《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》要點結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢，約1/3的患者有遺傳背景，56％的患者可確診為遺傳性結(jié)直腸癌。由于對遺傳性結(jié)直腸癌認識不足，目前我國除了幾家腫瘤?？漆t(yī)院和少數(shù)綜合醫(yī)院開展了相關(guān)工作外，尚缺乏系統(tǒng)的遺傳性結(jié)直腸癌的登記篩查工作，因此，國內(nèi)遺傳性結(jié)直腸癌的實際診斷率仍較低。遺傳性結(jié)直腸癌根據(jù)有無息肉大致和MUTYH基因相關(guān)息肉?。∕AP）等，這些疾病均已發(fā)現(xiàn)相關(guān)的致病基因，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、APC和MUTYH等。通過對家系先證者的基因診斷，繼而找到突變攜帶者，并這些高危人群進行風(fēng)險管理，從而實現(xiàn)預(yù)防、早診和早治。本專家共識主要分為遺傳性非息肉病性綜合征、息肉病性綜合征以及遺傳征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療策略和隨訪監(jiān)測策略展開闡述和推薦。除了提供相應(yīng)的診斷和治療方案，更強調(diào)防治結(jié)合，注重對家系成員的遺傳篩查和監(jiān)測一、非息肉病性綜合征（一）Lynch綜合征1.定義：這是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，可引起結(jié)直腸及其他部位（包括子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等）發(fā)生腫瘤，其風(fēng)險高于正常人群。Lynch綜合征約占所有結(jié)直腸癌患者的24是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征。2.臨床病理特征：3.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：2003年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組提出了中國人群HNPCC家系標(biāo)準(zhǔn)（后改為中國人Lynch綜合征家系標(biāo)準(zhǔn)）：家系中至少有2例組織病理學(xué)明確診斷的結(jié)直腸癌患者，其中2例為父母與子女或同50歲3）家系中至少1例患HNPCC綜合征相關(guān)腸外惡性腫瘤（包括此，凡是符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者，均應(yīng)進行Lynch綜合征相關(guān)的基因篩關(guān)于分子診斷，對于有條件的醫(yī)療單位，可推薦對所有結(jié)直腸癌患者進行腫瘤組織的4個MMR蛋白免疫組化或微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）檢測來進行4.Lynch綜合征患者的外科治療：符合Lynch綜合征診斷的患者，初對于女性Lynch綜合征患者的治療，考慮到其子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險顯著高于普通人群，因此，推薦其完成生育后行預(yù)防性子宮和雙附件切除手術(shù)，或在施行其他腹部手術(shù)時切除子宮及附件，特別是對于家族中有子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌病史者。5.Lynch綜合征患者的內(nèi)科治療：本共識推薦，對于常規(guī)治療失敗的dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性Lynch綜合征患者，應(yīng)積極參加免疫檢查點抑制6.家系篩查的診斷流程：7.突變攜帶者的隨訪監(jiān)控：征具有腸道腫瘤發(fā)病年齡早和易發(fā)生腸外器官惡性腫瘤的特點，除密切隨訪和有限的外科預(yù)防手段外，藥物的化學(xué)預(yù)防，特別是非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）可能成為有效的預(yù)防治療手段，其中阿司匹林最受關(guān)注。不推薦已患結(jié)直腸癌的Lynch患者服用阿司匹林等藥物進行化學(xué)預(yù)防。攜帶者，有可能從阿司匹林治療中獲益，以降低Lynch相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率，但是最佳劑量和服用時間尚不確定，需等待CAPP3臨床研究的結(jié)果，且需平衡好阿司匹林長期使用的利與弊。（二）家族性結(jié)直腸癌X型（FCCTX）FCCTX指符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)，但是腫瘤組織呈MSS或未檢測到因尚不清楚，故當(dāng)前無標(biāo)準(zhǔn)的隨訪和預(yù)防策略。二、息肉病性綜合征（一）經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉?。–FAP）、衰減型家族性腺瘤性息肉有10～99個同時性結(jié)直腸腺瘤，并有常染色體顯性遺傳特征的患者被定（5）Turcot綜合征：是一種少見的常染色體遺傳綜合征，表現(xiàn)為伴有原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的結(jié)直腸腺瘤性息肉病。2.臨床病理特征：3.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：CFAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為同時滿足以下患者結(jié)直腸腺瘤性息肉＞100個，具有較早的發(fā)病年齡（通常在10～20AFAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：家族中至少有2例患者的發(fā)病年齡＞30歲，且發(fā)病時有10～99個結(jié)直腸腺瘤；或家族中有1例患者發(fā)病年齡＞30歲，且有10～99個腺瘤，同時1例一級親屬有結(jié)直腸癌合并腺瘤病史。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中均必須排除家族成員中有＜30歲發(fā)現(xiàn)＞100個結(jié)直腸腺瘤的結(jié)合中國患者的特征，2003年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組推薦臨床診斷FAP的標(biāo)準(zhǔn)為：結(jié)直腸內(nèi)彌漫腺瘤性息肉≥100個；或腺瘤性息肉＜100個者，伴有家族史或先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚。MAP目前沒有明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。Gardner綜合征具備結(jié)直腸多發(fā)息肉、骨瘤和軟組織腫瘤這三大特征者即可確診。Turcot綜合征無明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。對可疑為腺瘤性息肉綜合征（CFAP、AFAP、MAP）的患者建議行相關(guān)基因檢測：4.治療方式：各種FAP臨床亞型的共同特征為結(jié)直腸腺瘤性息肉，由于其惡變率高，因此，目前臨床上對于FAP的結(jié)直腸腺瘤性息肉仍主要采取外科手術(shù)治療，以避免結(jié)直腸癌的發(fā)生。FAP的手術(shù)方式大致有3類：全大腸切除術(shù)（TPC）聯(lián)合回腸末端造瘺術(shù)、TPC聯(lián)合回腸儲袋肛管5.隨訪策略和內(nèi)鏡下治療：對于腺瘤性息肉綜合征的患者和突變基因攜帶者，建議從10～15歲開始每年進行1次乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡篩查。此外，對腺瘤性息肉綜合征的患者建議從25～30歲開始隨訪相關(guān)腸外腫瘤。如果20歲之前行結(jié)腸切除術(shù)，則監(jiān)測時間也應(yīng)提前。約有50％以上的FAP患者發(fā)現(xiàn)十二指腸息肉，推薦進行上消化道內(nèi)鏡檢查，包括觀察膽胰壺腹，其隨訪間隔時間需根據(jù)Spigelman分級或其他標(biāo)準(zhǔn)分級決定?；颊吣挲g＞50歲，發(fā)現(xiàn)大的或絨毛狀腺瘤性息肉，則需要更頻繁的監(jiān)測。FAP患者胃底腺息肉發(fā)展成癌的概率約為0.6％，當(dāng)高級別瘤變或浸潤癌時應(yīng)行手術(shù)治療。甲狀腺的檢查應(yīng)從10歲開始，每年行1次甲狀腺超聲檢查；對于腹內(nèi)纖維瘤的檢查應(yīng)包括每年的腹壁觸診，如果患者有相應(yīng)癥狀或有纖維瘤家族史，腸切除術(shù)后1～3年應(yīng)進行1次腹部MRI或CT對于基因檢測陰性的非突變攜帶者家系成員，與一般風(fēng)險人群的篩查策略6.化學(xué)預(yù)防：對于一般人群，阿司匹林尤其是長期小劑量服用可以減少腺瘤性息肉的發(fā)病率及術(shù)后復(fù)發(fā)率。關(guān)于息肉病化學(xué)預(yù)防的價值目前仍存在爭議，應(yīng)用的藥物目前主要包括NSAIDs、EPA和EGFR抑制劑埃羅替尼等。本共識推薦在充分告知獲益和風(fēng)險的情況下，經(jīng)醫(yī)師判斷推薦高危人群使用。STK11）基因胚系突變引起的、以特定部位皮膚黏膜色素斑和胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤息肉為特征的常染色體顯性遺傳病。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無家（4）臨床綜合治療模式：PJS的臨床治療應(yīng)采取外科解救治療＋內(nèi)鏡局部治療＋內(nèi)科藥物預(yù)防治療的綜合治療模式（圖4）。（5）患者的隨訪方案：PJS患者應(yīng)定期進行內(nèi)鏡（優(yōu)先推薦小腸鏡）的隨訪觀察，評估息肉有無進行性增大或惡變，并對＞1cm息肉進行鏡下（6）家系成員的隨訪方案：對于臨床診斷為PJS的患者及其家系成員腸道（主要是結(jié)直腸）多發(fā)幼年性息肉為特征的常染色體顯性遺傳的疾病。（3）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上多采用Jass診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件之一肉；③不論幼年性息肉數(shù)目，有家族史者。繼發(fā)腸套疊、梗阻、出血等嚴重并發(fā)癥。因此，手術(shù)結(jié)合內(nèi)鏡治療仍是目前JPS臨床治療的主要手段。對于小的、帶蒂息肉應(yīng)盡可能行內(nèi)鏡下灼除或圈套切除，對于反復(fù)便血、嚴重貧血或營養(yǎng)不良、息肉出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者，以及無法進行內(nèi)鏡摘除時，需考慮手術(shù)治療。（5）患者的隨訪方案：對于臨床診斷為JPS的1A和SMAD4基因突變的檢測。對于確診JPS的患者建議定期進行腸鏡檢查，了解息肉的大小、分布等，并對較大息肉進行內(nèi)鏡下治療。（6）家系成員的隨訪方案：對于臨床診斷為JPS患者的家系成員，應(yīng)進行BMPR1A和SMAD4基因胚系突變的檢測，對于胚系突變攜帶者應(yīng)根據(jù)JPS患者的隨訪監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)進行相應(yīng)的隨訪監(jiān)控。（1）定義：SPS曾被稱為增生性息肉綜合征，是一種以結(jié)腸內(nèi)多發(fā)和（或）較大的鋸齒狀息肉為臨床特征的遺傳病。（3）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：WHO建議SPS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足以下任何一條即可診斷為SPS：①乙狀結(jié)腸相鄰部位至少有≥5個的鋸齒型息肉，且其中2個直徑＞10mm。②乙狀結(jié)腸臨近部位出現(xiàn)任何數(shù)量的鋸齒狀息肉，且其一級親屬罹患鋸齒狀息肉病。③結(jié)腸任何部位分布＞20個鋸齒狀的外科治療仍以內(nèi)鏡下清除其結(jié)腸內(nèi)的鋸齒狀息肉為主。（5）患者的隨訪方案：由于SPS繼發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險較高，臨床上對于SPS患者應(yīng)該密切隨訪監(jiān)測，建議患者每1～2年進行1次結(jié)腸鏡或染色內(nèi)鏡檢查以切除所有的息肉，建議檢查盡可能在有經(jīng)驗的三級醫(yī)療機構(gòu)（6）家系成員的隨訪方案：SPS具有家族遺傳傾向。對于先證者的一三、遺傳咨詢、基因檢測及風(fēng)險預(yù)測1.遺傳咨詢以及遺傳門診的重要性：遺傳咨詢是改善遺傳性腫瘤診治一個非常重要的環(huán)節(jié)。因遺傳性腫瘤發(fā)病率比較低，大多數(shù)醫(yī)師接觸到的病例數(shù)均很少。