2025年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理復(fù)習(xí)題及參考答案1.某生物制品生產(chǎn)企業(yè)擬新建mRNA疫苗生產(chǎn)車間，潔凈區(qū)劃分需遵循哪些核心原則？空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計時應(yīng)重點關(guān)注哪些技術(shù)參數(shù)？答：生物制品潔凈區(qū)劃分核心原則包括：①按產(chǎn)品風(fēng)險等級分區(qū)（如活菌/病毒操作區(qū)、無菌灌裝區(qū)需單獨隔離）；②按操作性質(zhì)分區(qū)（如稱量、配制、灌裝需物理分隔）；③按微生物控制要求分區(qū)（A級區(qū)需單向流保護，B級區(qū)動態(tài)浮游菌≤1cfu/m3）；④人流、物流走向避免交叉污染（如人員從一般區(qū)→D級→C級→B級需經(jīng)多級更衣室，物料經(jīng)傳遞窗/氣鎖間進入）?？照{(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計重點參數(shù)：①換氣次數(shù)（D級≥15次/h，C級≥25次/h，B級≥40次/h）；②壓差梯度（相鄰不同潔凈級區(qū)壓差≥10Pa，污染區(qū)相對負壓）；③溫濕度（一般區(qū)18-26℃/45-65%，無菌區(qū)20-24℃/45-60%）；④懸浮粒子監(jiān)測點布局（A級區(qū)每立方米≥5.0μm粒子≤2個，B級區(qū)動態(tài)≤100個）；⑤高效過濾器（HEPA）泄露率（≤0.01%）；⑥自凈時間（B級區(qū)≤20分鐘恢復(fù)至靜態(tài)標(biāo)準）。2.某口服固體制劑企業(yè)在壓片工序發(fā)現(xiàn)連續(xù)3批次片重差異超限（標(biāo)準±5%，實測±7-8%），請簡述偏差調(diào)查的完整流程及關(guān)鍵關(guān)注點。答：偏差調(diào)查流程：①初始評估（確認偏差類型為關(guān)鍵偏差，影響產(chǎn)品質(zhì)量）；②隔離物料（暫停生產(chǎn)，隔離3批次中間體及已生產(chǎn)的半成品）；③數(shù)據(jù)收集（調(diào)取壓片機運行記錄、操作人員培訓(xùn)記錄、原輔料檢驗報告、設(shè)備維護日志）；④根本原因分析（使用魚骨圖/5Why法：經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)壓片機沖頭磨損（設(shè)備）、顆粒流動性不合格（物料）、操作人員未按SOP校準設(shè)備（人員））；⑤風(fēng)險評估（片重差異超限可能導(dǎo)致含量均勻度不合格，需對3批次進行含量均勻度補充檢驗）；⑥糾正措施（更換沖頭、重新制粒調(diào)整顆粒流動性、對操作人員進行設(shè)備校準培訓(xùn)）；⑦預(yù)防措施（增加壓片機沖頭定期檢查頻次至每月1次，顆粒流動性檢測增加堆密度指標(biāo)）；⑧關(guān)閉偏差（QA審核所有措施完成，補充檢驗合格后批準繼續(xù)生產(chǎn)）。關(guān)鍵關(guān)注點：①需追溯至前30天同設(shè)備生產(chǎn)的批次是否存在類似問題；②確認是否因原輔料供應(yīng)商變更（本次顆粒為新供應(yīng)商首批次）；③檢查設(shè)備校準記錄是否存在漏檢（本次校準周期超期2天）；④評估偏差對已上市產(chǎn)品的影響（本次偏差批次未放行，無市場風(fēng)險）。3.簡述2025年版GMP對數(shù)據(jù)可靠性的最新要求，列舉5項企業(yè)需實施的具體管控措施。答：2025年版GMP強化數(shù)據(jù)可靠性要求，核心包括：①數(shù)據(jù)應(yīng)滿足“ALCOA+CCE”原則（可溯性、清晰性、同時性、原始性、準確性+完整、一致、持久、可用）；②電子數(shù)據(jù)需具備審計追蹤功能（不可刪除、不可覆蓋）；③紙質(zhì)記錄需手寫簽名，修改時需標(biāo)注日期、原因并保留原數(shù)據(jù)；④關(guān)鍵數(shù)據(jù)（如檢驗原始圖譜、批生產(chǎn)記錄）需進行二級復(fù)核；⑤禁止數(shù)據(jù)剪切、粘貼（特殊情況需注明來源）。企業(yè)需實施的管控措施：①對LIMS（實驗室信息管理系統(tǒng)）、ERP（企業(yè)資源計劃系統(tǒng)）進行升級，確保審計追蹤功能可追溯至每個數(shù)據(jù)操作（包括查詢、修改、刪除）；②制定《數(shù)據(jù)可靠性管理規(guī)程》，明確不同崗位數(shù)據(jù)操作權(quán)限（如QC人員僅有數(shù)據(jù)錄入權(quán)，主管才有修改權(quán)）；③對電子記錄進行定期備份（離線存儲+云端存儲，備份周期≤7天）；④開展數(shù)據(jù)可靠性專項培訓(xùn)（每季度1次，覆蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲所有人員）；⑤引入第三方數(shù)據(jù)審計（每年1次），重點檢查電子批記錄修改次數(shù)（目標(biāo)≤0.5次/批次）、檢驗圖譜完整性（無異常峰刪除記錄）。4.某無菌制劑企業(yè)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，連續(xù)3次試驗均出現(xiàn)1支污染（污染率0.1%），請分析可能原因并提出改進措施。答：可能原因：①人員操作問題（如灌裝時手套未完全消毒，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)操作人員未按SOP進行75%乙醇噴灑，手套接觸灌裝機外壁后未重新消毒）；②設(shè)備問題（灌裝機針頭密封性不良，拆檢發(fā)現(xiàn)針頭與活塞連接處有0.2mm縫隙）；③環(huán)境問題（B級背景下A級區(qū)浮游菌超標(biāo)，動態(tài)監(jiān)測顯示某次試驗中B級區(qū)浮游菌達2cfu/m3，超出≤1cfu/m3標(biāo)準）；④培養(yǎng)基問題（培養(yǎng)基配制時未完全溶解，導(dǎo)致營養(yǎng)不足影響微生物生長，但本次污染為陽性菌，排除此原因）。改進措施：①加強人員培訓(xùn)（增加無菌操作模擬練習(xí)，每月進行1次手套完整性測試，合格率需達100%）；②設(shè)備改造（更換密封性能更好的針頭（材質(zhì)升級為全不銹鋼，縫隙≤0.1mm），增加在線泄漏檢測（壓力衰減法，泄漏率≤0.5mbar/min））；③優(yōu)化環(huán)境控制（調(diào)整B級區(qū)空調(diào)系統(tǒng)回風(fēng)比例，由70%降至60%，增加新風(fēng)量，動態(tài)浮游菌監(jiān)測點由5個增至8個）；④延長模擬灌裝時間（由4小時延長至6小時，覆蓋正常生產(chǎn)全周期）；⑤增加陽性對照（每批次試驗同時進行陽性菌暴露試驗，確認培養(yǎng)基有效性）。5.簡述原料藥生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的關(guān)聯(lián)分析方法，舉例說明如何通過工藝驗證確定CPP。答：關(guān)聯(lián)分析方法：①確定CQA（如原料藥的含量、有關(guān)物質(zhì)、晶型、粒度分布）；②識別潛在CPP（如反應(yīng)溫度、pH值、攪拌速度、結(jié)晶時間）；③建立因果模型（使用多變量統(tǒng)計分析，如PLS-DA偏最小二乘判別分析，分析CPP變化對CQA的影響程度）；④風(fēng)險評估（通過FMEA失效模式與影響分析，計算風(fēng)險優(yōu)先數(shù)RPN=嚴重性×可能性×可檢測性，RPN≥50的參數(shù)定為關(guān)鍵）。以某β-內(nèi)酰胺類抗生素合成反應(yīng)為例，工藝驗證確定CPP的過程：①設(shè)計三水平試驗（溫度：20℃、25℃、30℃；pH：6.5、7.0、7.5；反應(yīng)時間：2h、3h、4h）；②每個組合生產(chǎn)3批次，檢測CQA（有關(guān)物質(zhì)A≤0.5%，含量≥98.5%）；③統(tǒng)計分析顯示：溫度每升高5℃，有關(guān)物質(zhì)A增加0.12%（p<0.05）；pH每降低0.5，含量降低0.8%（p<0.01）；反應(yīng)時間對CQA無顯著影響（p>0.05）；④因此，溫度（25±2℃）和pH（7.0±0.2）被定為CPP，反應(yīng)時間（3±0.5h）為非關(guān)鍵參數(shù)；⑤后續(xù)生產(chǎn)中需對溫度、pH進行在線監(jiān)測（使用溫度傳感器、在線pH計，數(shù)據(jù)實時上傳至DCS系統(tǒng)），并在批記錄中記錄每15分鐘的檢測值。6.某中藥制劑企業(yè)使用中藥材前需進行凈制處理，簡述凈制過程的質(zhì)量控制要點及不合格中藥材的處理流程。答：凈制質(zhì)量控制要點：①原藥材驗收（核對品種、產(chǎn)地、采收期，檢查蟲蛀（蟲蛀率≤3%）、霉變（霉變率≤2%）、雜質(zhì)（雜質(zhì)含量≤5%））；②凈制操作（按SOP去除非藥用部位（如根類去蘆頭、葉類去梗）、分離不同藥用部位（如麻黃分離草質(zhì)莖與木質(zhì)莖）、清洗（水溫≤40℃，時間≤30分鐘，避免有效成分流失））；③中間控制（凈藥材水分（一般≤13%，含揮發(fā)油的≤10%）、雜質(zhì)（≤1%）、微生物（需氧菌總數(shù)≤10?cfu/g，霉菌和酵母菌≤103cfu/g））；④標(biāo)識管理（凈藥材需標(biāo)注品名、批號、凈制日期、操作人員）。不合格中藥材處理流程：①隔離存放（在不合格區(qū)掛紅色標(biāo)識牌）；②復(fù)檢確認（由QA取樣，QC重新檢測蟲蛀率（實測5%）、霉變率（3%）、雜質(zhì)（7%），確認不合格）；③原因分析（供應(yīng)商運輸過程中未防潮（包裝破損）、采收后未及時干燥（含水率15%超標(biāo)準13%））；④處理措施（①挑揀（蟲蛀部分剔除，剩余部分重新檢測，若蟲蛀率≤3%可降級使用）；②返工（霉變藥材經(jīng)清洗、干燥后重新檢測，若霉變率≤2%可回用）；③銷毀（嚴重霉變/蟲蛀藥材，在環(huán)保部門監(jiān)督下焚燒處理）；⑤追溯（檢查同批藥材是否已用于其他批次生產(chǎn)（本次為首批次，未使用））；⑥供應(yīng)商管理（對該供應(yīng)商進行質(zhì)量審計，扣減質(zhì)量信用分，下次采購需增加抽檢比例（由10%增至20%））。7.簡述藥品生產(chǎn)企業(yè)自檢（GMP內(nèi)部審計）的實施流程，列舉5項需重點檢查的高風(fēng)險區(qū)域。答：自檢流程：①計劃制定（每年初由QA部編制年度自檢計劃，覆蓋所有生產(chǎn)車間、倉庫、實驗室，頻次≥2次/年，關(guān)鍵區(qū)域（如無菌灌裝線）≥3次/年）；②組建小組（由QA主管任組長，成員包括生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)量部門骨干，需經(jīng)自檢培訓(xùn)（考核合格））；③檢查準備（提前5個工作日下發(fā)通知，準備檢查清單（基于GMP條款+企業(yè)SOP）、上次自檢不符合項跟蹤表）；④現(xiàn)場檢查（采用文件核查（抽查3個月內(nèi)的批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄）、現(xiàn)場觀察（查看潔凈區(qū)人員操作、設(shè)備清潔狀態(tài)）、人員訪談（詢問操作人員SOP掌握情況））；⑤不符合項記錄（使用CAPA系統(tǒng)記錄，分級為嚴重（影響產(chǎn)品質(zhì)量）、一般（體系性缺陷）、觀察項（潛在風(fēng)險））；⑥報告撰寫（匯總不符合項（如本次發(fā)現(xiàn)3項嚴重：無菌區(qū)壓差表未校準、培養(yǎng)基模擬灌裝記錄缺失溫度數(shù)據(jù)、電子批記錄修改未備注原因）、風(fēng)險評估（對已生產(chǎn)產(chǎn)品的影響））；⑦整改跟蹤（責(zé)任部門需在15個工作日內(nèi)提交CAPA計劃（如校準壓差表、完善記錄模板、培訓(xùn)記錄員），QA在30個工作日內(nèi)驗證整改效果）；⑧結(jié)果匯報（向管理層提交年度自檢總結(jié)，作為GMP認證/再認證的支持材料）。高風(fēng)險區(qū)域：①無菌制劑灌裝間（A級區(qū)環(huán)境控制）；②生物制品滅活/除菌過濾工序（關(guān)鍵步驟遺漏風(fēng)險）；③高活性原料藥稱量室（交叉污染風(fēng)險）；④穩(wěn)定性試驗箱（溫度/濕度波動影響數(shù)據(jù)可靠性）；⑤冷庫（疫苗/生物制品存儲溫度≤8℃，超溫報警裝置有效性）。8.某化學(xué)藥品制劑企業(yè)進行清潔驗證，需驗證的目標(biāo)污染物包括主藥（溶解度0.1mg/mL，毒性閾值10μg/day）、前處理用乙醇（殘留量標(biāo)準≤0.5%），簡述清潔驗證方案的設(shè)計要點及可接受標(biāo)準的計算方法。答：清潔驗證方案設(shè)計要點：①設(shè)備選擇（選擇最難清潔的設(shè)備（如混合機，存在死角）、最小容量設(shè)備（表面積/體積比最大））；②清潔方法（確認已使用的清潔程序（堿液清洗→純化水沖洗→75%乙醇消毒），驗證3個連續(xù)成功批次）；③取樣方法（結(jié)合擦拭法（最難清潔點：混合機槳葉、出料口，取樣面積25cm2）和淋洗法（收集最后一次沖洗水））；④檢測方法（主藥采用HPLC（檢測限0.01μg/mL），乙醇采用GC（檢測限0.01%））；⑤人員培訓(xùn)（清潔操作人員需經(jīng)培訓(xùn)考核，驗證過程由QA全程監(jiān)督）?？山邮軜?biāo)準計算：①主藥殘留：按1/1000毒性閾值計算，允許日暴露量（ADE）=10μg/day，下一批最大日劑量=1000mg（1片×1000mg），則殘留限度=ADE/最大日劑量=10μg/1000mg=0.01μg/mg（即10ppm）；設(shè)備總表面積=2m2=20000cm2，每25cm2取樣量=10ppm×（1000mg/20000cm2）×25cm2=12.5μg/25cm2（擦拭法標(biāo)準）；淋洗水體積=100L，殘留總量=10ppm×1000mg=10μg，淋洗水濃度=10μg/100L=0.1μg/L。②乙醇殘留：按ICHQ3C標(biāo)準，二類溶劑（乙醇）日允許接觸量（PDE）=50mg/day，下一批最大日劑量=1000mg，殘留限度=50mg/1000mg=5%（但企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準更嚴，定為0.5%），淋洗水檢測標(biāo)準=0.5%（體積比）。9.簡述藥品上市后變更管理中，微小變更、中等變更、重大變更的劃分標(biāo)準，舉例說明中等變更的備案流程。答：劃分標(biāo)準（依據(jù)《藥品上市后變更管理辦法》）：①微小變更：對產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性無影響或影響甚微（如包裝材料供應(yīng)商變更（同材質(zhì)、同規(guī)格）、有效期內(nèi)穩(wěn)定性考察頻次調(diào)整（由每3月1次改為每6月1次））；②中等變更：可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，但通過相應(yīng)研究可證明不影響安全性、有效性（如生產(chǎn)設(shè)備型號變更（同類型、同功能，生產(chǎn)能力相近）、原料藥合成路線中非關(guān)鍵步驟的反應(yīng)時間調(diào)整（±10%））；③重大變更：可能顯著影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性（如無菌制劑生產(chǎn)地點變更、原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù)調(diào)整（如反應(yīng)溫度±5℃改為±10℃）、處方中輔料種類變更（乳糖改為微晶纖維素））。中等變更備案流程（以口服片劑壓片機型號變更為例）：①變更評估（新設(shè)備（型號B）與原設(shè)備（型號A）對比：壓片壓力范圍（A：20-80kN，B：25-85kN）、沖模規(guī)格（均為φ8mm）、生產(chǎn)速度（A：10萬片/小時，B：12萬片/小時），判定為中等變更）；②研究驗證（①設(shè)備確認（安裝確認IQ：電壓、尺寸符合要求；運行確認OQ：壓力穩(wěn)定性±2kN；性能確認PQ：連續(xù)生產(chǎn)3批，片重差異（±4.5%）、硬度（100N）、崩解時間（12分鐘）均符合標(biāo)準）；②穩(wěn)定性考察（變更后3批產(chǎn)品加速試驗（40℃/75%RH）6個月，有關(guān)物質(zhì)（0.3%）、含量（99.5%）與變更前一致）；③提交備案（通過國家藥監(jiān)局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)上傳變更說明（2000字）、研究資料（驗證報告、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）、變更前后質(zhì)量對比表）；④備案公示（藥監(jiān)局在20個工作日內(nèi)完成形式審查，通過后在網(wǎng)站公示，企業(yè)即可實施變更）；⑤年度報告（在次年1月31日前，將該變更納入藥品年度報告提交）。