藥劑學(xué)2第五章

滅菌制劑、無菌制劑與滴眼劑目錄Contents第一節(jié)

滅菌制劑、無菌制劑概述

第二節(jié)

熱原第三節(jié)

注射劑的溶劑與附加劑

第四節(jié)

小容量注射劑的制備

第五節(jié)

大容量注射劑

第六節(jié)

注射用無菌粉末

第七節(jié)

滴眼劑第八節(jié)

其他用制劑3第三節(jié)

注射劑的溶劑與附加劑

一、注射劑的溶劑二、注射劑的附加劑05第三節(jié)

注射劑的溶劑與附加劑一、注射劑的溶劑注射劑的溶劑應(yīng)無菌、無熱原，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解范圍較廣，安全無害，不影響藥物療效和質(zhì)量。注射劑所用

溶劑一般分為水性溶劑和非水性溶劑。水性溶劑最常用的為注射用水，非水性溶劑常用的為注射用植物油及其他

注射用溶劑。（一）注射用水《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》確定的工藝用水，包括飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水，不含任何附加劑。純

化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑、稀釋劑或試驗(yàn)用水，也可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑或其他非

滅菌制劑所用藥材的提取溶劑及非滅菌制劑所用器具的精洗，但不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素限度要求。注射用水可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑，

直接接觸藥品的設(shè)備和容器具的最后清洗，也可作為配制滴眼劑的溶劑，無菌原料藥的精制。061

．注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量必須符合《中國(guó)藥典》

2020

年版規(guī)定。2

．注射用水的制備方法

注射用水的制備是用純化水經(jīng)蒸餾制得。目前生產(chǎn)上多采用多效式蒸

餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)。傳統(tǒng)蒸餾時(shí)，進(jìn)料水（純化水）先進(jìn)入冷凝器預(yù)熱，然后依次通過

4

、

3

、

2

級(jí)塔，最后進(jìn)入

1

級(jí)塔，此時(shí)進(jìn)料水溫度達(dá)

130℃

或更高，在

1

級(jí)塔內(nèi)，進(jìn)料水在加熱室受

到高壓蒸氣加熱，一方面蒸氣被冷凝為回籠水，同時(shí)進(jìn)料熱水迅速被蒸發(fā)，蒸發(fā)的蒸氣進(jìn)入

2

級(jí)塔

加熱室，作為

2

級(jí)塔熱源，并在底部冷凝為蒸餾水，而

2

級(jí)塔的進(jìn)料水是由

1

級(jí)塔底部在壓力作用

下進(jìn)入。同樣的方法供給

3

、

4

、

5

級(jí)。多效式蒸餾水機(jī)分為升膜式和降膜式。升膜式多效蒸餾水

機(jī)能耗低，能節(jié)約冷卻水、實(shí)現(xiàn)冷卻水、濃水的熱量回收，出水溫度可控，水質(zhì)較好。3

．注射用水的收集、貯存

注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣

口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)

避免死角、盲管；管道循環(huán)系統(tǒng)

不得設(shè)置除菌過濾器。07（二）注射用油注射用油有芝麻油、大豆油、茶油等植物油，主要使用的是供注射用的大豆油，其質(zhì)量要求應(yīng)符合《中國(guó)藥

典》

2020

年版中有關(guān)規(guī)定，應(yīng)為淡黃色澄明液體，無臭或幾乎無臭，酸值不大于

0.1

，碘值為

126

～

140

，皂化

值為

188

～

195

。（三）其他注射用溶劑注射劑的溶劑除注射用水和注射用油外，常因藥物特性的需要選擇其他溶劑或采用復(fù)合溶劑，常用的有：

1

．親水性非水溶劑

常用的有乙醇、甘油、

1

，

2-

丙二醇、聚乙二醇

300

（

PEG300

）、聚乙二醇400

（

PEG400

）等。2

．親油性非水溶劑

常用的有苯甲酸芐酯、二甲基亞砜、油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯等。以上各種非水溶劑

均應(yīng)符合注射用規(guī)格，不能用化學(xué)試劑代替。08二、注射劑的附加劑配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、

pH

調(diào)節(jié)劑、增溶劑、

助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。所用附加劑應(yīng)不影響藥物療效，避免對(duì)檢驗(yàn)產(chǎn)生

干擾，使用濃度不得引起毒性或過度的刺激。注射劑所用輔料，在標(biāo)簽或說明書中應(yīng)標(biāo)明其名稱，

抑菌劑還應(yīng)標(biāo)明濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標(biāo)明注射用溶劑。（一）

pH

調(diào)節(jié)劑注射劑需調(diào)節(jié)

pH

在適宜范圍，一方面保證藥物的穩(wěn)定性、溶解性，另一方面保證用藥的安全

性，減小注射時(shí)的刺激性。一般對(duì)肌內(nèi)和皮下注射的注射液及小劑量的靜脈注射液，要求其

pH

在

4.0

～

9.0

之間；大劑量的靜脈注射液原則上要求盡可能接近正常人血液的

pH

；椎管注射液

的

pH

應(yīng)接近

7.4

。常用的

pH

調(diào)節(jié)劑有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和磷酸鹽緩沖對(duì)、醋酸鹽緩

沖對(duì)、酒石酸鹽緩沖對(duì)等。09（二）抑菌劑凡采用多劑量包裝的注射液、低溫滅菌或其他滅菌效果不可靠方法制備的注射液，可加入適宜的抑菌劑。靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得添加抑菌劑，除另有規(guī)定外，一次注射量超過15ml

的注射液也不得加入抑菌劑。抑菌劑的用量應(yīng)能抑制注射液中微生物的生長(zhǎng)，加有抑菌劑的注射液，仍應(yīng)采用適宜的方法滅菌。常用的抑菌劑及其濃度（

g/ml）為

0.5%

苯酚、

0.3%

甲酚、

0.5%

三氯叔丁醇

等，另外還有其他抑菌劑，如苯甲醇、硫柳汞、羥苯酯類等。加有抑菌劑的注射劑，按藥品管理法規(guī)規(guī)定

應(yīng)在標(biāo)簽上標(biāo)明所加抑菌劑的名稱和濃度。（三）抗氧劑為延緩或防止注射劑中藥物的氧化，在配制注射劑時(shí)可加入抗氧劑、金屬螯合劑（

EDTA-2Na

）及惰性氣體。

常用的水溶性抗氧劑有亞硫酸鈉（適于偏堿性藥液）、亞硫酸氫鈉（適于偏酸性藥液）、焦亞硫酸鈉（適于偏

酸性藥液）、硫代硫酸鈉（適于偏堿性藥液）等，一般濃度為

0.1%

～

0.2%

；油溶性抗氧劑有維生素

E

、焦性

沒食子酸酯等。惰性氣體可填充二氧化碳或氮?dú)獾葰怏w，一般情況應(yīng)首選氮?dú)?，因二氧化碳能改變有些藥液?/p>

pH

，且易使安瓿破裂。10（四）滲透壓調(diào)節(jié)劑輸液必須調(diào)節(jié)其等滲性，因此在設(shè)計(jì)輸液處方時(shí)，除甘露醇等臨床特殊要求具有較高滲透壓的輸液外，一

般輸液都要求具有等滲性。臨床上尤其不能使用低滲輸液。等滲溶液系指與血漿、淚液等體液具有相等滲透壓

的溶液，用物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得的，屬于物理化學(xué)概念；等張溶液系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，用生物

學(xué)方法測(cè)得的，屬于生物學(xué)的概念。常用滲透壓調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖等。人體可耐受的滲透壓，肌內(nèi)注射為

0.45%

～

2.7%

的氯化鈉溶液的滲透壓，相當(dāng)于

0.5

～

3

倍等滲濃度的溶液。

靜脈滴注的大輸液，若大量輸入低滲溶液，水分子可迅速進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞破裂而溶血。若輸入大量高滲溶

液，紅細(xì)胞可皺縮，但輸入緩慢、且量不大時(shí)，機(jī)體可自行調(diào)節(jié)，不致產(chǎn)生不良反應(yīng)。有些藥物按上述方法調(diào)整成

等滲溶液之后，仍發(fā)現(xiàn)有不同程度的溶血現(xiàn)象，如甘油、尿素等。由于紅細(xì)胞膜并非理想的半透膜，一些小分子的

物質(zhì)如甘油、尿素等，在等滲條件下也能自由通過紅細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，使紅細(xì)胞脹大破裂，引

起溶血。11b等滲調(diào)節(jié)計(jì)算方法：1

．冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法

本法的依據(jù)是冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相等的滲透壓。人的血漿與淚液的冰

點(diǎn)均為

-0.52℃

，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液其冰點(diǎn)降至

-0.52℃

，即與血漿等滲，計(jì)算公式為：0.52

aW

（式

5-1

）式中

W

為配制

100ml

等滲溶液需加等滲調(diào)節(jié)劑的量（

g

）；

a

為未調(diào)節(jié)的藥物溶液的冰點(diǎn)降

低度數(shù)（℃），若溶液中含有兩種或兩種以上的物質(zhì)時(shí)，則

a

為各物質(zhì)冰點(diǎn)降低值的總和；ｂ為

1%

（

g/ml）等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低度數(shù)（℃）。2

．氯化鈉等滲當(dāng)量法

與

1g

藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用

E

表示，可按下列公式計(jì)算：X=0.009V

－

EW2

）（式

5-12苯甲酸鈉咖啡因0.15

0.27表

5-1

一些藥物水溶液的冰點(diǎn)降低值和氯化鈉等滲當(dāng)量式中

X

為配成

V

毫升的等滲溶液需加的氯化鈉量（

g

）；

V

為欲配制溶液的體積（

ml

）；

E

為藥物的

氯化鈉等滲當(dāng)量（可查表或測(cè)定）；

W

為配液用藥物的重量（

g

）。一些藥物水溶液的冰點(diǎn)降低值和氯化鈉等滲當(dāng)量（表

5-1

）：藥物名稱1

％

(g/ml)

水溶液冰點(diǎn)降低值

(℃)1g

藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量

(E)硼酸0.280.47硼砂0.250.35尿素0.3410.55氯霉素0.06

氯化鈉0.58

氯化鉀0.24

甘露醇0.10.18維生素

C0.1050.18鹽酸嗎啡0.0860.15碳酸氫鈉0.381

枸櫞酸鈉0.1850.3聚山梨酯

800.010.02青霉素

G

鉀

0.16硫酸阿托品0.080.1硫酸新霉素0.0670.12鹽酸丁卡因0.1090.18鹽酸可卡因0.090.14依地酸鈣鈉0.120.21依地酸二鈉0.1320.23鹽酸麻黃堿0.160.28無水葡萄糖0.10.18葡萄糖

(

含

H2O)0.0910.16鹽酸普魯卡因0.120.1