AbMole小課堂丨Alirocumab（SAR236553）：拮抗PCSK9，探索脂類代謝的重要工具Alirocumab（REGN727，AbMole，M3835）作為一種針對前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源單克隆抗體試劑，在調節(jié)膽固醇代謝及相關機制的研究中備受關注。它通過特異性結合PCSK9，阻斷其與低密度脂蛋白受體（LDLR）的相互作用，增加肝細胞表面LDLR數量，進而加速血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除，顯著降低血清中LDL-C水平。一、Alirocumab（REGN727）的作用機理在哺乳動物的肝臟細胞中會高表達PCSK9和低密度脂蛋白受體（LDLR），PCSK9由肝臟細胞分泌后進入血液循環(huán)系統(tǒng)，而LDLR則表達在肝臟細胞膜上。LDLR的主要功能是負責結合血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并通過受體介導的內吞作用促進LDL-C的攝取，而進入細胞內的LDL-C和LDL-R復合物則會在胞內體中完成分離，隨后LDL-R發(fā)生構象改變，并通過受體回收途徑返回細胞膜。PCSK9在正常生理狀態(tài)下可與LDLR結合，形成PCSK9-LDLR復合物。隨后，該復合物被細胞內吞進入細胞，在溶酶體中被降解，導致肝細胞表面LDLR數量減少，使得肝細胞對LDL-C的攝取能力下降，進而導致血液中LDL-C水平升高。這一過程在維持體內膽固醇代謝平衡中發(fā)揮著重要的調節(jié)作用，但當PCSK9功能異常時，會導致LDL-C水平過度升高。Alirocumab（AbMole，M3835）作為一種全人源單克隆抗體試劑，其分子結構具有高度特異性。它能夠與PCSK9蛋白緊密結合，這種結合具有高度的親和力和特異性。Alirocumab與PCSK9結合后，產生的空間位阻效應阻斷了PCSK9與LDLR的結合位點，使得PCSK9無法與LDLR相互作用。由于PCSK9不能與LDLR結合，肝細胞表面的LDLR不會被內吞和降解，從而導致肝細胞表面LDLR數量增加。大量增加的LDLR能夠更有效地攝取血液中的LDL-C，加速血漿LDL-C的清除過程。通過這種特異性的抑制機制，Alirocumab打破了因PCSK9功能異常導致的膽固醇代謝失衡狀態(tài)，為調節(jié)膽固醇水平，以及血脂水平提供了新的干預途徑ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Hummelgaard</Author><Year>2023</Year><RecNum>643</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>643</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753684232">643</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Hummelgaard,Sandra</author><author>Vilstrup,JoachimPold</author><author>Gustafsen,Camilla</author><author>Glerup,Simon</author><author>Weyer,Kathrin</author></authors></contributors><titles><title>TargetingPCSK9totacklecardiovasculardisease</title><secondary-title>Pharmacology&Therapeutics</secondary-title></titles><periodical><full-title>PharmacolTher</full-title><abbr-1>Pharmacology&therapeutics</abbr-1></periodical><pages>108480</pages><volume>249</volume><keywords><keyword>PCSK9</keyword><keyword>PCSK9inhibitors</keyword><keyword>Cholesterol-loweringagents</keyword><keyword>Cardiovasculardisease</keyword><keyword>Low-densitylipoproteinreceptor</keyword><keyword>LDL-C</keyword></keywords><dates><year>2023</year><pub-dates><date>2023/09/01/</date></pub-dates></dates><isbn>0163-7258</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/S0163725823001444</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/j.pharmthera.2023.108480</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[1]。圖SEQ圖\*ARABIC1.PCSK9及其對LDL-R的調控作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Hummelgaard</Author><Year>2023</Year><RecNum>643</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>643</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753684232">643</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Hummelgaard,Sandra</author><author>Vilstrup,JoachimPold</author><author>Gustafsen,Camilla</author><author>Glerup,Simon</author><author>Weyer,Kathrin</author></authors></contributors><titles><title>TargetingPCSK9totacklecardiovasculardisease</title><secondary-title>Pharmacology&Therapeutics</secondary-title></titles><periodical><full-title>PharmacolTher</full-title><abbr-1>Pharmacology&therapeutics</abbr-1></periodical><pages>108480</pages><volume>249</volume><keywords><keyword>PCSK9</keyword><keyword>PCSK9inhibitors</keyword><keyword>Cholesterol-loweringagents</keyword><keyword>Cardiovasculardisease</keyword><keyword>Low-densitylipoproteinreceptor</keyword><keyword>LDL-C</keyword></keywords><dates><year>2023</year><pub-dates><date>2023/09/01/</date></pub-dates></dates><isbn>0163-7258</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/S0163725823001444</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/j.pharmthera.2023.108480</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[1]Alirocumab的科研應用Alirocumab用于高膽固醇血癥研究高膽固醇血癥作為一種常見的代謝異常狀態(tài)，其特征是血液中膽固醇水平異常升高，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高，與多種代謝紊亂及病理過程密切相關。Alirocumab（SAR236553，AbMole，M3835）作為一種針對PCSK9的抑制劑，在高膽固醇血癥的科研探索中發(fā)揮著重要作用。特別是聯合他汀類抑制劑如Rosuvastatin，可有效抑制血液中高膽固醇的現象。例如在一項研究中，Alirocumab被用于小鼠和非人靈長類動物模型，評估其對膽固醇水平的影響。結果顯示，Alirocumab能夠顯著降低循環(huán)中LDL-C水平，并且這種降低呈劑量依賴性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。此外，在喂食高脂飲食的靈長類動物中，Alirocumab也顯示出類似的降膽固醇效果ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。這些研究結果表明，Alirocumab在動物模型中能夠有效調節(jié)膽固醇代謝，為高膽固醇血癥的科學研究提供了有力的工具試劑。Alirocumab（阿利西尤單抗）在動脈粥樣硬化動物模型中的研究在動脈粥樣硬化小鼠模型中，Alirocumab（SAR236553）被證實可以減少主動脈中膽固醇酯的積累。這種效果與肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-R）表達的增加和總血漿膽固醇的顯著降低有關。此外，Alirocumab還能夠穩(wěn)定易損的冠狀動脈斑塊。這些研究結果支持了Alirocumab在動脈粥樣硬化研究中的應用潛力ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>慧</Author><Year>2025</Year><RecNum>641</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>641</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753682113">641</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>李慧</author><author>李飛%J臨床醫(yī)學進展</author></authors></contributors><titles><title>PCSK9抑制劑的心血管保護機制研究進展</title></titles><pages>6</pages><volume>15</volume><number>3</number><dates><year>2025</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。Alirocumab在膽管結扎誘導的肝硬化模型中的研究在膽管結扎（BDL）誘導的肝硬化大鼠模型中，Alirocumab（REGN727）可用于評估其對氧化應激和血流動力學參數的影響。研究發(fā)現，Alirocumab能夠顯著減輕BDL誘導的肝硬化大鼠的全身氧化應激，表現為降低丙二醛（TBARS）活性和提高谷胱甘肽過氧化物酶活性。這表明，Alirocumab對氧化應激也有調節(jié)作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Huang</Author><Year>2022</Year><RecNum>642</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>642</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1753682349">642</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Huang,Hui-Chun</author><author>Hsu,Shao-Jung</author><author>Chang,Ching-Chih</author><author>Chuang,Chiao-Lin</author><author>Hou,Ming-Chih</author><author>Lee,Fa-Yauh</author></authors></contributors><titles><title>EffectsofPCSK-9InhibitionbyAlirocumabTreatmentsonBiliaryCirrhoticRats</title></titles><pages>7378</pages><volume>23</volume><number>13</number><dates><year>2022</year></dates><isbn>1422-0067</isbn><accession-num>doi:10.3390/ijms23137378</accession-num><urls><related-urls><url>/1422-0067/23/13/7378</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]。范例詳解Metabolism.2024Mar;152:155774.復旦大學附屬華山醫(yī)院的科研團隊在上述文章中探討了前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）在膽固醇膽結石（CGS）形成中的作用及機制，以及PCSK9抑制劑Alirocumab在預防和緩解CGS中的應用。研究發(fā)現，CGS可導致血清、膽汁和肝組織中PCSK9表達顯著升高。實驗人員還發(fā)現抑制PCSK9可減少PPARα的溶酶體降解，增強其核表達，進而激活CYP7A1轉錄，促進膽固醇向膽汁酸轉化；動物實驗結果顯示，Alirocumab可通過該機制預防CGS形成并溶解已存在的結石。由AbMole提供的Alirocumab（AbMole，M3835）在文章中的作用主要是作為PCSK9抑制劑，在動物實驗中：Alirocumab有效預防了CGS形成，膽結石發(fā)生率顯著降低，膽汁中膽固醇結晶減少；Alirocumab還能緩解已形成的CGS，對CGS模型小鼠給藥后，結石最大直徑減小，膽汁中膽固醇水平降低、膽汁酸水平升高，膽固醇飽和指數下降。圖SEQ圖\*ARABIC2.Alirocumab可抑制膽固醇膽結石ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]參考文獻及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]SandraHummelgaard,JoachimPoldVilstrup,CamillaGustafsen