肺癌作為全球發(fā)病率與死亡率居首的惡性腫瘤，分子靶向治療憑借對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的精準(zhǔn)干預(yù)，已成為晚期肺癌治療的核心策略。本指南基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)梳理靶向治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為臨床決策提供兼具科學(xué)性與實(shí)用性的參考依據(jù)。分子檢測(cè)策略檢測(cè)時(shí)機(jī)：初診的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，無論病理亞型（如腺癌、鱗癌等），均應(yīng)在啟動(dòng)治療前完成驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)；術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或疾病進(jìn)展的患者，需重新評(píng)估基因狀態(tài)以指導(dǎo)后續(xù)治療方向。檢測(cè)方法：組織活檢：優(yōu)先選擇手術(shù)標(biāo)本、穿刺或纖支鏡獲取的腫瘤組織，采用二代測(cè)序（NGS）技術(shù)檢測(cè)至少涵蓋EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS等常見驅(qū)動(dòng)基因，同時(shí)關(guān)注耐藥相關(guān)突變（如EGFRT790M、MET擴(kuò)增）。液體活檢：當(dāng)組織標(biāo)本不足或獲取困難時(shí)，可采用血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)。需注意其存在假陰性可能，必要時(shí)應(yīng)結(jié)合組織檢測(cè)結(jié)果綜合判斷。檢測(cè)范圍：推薦對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行“全面基因組分析”，除明確敏感突變外，需同步評(píng)估潛在耐藥突變，為后續(xù)治療調(diào)整提供依據(jù)。常見驅(qū)動(dòng)基因與靶向藥物選擇（一）EGFR突變型肺癌敏感突變（19外顯子缺失、21外顯子L858R）：一線治療：優(yōu)先選擇三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼），其較一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔╋@著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS），且對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制更具優(yōu)勢(shì)；若患者經(jīng)濟(jì)或治療可及性受限，一代TKI仍為有效選擇。耐藥后處理：疾病進(jìn)展后需重新活檢明確機(jī)制：若為T790M突變，可換用三代TKI（一線未使用三代者）；若為MET擴(kuò)增，可考慮EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑（如賽沃替尼）；若為旁路激活（如HER2擴(kuò)增、BRAF突變），需針對(duì)性選擇藥物或聯(lián)合化療。罕見突變（如G719X、L861Q、S768I）：推薦阿法替尼、達(dá)可替尼等二代TKI，或采用三代TKI聯(lián)合局部治療（如腦轉(zhuǎn)移灶放療）。（二）ALK重排型肺癌一線治療：優(yōu)先選擇二代ALK抑制劑（阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼），其PFS較一代克唑替尼顯著延長(zhǎng)，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制更優(yōu)；克唑替尼可作為藥物可及性受限患者的替代選擇。耐藥后處理：若為ALK激酶區(qū)突變（如G1202R），可選擇三代抑制劑洛拉替尼；若為旁路激活或表型轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化），需結(jié)合化療、抗血管生成治療或局部治療。（三）ROS1重排型肺癌一線治療：克唑替尼為經(jīng)典選擇，恩曲替尼、勞拉替尼因入腦能力更強(qiáng)，更適用于合并腦轉(zhuǎn)移的患者。耐藥后處理：若為ROS1G2032R突變，勞拉替尼可能有效；疾病進(jìn)展后可考慮化療聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）。（四）其他驅(qū)動(dòng)基因BRAFV600E突變：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼可顯著改善生存，進(jìn)展后可考慮化療或免疫治療。MET14外顯子跳躍突變：賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼為有效選擇，耐藥后可嘗試聯(lián)合治療或化療。RET重排：普拉替尼、塞爾帕替尼療效確切，腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)先選擇入腦能力強(qiáng)的藥物。KRASG12C突變：索托拉西布、阿達(dá)格拉西布為突破性藥物，適用于既往治療失敗的患者。治療管理要點(diǎn)用藥時(shí)機(jī)：晚期患者確診驅(qū)動(dòng)基因陽性后，應(yīng)盡早啟動(dòng)靶向治療；術(shù)后輔助治療（如EGFR突變Ⅱ-ⅢA期患者）需在根治性切除后4~8周內(nèi)開始，持續(xù)2~3年（依藥物類型調(diào)整）。劑量調(diào)整：根據(jù)患者體表面積、肝腎功能及不良反應(yīng)調(diào)整劑量。例如，EGFR-TKI出現(xiàn)3級(jí)皮疹/腹瀉時(shí)，暫停藥物至癥狀≤1級(jí)，再以原劑量或減量重啟；ALK抑制劑出現(xiàn)3級(jí)肝毒性時(shí)，暫停并予保肝治療，恢復(fù)后減量使用。聯(lián)合治療：抗血管生成聯(lián)合：如EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌），可延長(zhǎng)PFS，但需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。局部治療聯(lián)合：腦轉(zhuǎn)移患者在靶向治療基礎(chǔ)上，可適時(shí)行放療（立體定向放療或全腦放療）；寡進(jìn)展病灶可考慮局部消融或手術(shù)。不良反應(yīng)管理（一）皮膚毒性（皮疹、甲溝炎）預(yù)防：避免日曬，使用溫和護(hù)膚品；治療：1~2級(jí)皮疹予局部糖皮質(zhì)激素（如莫匹羅星軟膏）+口服多西環(huán)素；3級(jí)皮疹暫停靶向藥，待恢復(fù)后減量，同時(shí)加用口服糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）。（二）消化系統(tǒng)毒性（腹瀉、肝損傷）腹瀉：1~2級(jí)予洛哌丁胺，3級(jí)暫停藥物并補(bǔ)液，恢復(fù)后調(diào)整劑量；肝損傷：定期監(jiān)測(cè)肝功能，1~2級(jí)予保肝藥物（如多烯磷脂酰膽堿），3級(jí)暫停靶向藥，待ALT/AST≤2.5倍正常上限后減量重啟。（三）間質(zhì)性肺炎（ILD）監(jiān)測(cè)：用藥后密切觀察咳嗽、氣促癥狀，定期行胸部CT；處理：確診ILD后永久停藥，予大劑量糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍）沖擊治療，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑。（四）心血管毒性（高血壓、QT間期延長(zhǎng)）高血壓：規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓，予ACEI/ARB類藥物（如厄貝沙坦）；QT間期延長(zhǎng)：避免聯(lián)用其他致QT延長(zhǎng)藥物，予美托洛爾或硫酸鎂糾正，必要時(shí)停藥。療效評(píng)估與隨訪療效評(píng)估：影像學(xué)：每6~8周行胸部CT（含增強(qiáng)）+上腹部CT/B超，腦轉(zhuǎn)移患者每3~6月行頭顱MRI；標(biāo)志物：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CEA、NSE等腫瘤標(biāo)志物，結(jié)合ctDNA檢測(cè)評(píng)估微小殘留病灶（MRD）或耐藥突變。隨訪內(nèi)容：癥狀評(píng)估：記錄咳嗽、胸痛、氣促等癥狀變化；不良反應(yīng)：每月評(píng)估毒性分級(jí)，及時(shí)調(diào)整治療；生活質(zhì)量：采用EORTCQLQ-C30等量表評(píng)估，指導(dǎo)支持治療。疾病進(jìn)展后策略：再次活檢明確耐藥機(jī)制，選擇相應(yīng)靶向藥物、化療或免疫治療；寡進(jìn)展患者可繼續(xù)原靶向藥+局部治療，廣泛進(jìn)展則更換治療方案。結(jié)語肺癌分子靶向治療需依托“精準(zhǔn)檢測(cè)-個(gè)體化選藥-全程不良反應(yīng)管理”的閉環(huán)策略，多學(xué)