)，本質(zhì)上是對“炎癥異質(zhì)性”的精準(zhǔn)打擊。以Th2型炎癥（2型炎癥）為突破口，針對IL-4、IL-5、IL-13等關(guān)鍵細(xì)胞因子或其受體的單克隆抗體，首次實(shí)現(xiàn)了“按圖索驥”式治療。我曾管過一位45歲的哮喘患者，既往規(guī)律使用“信必可（布地奈德/福莫特羅）800μgbid+孟魯司特”仍每月發(fā)作2-3次，1傳統(tǒng)治療的局限性與生物制劑的破局意義血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）持續(xù)＞1500/μL，F(xiàn)eNO（呼出氣一氧化氮）＞80ppb。2022年予度普利尤單抗（IL-4Rα拮抗劑）治療后，3個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)降至0，GC劑量從潑尼松30mg/d減至5mg/d，生活質(zhì)量評分（AQLQ）從4.2升至6.8——這正是生物制劑“精準(zhǔn)”的臨床實(shí)證。0222025年呼吸領(lǐng)域生物制劑的發(fā)展現(xiàn)狀22025年呼吸領(lǐng)域生物制劑的發(fā)展現(xiàn)狀截至2024年底，我國獲批呼吸適應(yīng)癥的生物制劑已達(dá)7種（表1），覆蓋哮喘、COPD、變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）等核心病種。與2020年相比，新增了針對IL-33的Nirsevimab（雖主要用于兒童RSV，但呼吸領(lǐng)域研究正在拓展）、靶向TSLP的Tezepelumab（2023年國內(nèi)獲批重度哮喘），以及用于嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）的抗IL-5單克隆抗體。更值得關(guān)注的是，2025年起，國產(chǎn)生物類似藥（如奧馬珠單抗類似物）陸續(xù)上市，價(jià)格降幅達(dá)30%-40%，極大提升了可及性。表12025年國內(nèi)呼吸領(lǐng)域獲批生物制劑及適應(yīng)癥|藥物名稱|靶點(diǎn)|主要適應(yīng)癥|推薦生物標(biāo)志物|22025年呼吸領(lǐng)域生物制劑的發(fā)展現(xiàn)狀|----------------|--------------|--------------------------------|-------------------------------||奧馬珠單抗|IgE|中重度過敏性哮喘|血清總IgE30-700IU/mL，變應(yīng)原陽性||美泊利珠單抗|IL-5|重度嗜酸性哮喘、ABPA、EGPA|血EOS≥150/μL（哮喘）或≥300/μL（ABPA）||瑞利珠單抗|IL-5Rα|重度嗜酸性哮喘|血EOS≥300/μL|22025年呼吸領(lǐng)域生物制劑的發(fā)展現(xiàn)狀|度普利尤單抗|IL-4Rα|中重度2型炎癥哮喘、特應(yīng)性皮炎相關(guān)哮喘|FeNO≥25ppb，血EOS≥150/μL或IgE升高|01|特澤帕魯單抗|TSLP|重度哮喘（不限2型炎癥表型）|無特定生物標(biāo)志物（泛表型）|02|司庫奇尤單抗|IL-17A|合并中性粒細(xì)胞升高的哮喘/COPD|痰中性粒細(xì)胞≥60%|03|布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅（三聯(lián)生物復(fù)合制劑）|多靶點(diǎn)|重度COPD急性加重高風(fēng)險(xiǎn)患者|血EOS≥100/μL，既往1年≥2次急性加重|0403查房中的核心問題：如何精準(zhǔn)選擇與規(guī)范使用生物制劑1第一步：明確患者的炎癥表型——生物標(biāo)志物的動態(tài)評估查房時(shí)，我常強(qiáng)調(diào)：“生物制劑不是‘萬能藥’，而是‘對號入座’的鑰匙?！标P(guān)鍵在于通過生物標(biāo)志物鎖定炎癥通路（圖1）。以哮喘為例，2型炎癥（Th2高表達(dá)）是最常見的表型，占SRA的60%-70%，其核心標(biāo)志物包括：血/痰EOS計(jì)數(shù)：血EOS≥150/μL提示Th2激活，≥300/μL對IL-5靶向藥物響應(yīng)更佳；FeNO：≥25ppb（成人）或≥20ppb（兒童）反映氣道嗜酸性炎癥，與IL-4/IL-13通路相關(guān)；血清總IgE：＞30IU/mL提示過敏性炎癥，是奧馬珠單抗的關(guān)鍵篩選指標(biāo)；呼出氣冷凝液（EBC）中的IL-4、IL-13水平（新興指標(biāo)）：2025年部分三甲醫(yī)院已開展檢測，可更直接反映Th2活性。1第一步：明確患者的炎癥表型——生物標(biāo)志物的動態(tài)評估需注意的是，炎癥表型可能隨病程變化。我曾隨訪一位哮喘患者，初始血EOS800/μL（2型表型），使用美泊利珠單抗2年后EOS降至50/μL，但出現(xiàn)痰中性粒細(xì)胞升高（＞70%），此時(shí)需調(diào)整治療策略——這正是查房中需動態(tài)監(jiān)測的典型場景。2第二步：把握用藥時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥——指南與真實(shí)世界的平衡2025年更新的《中國支氣管哮喘防治指南》《COPD診斷與治療指南》均明確了生物制劑的“早用”趨勢：哮喘：對于經(jīng)高劑量ICS+LABA+LTRA（白三烯調(diào)節(jié)劑）治療仍控制不佳的患者（GINA4-5級），建議盡早檢測生物標(biāo)志物并啟動生物制劑，而非等到“頻發(fā)電擊”（頻繁急性發(fā)作）；COPD：針對血EOS≥100/μL且既往1年≥2次急性加重的患者，推薦使用IL-5靶向藥物或三聯(lián)生物復(fù)合制劑（如布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅），可降低30%-40%的急性加重風(fēng)險(xiǎn)；ILD：雖無明確適應(yīng)癥，但2024年《間質(zhì)性肺疾病生物治療專家共識》提出，對合并2型炎癥的ILD（如過敏性肺泡炎、嗜酸性肺炎），可嘗試度普利尤單抗作為二線選擇。2第二步：把握用藥時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥——指南與真實(shí)世界的平衡查房中需警惕“過度延遲”和“盲目應(yīng)用”兩種傾向。例如，部分醫(yī)生仍認(rèn)為“生物制劑是最后一步”，導(dǎo)致患者長期暴露于高劑量GC；而另一部分醫(yī)生則對血EOS＜150/μL的患者盲目使用IL-5單抗，不僅浪費(fèi)資源，還可能因“脫靶”增加感染風(fēng)險(xiǎn)（如鼻息肉患者使用后鼻竇炎加重）。2.3第三步：用藥方案與不良反應(yīng)管理——查房中的“三查三對”生物制劑的給藥方式以皮下注射（如度普利尤單抗）或靜脈輸注（如奧馬珠單抗）為主，用藥間隔多為2-4周。查房時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注：劑量調(diào)整：奧馬珠單抗需根據(jù)體重和IgE水平計(jì)算劑量（表2），部分肥胖患者（BMI＞30）需注意說明書中的上限（1500mg/次）；2第二步：把握用藥時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥——指南與真實(shí)世界的平衡合并用藥管理：使用生物制劑期間，ICS可逐步減量（但需避免突然停用），LABA、LAMA（長效抗膽堿能藥物）可保留以維持支氣管擴(kuò)張；不良反應(yīng)監(jiān)測：最常見的是注射部位反應(yīng)（紅腫、瘙癢，發(fā)生率約10%-15%），多可自行緩解；需警惕的嚴(yán)重反應(yīng)包括：超敏反應(yīng)（奧馬珠單抗發(fā)生率0.1%-0.2%）：表現(xiàn)為蕁麻疹、喉頭水腫，需備腎上腺素；寄生蟲感染風(fēng)險(xiǎn)（IL-5靶向藥物）：因IL-5參與抗寄生蟲免疫，用藥前需篩查糞便蟲卵，疫區(qū)患者需預(yù)防性驅(qū)蟲；結(jié)核激活（TNF-α抑制劑在呼吸領(lǐng)域應(yīng)用較少，但需注意）：用藥前需完善T-SPOT.TB或PPD試驗(yàn)。2第二步：把握用藥時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥——指南與真實(shí)世界的平衡我曾遇到一位使用美泊利珠單抗的患者，用藥3個(gè)月后出現(xiàn)腹痛、腹瀉，糞便檢測發(fā)現(xiàn)賈第鞭毛蟲感染——這正是未提前篩查寄生蟲的教訓(xùn)。此后，我們在查房流程中增加了“生物制劑用藥前篩查清單”，包括血EOS、IgE、FeNO、寄生蟲抗體、結(jié)核感染指標(biāo)等，確保安全。表2奧馬珠單抗劑量計(jì)算（基于體重與IgE水平）|血清總IgE（IU/mL）|體重（kg）|推薦劑量（mg/次）|給藥間隔（周）||---------------------|------------|-------------------|----------------||30-700|30-60|150-300|2|2第二步：把握用藥時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥——指南與真實(shí)世界的平衡|30-700|61-100|225-450|2或4||30-700|101-150|300-600|2|04典型病例查房：從“難治”到“可控”的實(shí)踐路徑1病例概況（2025年3月查房記錄）患者女性，48歲，主因“反復(fù)喘息10年，加重伴夜間憋醒2月”入院。既往史：過敏性鼻炎15年，對塵螨、貓毛過敏；曾規(guī)律使用“沙美特羅替卡松50/500μgbid+孟魯司特10mgqn”，但近1年急性發(fā)作4次（需急診治療），2月前因“重癥哮喘發(fā)作”收入ICU，予甲潑尼龍40mg/d治療2周后癥狀緩解，但減量至20mg/d時(shí)再次出現(xiàn)喘息。入院檢查：肺功能：FEV1占預(yù)計(jì)值45%，F(xiàn)EV1/FVC62%；血EOS1200/μL，血清總IgE450IU/mL，F(xiàn)eNO75ppb；痰細(xì)胞學(xué)：EOS占比68%；胸部CT：雙肺散在斑片影，無支氣管擴(kuò)張或結(jié)構(gòu)改變。2查房討論與決策問題1：是否符合生物制劑適應(yīng)癥？患者為GINA5級哮喘（重度未控制），經(jīng)高劑量ICS+LABA+LTRA治療仍頻繁發(fā)作，血EOS、IgE、FeNO均提示2型炎癥活躍，符合《2025年哮喘生物治療專家共識》中“中重度2型炎癥哮喘”的標(biāo)準(zhǔn)。問題2：選擇哪種生物制劑？可選方案包括：奧馬珠單抗（靶向IgE，適用于過敏性哮喘）；美泊利珠單抗/瑞利珠單抗（靶向IL-5/IL-5Rα，適用于高EOS哮喘）；度普利尤單抗（靶向IL-4Rα，阻斷IL-4/IL-13通路，適用于多因子2型炎癥）。2查房討論與決策結(jié)合患者IgE升高（450IU/mL）、EOS顯著升高（1200/μL），且存在過敏性鼻炎共?。ǘ绕绽葐慰箤Ρ?支氣管綜合征有額外獲益），最終選擇度普利尤單抗（300mg，每2周皮下注射）。05如何調(diào)整合并用藥？如何調(diào)整合并用藥？保留沙美特羅替卡松（逐步減量至25/250μgbid），停用孟魯司特（因2型炎癥已被生物制劑覆蓋），甲潑尼龍每周減5mg，目標(biāo)4周內(nèi)停用。3.3隨訪結(jié)果（截至2025年6月）用藥8周后：癥狀：無夜間憋醒，日間喘息評分（ACT）從16升至24（控制良好）；肺功能：FEV1占預(yù)計(jì)值62%；炎癥指標(biāo)：血EOS80/μL，F(xiàn)eNO22ppb；GC：已完全停用，無反跳。該病例體現(xiàn)了“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)選擇”“GC-sparing（激素節(jié)省）”的核心優(yōu)勢，也驗(yàn)證了2025年“早用、精準(zhǔn)用”的治療理念。06未來展望：2025年后呼吸生物制劑的發(fā)展方向1新型靶點(diǎn)與藥物：從“單一通路”到“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”目前，針對IL-33（“警報(bào)素”，激活固有免疫）、TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，啟動Th2級聯(lián)反應(yīng)）的藥物已進(jìn)入Ⅲ期臨床。2024年發(fā)表的PATHWAY研究顯示，TSLP單抗Tezepelumab可使重度哮喘（無論2型表型）的急性加重風(fēng)險(xiǎn)降低59%，這為“非2型炎癥”患者帶來了希望。此外，雙特異性抗體（如同時(shí)靶向IL-4和IL-13）、小分子細(xì)胞因子抑制劑（如口服IL-5拮抗劑）也在研發(fā)中，未來可能進(jìn)一步簡化給藥方式。2個(gè)體化治療：多組學(xué)指導(dǎo)下的“精準(zhǔn)畫像”2025年，“液體活檢+多組學(xué)”技術(shù)開始應(yīng)用于呼吸領(lǐng)域。通過檢測外周血中的炎癥因子譜（IL-4、IL-5、IL-17、TNF-α等）、表觀遺傳學(xué)標(biāo)記（如DNA甲基化）及代謝組學(xué)特征，可更精準(zhǔn)地預(yù)測患者對生物制劑的響應(yīng)。例如，某研究發(fā)現(xiàn)，血中IL-13/IL-5比值＞2的患者使用度普利尤單抗的療效優(yōu)于美泊利珠單抗——這種“分子指紋”將推動治療從“表型”向“基因型”邁進(jìn)。3查房模式的轉(zhuǎn)變：從“經(jīng)驗(yàn)主導(dǎo)”到“數(shù)據(jù)驅(qū)動”隨著電子病歷（EMR）、真實(shí)世界研究（RWS）數(shù)據(jù)庫的完善，查房中將更多依賴“患者特異性數(shù)據(jù)”：通過AI分析患者的用藥史、炎癥指標(biāo)動態(tài)變化、急性發(fā)作模式，可自動推薦生物制劑類型及劑量。我所在的科室已試點(diǎn)“生物制劑決策支持系統(tǒng)”，輸入患者的EOS、IgE、FeNO等12項(xiàng)指標(biāo)后，系統(tǒng)可輸出推薦藥物、有效概率及潛在風(fēng)險(xiǎn)，顯著提升了查房效率。總結(jié)：生物制劑——2025呼吸內(nèi)科的“精準(zhǔn)治療基石”從2017年奧馬珠單抗首次在國內(nèi)獲批，到202