1第四章產(chǎn)品間接傷害的風險評估本章學習內(nèi)容及要點:2要點：(1)熟悉并掌握化學物質(zhì)的毒性對人體作用的過程,了解間接傷害的特點。(2)掌握間接傷害的風險評估方法,熟悉風險評估程序以及危險識別的過程。(3)掌握劑量-反應評估的定義,利用暴露評估對暴露濃度項進行計算的步驟以及公式。4.1概述4.2產(chǎn)品間接傷害風險評估的程序和方法34.1概述本節(jié)主要內(nèi)容4.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標4.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)4.1.3間接傷害的特點44.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標化學物質(zhì)的毒作用是化學物本身所固有的,但必須在一定的條件下,通過生物體表現(xiàn)為損害的性質(zhì)和程度。決定因素：劑量

在同等劑量下,對機體損害能力越大的化學物質(zhì),其毒性越高。相對于同一損害指標,需要劑量越小的化學物質(zhì),其毒性越大?；瘜W物質(zhì)一般要達到一定的劑量水平,才具有毒性,而如果低于某一劑量水平,可能不具有毒性。影響因素：接觸途徑、接觸期限、速率和頻率化學物質(zhì)毒性及影響因素5(1)按毒作用發(fā)生時間分類：可分為急性毒性、慢性毒性、遲發(fā)性毒性和遠期毒性(2)按毒作用發(fā)生的部分分類：可分為局部毒作用、全身性毒作用(3)按毒作用損傷的恢復情況分類：可分為可逆性毒作用、不可逆性毒作用(4)按毒作用性質(zhì)分類：可分為一般毒作用、特殊毒作用(包括過敏性反應、特異質(zhì)反應、致癌作用、致畸作用、致突變作用)。毒理學實驗中,按此進行毒性分級現(xiàn)行的各種急性毒性分級標準是以LD50值為基礎劃分的,尚沒有統(tǒng)一標準。而且目前的急性毒性分級標準都是基于經(jīng)驗確定的,其客觀性存在不足。4.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標化學物質(zhì)毒性作用分類6聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦了化學物質(zhì)急性毒性的五級標準我國國家標準《食品安全性毒理學評價程序》(GB15193.3—2014)中對化學物質(zhì)急性毒性(LD50)劑量分級標準4.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標毒性分級大鼠一次經(jīng)口LD50/(mg/kg)6只大鼠吸入4h,死亡2~4只的濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50/(mg/kg)對人可能致死的劑量g/kgg/60kg劇毒高毒中等毒低毒實際無毒<11~5050~500500~5000>5000<1010~100100~10001000~10000>10000<55~4444~350350~2180>2180<0.050.05~0.50.5~5

5~15>150.1330250>1000表4-1

WHO急性毒性分級級別大鼠口服LD50/(mg/kg)相當于人的致死劑量mg/kgg/人極毒劇毒中等毒低毒實際無毒<11~5051~500501~50005001~15000<500500~40004000~3000030000~250000250000~500000

0.050.5550500表4-2

化學物質(zhì)急性毒性劑量分級7毒理學中常用的毒性指標包括致死劑量、閾劑量、最大無作用劑量和毒作用帶等。最小可見損害作用水平(LOAEL)：指某種外源化學物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后,根據(jù)現(xiàn)有認識水平,用最為靈敏的試驗方法和觀察指標,未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的最高劑量。無明顯損害作用水平(NoObservedAdverseEffectlevel,NOAEL),與閾劑量的情況一樣,損害作用能否檢出主要與檢測方法及樣本大小有關(guān),故使用“未觀察到有害作用的劑量”更為妥當。最小可見損害作用水平也不能通過試驗獲得,是一個理論值,在毒理學亞慢性或慢性試驗中表示為NOAEL。常用毒性指標4.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標84.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標指標名稱具體指標表示意義致死劑量絕對致死劑量LD100指化學物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度,由于個體差異的存在,常有很大的波動性最小致死劑量MLD或LD01指化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量,從理論上講,低于此劑量即不能引起死亡最大耐受劑量MTD或LD0化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量,受個體差異的影響,和LD100常作為急性毒性實驗中選擇劑量范圍的依據(jù)半數(shù)致死劑量LD50化學物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量,又稱致死中量,是評價化學物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù),也是對不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎標準閾劑量和最大無作用劑量閾劑量化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量,又稱為最小有作用劑量MEL,分為急性閾劑量Limac和慢性閾劑量Limch最大無作用劑量ED0指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi),按一定方式與機體接觸,用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量,不能通過實驗獲得。但毒理學實驗能夠確定未觀察到損害作用的劑量NOAEL,NOAEL是毒理學的一個重要參數(shù),在制定化學物質(zhì)的安全限值時起重要作用毒作用帶急性毒作用帶Zac為半數(shù)致死量與急性閾劑量的比值,Zac值小,引起死亡的危險性大;反之,危險性小慢性毒作用帶Zch為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值,Zch值大,發(fā)生慢性中毒的危險性大;反之,危險性小安全限值每日容許攝入量ADI允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學物質(zhì)的總量。在此劑量下,終生每日攝入該化學物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害,單位用mg/(kgbw)表示最高容許濃度MAC在勞動環(huán)境中,指車間內(nèi)工人工作地點空氣中某種化學物質(zhì)不可超越的濃度;在生活環(huán)境中,指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度的限量標準閾限值TLV為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學家委員會(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值參考劑量RfD由美國環(huán)境保護局首先提出,用于非致癌物質(zhì)的危險度評價,為環(huán)境介質(zhì)(空氣、水、土壤、食品等)中化學物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值表4-3

常用指標及表示意義94.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標在對有毒有害物質(zhì)引起的化學傷害進行風險評估時,需要制定安全限值作為評估的參考標準,毒理學資料是重要的參考依據(jù),其中最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NOAEL。化學物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的。這個縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)。在選擇安全系數(shù)或不確定系數(shù)時要考慮多種因素,如化學物質(zhì)的急性毒性等級、在機體內(nèi)的蓄積能力、揮發(fā)性、測定LOAEL或NOAEL采用的觀察指標、慢性中毒的后果、種數(shù)與個體差異大小、中毒機制與代謝過程是否明了等。而且,經(jīng)驗在安全系數(shù)或不確定系數(shù)的選擇上會起到很大的作用,最后確定的數(shù)值大小常帶有一定的主觀性。104.1概述本節(jié)主要內(nèi)容4.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標4.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)4.1.3間接傷害的特點114.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)在產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝過程中,每一步都有可能產(chǎn)生對環(huán)境、生產(chǎn)者和消費者不利的因素。含有有毒有害物質(zhì)的產(chǎn)品種類很多,如紡織品、輕工業(yè)產(chǎn)品、家具等等,可能對人體產(chǎn)生傷害的化學物質(zhì)也有很多種,比較典型的就是紡織品、輕工業(yè)產(chǎn)品中的塑料產(chǎn)品以及玩具等。124.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)在紡織品中,總結(jié)起來主要有以下幾種:1)偶氮染料,在一定的條件下會還原出某些對人體或動物有致癌作用的芳香胺。2)致癌染料,不需要經(jīng)過還原等化學變化即能誘發(fā)人體癌變的染料。3)過敏染料,能夠引起人體的皮膚和器官過敏并且嚴重影響人體健康。4)可萃取重金屬,模仿人體皮膚表面環(huán)境,用人工酸性汗液對樣品進行萃取,并用儀器測量萃取液中那些可能進入人體而對健康造成危害的重金屬5)游離甲醛,對生物細胞的原生質(zhì)是一種毒性物質(zhì),它可與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合,改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并將其凝固。甲醛會對人的呼吸道及皮膚產(chǎn)生強烈的刺激,引發(fā)呼吸道炎癥和皮膚炎。134.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)5)游離甲醛,對生物細胞的原生質(zhì)是一種毒性物質(zhì),它可與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合,改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并將其凝固。甲醛會對人的呼吸道及皮膚產(chǎn)生強烈的刺激,引發(fā)呼吸道炎癥和皮膚炎。6)含氯苯酚,反應過程中將產(chǎn)生多氯二英。多氯二英為劇毒物質(zhì),其致癌性很強,可以積累在人體脂肪內(nèi),致使人的肢體畸形,內(nèi)分泌失調(diào),損害生殖系統(tǒng)。7)含氯有機載體。8)殺蟲劑,農(nóng)藥殘留物。9)多氯聯(lián)苯衍生物,會引起皮膚著色,腸胃不適,并有致癌作用。144.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)另一種可能含有化學有毒有害物質(zhì)的產(chǎn)品就是玩具,近年來,美國CPSC以及歐盟RAPEX對缺陷產(chǎn)品頻頻發(fā)出召回或通告,對兒童玩具的召回或通告占了很大一部分,其中由于玩具中含有有毒有害化學物的也占據(jù)了一定比例。據(jù)RAPEX對2007年召回通報數(shù)據(jù)統(tǒng)計,一般消費品對人體產(chǎn)生化學傷害的比例約為13%,其中很大一部分是由于玩具中含有鉛等重金屬。鉛是一種嚴重危害人類健康的重金屬元素,它可以影響人體的神經(jīng)、造血、消化、免疫、骨骼等系統(tǒng)。更為嚴重的是,它影響嬰幼兒的生長和智力發(fā)育、神經(jīng)行為及學習記憶等腦功能,嚴重的可造成癡呆。154.1概述本節(jié)主要內(nèi)容4.1.1化學物質(zhì)毒性及安全閾值常用指標4.1.2對人體有毒有害的化學物質(zhì)4.1.3間接傷害的特點164.1.3間接傷害的特點有毒有害物質(zhì)進入人體的途徑有三個:經(jīng)呼吸進入、經(jīng)口腔進入和經(jīng)皮膚進入,即主要通過呼吸道、消化道和皮膚進入人體。所以產(chǎn)品中有害物質(zhì)對人類健康影響評估也需要從這三個方面來考慮?；瘜W物質(zhì)具有選擇毒性的性質(zhì),即對人體的傷害也具有選擇性?；瘜W物質(zhì)被吸收后隨血液分布到全身各個組織器官,但其直接發(fā)揮毒性作用的部位往往只限于一個或幾個組織器官,即所謂的靶器官。許多化學物質(zhì)有特定的靶器官,另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官,這在化學結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的同系物或同類物中較為多見。174.1.3間接傷害的特點化學傷害不同于機械傷害化學傷害作用于人體時,根據(jù)其劑量的大小,導致的傷害嚴重程度是不同的,而且傷害往往不會即時表現(xiàn)出來,需要通過一定時間,在一定的生命活動過程中,才會表現(xiàn)出相應的傷害癥狀。機械傷害中的每一傷害是獨立的,并且不會隨著時間變化。產(chǎn)品中有毒有害物質(zhì)的傷害產(chǎn)品中有毒有害物質(zhì)的傷害在人們使用輕紡產(chǎn)品的過程中,會隨著皮膚、口腔、吸入等途徑進入人體,或者其他的和人體食物鏈有關(guān)的生物體中,進而隨著食物鏈進行傳遞并可能在生物體內(nèi)富集,達到一定的濃度后對人體產(chǎn)生傷害。產(chǎn)品中一般都不只含有一種有毒有害物質(zhì),而是同時含有多種有毒有害物質(zhì),因此所造成的傷害也是多種有毒有害物質(zhì)共同作用導致的。這就要求在進行輕紡產(chǎn)品的有毒有害物質(zhì)風險評估時,不能只評估一種有毒有害物質(zhì),而是要對輕紡產(chǎn)品中所含的所有有毒有害物質(zhì)進行風險評估。184.2產(chǎn)品間接傷害風險評估的程序和方法本節(jié)主要內(nèi)容4.2.1風險評估的程序4.2.2危險識別4.2.3劑量-反應評估4.2.4暴露評估4.2.5暴露濃度項計算19將產(chǎn)品可能影響人體健康的風險評估分為以下三個步驟：(1)影響評估(EffectAssessment)

1)危險識別(HazardIdentification)2)劑量(濃度)-反應(影響)評估(Dose-responseAssessment)(2)暴露評估(ExposureAssessment)

(3)風險特征描述(RiskCharacterization)4.2.1風險評估的程序204.2產(chǎn)品間接傷害風險評估的程序和方法本節(jié)主要內(nèi)容4.2.1風險評估的程序4.2.2危險識別4.2.3劑量-反應評估4.2.4暴露評估4.2.5暴露濃度項計算214.2.2危險識別危險識別是對產(chǎn)品中有毒有害物質(zhì)風險評估的第一要素,決定了影響的本質(zhì),屬于定性評價階段,目的是確定化學物是否具有對健康的有害效應,這種效應的產(chǎn)生是否是該化學物所固有的毒性特征和類型。危險識別的結(jié)果是一種有毒有害物質(zhì)對接觸的人體所產(chǎn)生的確定影響,也可以反映有毒有害物質(zhì)在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)移特性及其在生物體內(nèi)的相互作用。危險識別階段主要是明確產(chǎn)品中的化學物質(zhì)可能對人體健康產(chǎn)生的危害,描述或列出各種毒性作用現(xiàn)象,如急性毒物、刺激性、腐蝕性、誘變性、致癌性等?；瘜W品對人類健康潛在的危害性主要是通過實驗動物對一定劑量化學品做出何等反應來評價的。這些毒性研究包括對不同動物從急性毒性實驗到慢性毒性實驗的一系列實驗。224.2產(chǎn)品間接傷害風險評估的程序和方法本節(jié)主要內(nèi)容4.2.1風險評估的程序4.2.2危險識別4.2.3劑量-反應評估4.2.4暴露評估4.2.5暴露濃度項計算234.2.3劑量-反應評估劑量-反應評估主要是研究某化學物質(zhì)在何種條件下導致產(chǎn)生某種毒作用,并試圖了解暴露量與毒性反應之間的定量關(guān)系。大多數(shù)情況下,當給藥劑量達到某一特定劑量時才可能出現(xiàn)某種毒理學效應,這種效應被稱為“閾效應”。與其相反,某些毒理學效應在最低的給藥劑量下就可能出現(xiàn),這種毒理學效應稱為“非閾效應”。244.2.3劑量-反應評估通過計量-反應評估,最終應該確定出有毒有害化學物質(zhì)的NOAEL或LOAEL即無毒副作用水平或最低有毒副作用水平,或者其他的反應有毒有害化學物質(zhì)的傷害閾值的數(shù)據(jù)。通過毒理實驗還應該確定出各種化學物的半致死量LD50和半致死濃度LC50對非閾效應的研究方法與閾效應完全不同。不同的管理機構(gòu)或國際組織所采用的方法也略有不同。對于閾效應而言,當接觸量低或等于ADI或RfD時,就認為是可以接受的接觸水平。對于非閾效應,風險值表示人群中產(chǎn)生該毒效應的可能性。254.2產(chǎn)品間接傷害風險評估的程序和方法本節(jié)主要內(nèi)容4.2.1風險評估的程序4.2.2危險識別4.2.3劑量-反應評估4.2.4暴露評估4.2.5暴露濃度項計算264.2.4暴露評估暴露評估主要是確定可能產(chǎn)生接觸的途徑,以及在一定條件下,估算接觸量的大小、接觸時間的長短、接觸的頻率等。(1)易揮發(fā)的有毒有害化學物質(zhì)：對其在完成生產(chǎn)之后,到達消費者手中時的有毒有害物質(zhì)的含量進行計算測量的。經(jīng)皮膚暴露模型274.2.4暴露評估

(2)不易揮發(fā)的有毒有害化學物質(zhì)：對在一般消費品的使用過程中可能轉(zhuǎn)移到人體造成傷害的含量進行計算測量。經(jīng)皮膚暴露模型284.2.4暴露評估(1)正常使用情況下,一般不會直接接觸口腔,并經(jīng)口腔暴露于人體的化學物質(zhì)。經(jīng)口腔暴露模型294.2.4暴露評估

(2)正常使用情況下,就可能直接通過食物或者飲品進入人體的化學物質(zhì)。經(jīng)口腔暴露模型304.2.4暴露評估

一種化學物質(zhì)釋放的有毒有害的氣體、蒸氣或空氣中微粒進入一個空間,被人吸入,也可對人的身體健康甚至生命產(chǎn)生影響。釋放物質(zhì)可作為氣體或蒸氣來考慮,所以也適用于揮發(fā)性物質(zhì)及空氣中的微粒,同時應考慮到吸入量和吸入率,對非吸入部分,即可吞食和口腔接觸也可能需要考慮。經(jīng)呼吸暴露模型314.2.4暴露評估在這三種暴露途徑的計算模型中,都會考慮到產(chǎn)品在稀釋前所含某種特定有毒有害物質(zhì)的濃度Cprod這一參數(shù)。對于這一參數(shù)的獲取,是通過對所評估產(chǎn)品的樣本濃度進行數(shù)據(jù)收集,再用UCL的計算方法處理這些樣本數(shù)據(jù),得到Cprod的估計值,從而計算出某有毒有害物質(zhì)對人體的暴露濃度。經(jīng)呼吸暴露模型324.2產(chǎn)品間接傷害風險評估的程序和方法本節(jié)主要內(nèi)容4.2.1風險評估的程序4.2.2危險識別4.2.3劑量-反應評估4.2.4暴露評估4.2.5暴露濃度項計算334.2.5暴露濃度項計算運用多元統(tǒng)計分析方法,對工業(yè)產(chǎn)品安全、衛(wèi)生項目檢驗工作中遇到的復雜、多元變量組分樣品檢驗數(shù)據(jù)進行分析、解釋,為實驗結(jié)果的分析、評估,產(chǎn)品質(zhì)量的差異、變化提供準確、可靠的分析結(jié)果;同時,通過對實驗數(shù)據(jù)進行深層次分析,對產(chǎn)品質(zhì)量進行中長期情況分析。主要的多元統(tǒng)計分析方法包括：(1)主成分分析(PrincipleComponentAnalysis,PCA)

(2)因子分析(FactorAnalysis,FA)(3)典型相關(guān)分析(CanonicalAnalysis,CA)(4)偏最小二乘回歸分析(PartialLeastSquare,PLS)(5)線性判別分析(LinearDiscriminantAnalysis,LDA)數(shù)據(jù)分析方法344.2.5暴露濃度項計算UCL的計算可分為經(jīng)典的參數(shù)法和較新的非參數(shù)法,參數(shù)法通過擬合處理,將試驗數(shù)據(jù)的分布形態(tài)表達為一種已知的數(shù)值分布函數(shù),函數(shù)符合的擬合優(yōu)度通過顯著性參數(shù)來判斷;而非參數(shù)法無需考慮試驗數(shù)據(jù)的分布函數(shù),多采用一些模擬計算手段,如模擬取樣方法,來獲得關(guān)鍵統(tǒng)計量的模擬計算估計。2002年12月EPA發(fā)布了有毒有害化學品的環(huán)境暴露評估工作的最新指南文件“CalculatingUpperConfidenceLimitsForExposurePointConcentrationsAtHazardousWasteSites”,其中將目前推薦使用的參數(shù)法和非參數(shù)法UCL計算方法進行了匯總,即參數(shù)法5種和非參數(shù)法10種。UCL計算方法354.2.5暴露濃度項計算參數(shù)方法非參數(shù)方法①Student

s-t方法②к方估計γ分布UCL計算方法③調(diào)整γ分布UCL方法④Land

sH-UCL方法⑤ChebyshevInequality方法①中心限量理論(CLT)UCL方法②校準t-統(tǒng)計UCL方法③校準中心限量(CLT)UCL方法④ChebyshevInequality方法⑤Jackknife理論UCL方法⑥標準bootstrap方法⑦百分比bootstrap方法⑧偏倚校準bootstrap方法⑨Bootstrap-tUCL方法⑩Hall

sbootstrap方法表4-4

EPA(2002)推薦的主要參數(shù)及非參數(shù)UCL計算方法364.2.5暴露濃度項計算方法應用優(yōu)點缺點參考參數(shù)方法/服從正態(tài)、Lognormal或其他分布Student

s-t方法隨機取樣,均值呈正態(tài)分布如果樣本足夠大,穩(wěn)健、簡單均值分布必須滿足正態(tài)

Gilbert1987,EPA1992Land

sH方法

Lognormal分布,隨機取樣,大樣本數(shù),小方差應用方法應用范圍較寬對Lognormal分布的偏差敏感性高,會產(chǎn)生高異常值

Gilbert1987,EPA1992ChebyshevInequality(MVUE)方法隨即取樣,倚度和方差小而適度通常比Land