選擇題

1.以下哪個(gè)不是生物信息的特征D

A級(jí)聯(lián)反應(yīng)B網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)C多樣性D不可逆性

2.體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主體.A

A蛋白質(zhì)B小分子物質(zhì)C多糖D脂質(zhì)

3.凡是由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都

稱為細(xì)胞間物質(zhì)，稱為第一信使，它屬于D

A物理信號(hào)B機(jī)械力

C生物體外信號(hào)D化學(xué)信號(hào)

3.下列哪個(gè)不是細(xì)胞間化學(xué)信號(hào)分子的特點(diǎn)B

A特異性B持續(xù)性

C時(shí)間效應(yīng)各異D復(fù)雜性

4.第三信使是下列哪種物質(zhì)C

A花生四烯酸B二十碳酸類

CDNA結(jié)合蛋白D磷脂酰肌醇

5.基于調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計(jì)不

是A

A維生素D受體配體的藥物設(shè)計(jì)

B調(diào)節(jié)CAMP和cGMP信號(hào)通路的藥物設(shè)計(jì)

C調(diào)節(jié)激酶系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)

D調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計(jì)

6.下列哪個(gè)是基于調(diào)節(jié)第三信使的藥物設(shè)計(jì)A

A過氧化物酸體增殖因子活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)

B磷酸二酯酶抑制劑活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)

C磷酸二酯酶V的抑制劑活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)

D糖原合成激酶-3抑制劑活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)

7.不是對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物干預(yù)的選項(xiàng)是

A影響信號(hào)分子的藥物

B影響信號(hào)接受系統(tǒng)的藥物

C影響信號(hào)傳輸系統(tǒng)的藥物

D影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物

A.生物體內(nèi)噂吟核甘酸的合成除了補(bǔ)救合成外，還有()

B.從頭合成B.中間合成C.最后合成D.中間體合成

1.()是喀咤生物合成的重要中間體

A.天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清甘酸D.谷氨酰胺

A.既是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子的是

()

B.核甘B.磷酸C.戊糖D葉酸

2.氨基喋吟和甲氨喋吟是最早用于腫瘤臨床治療的()還原酶抑制

劑

A.血清鐵蛋白B.黏蛋白C.二氫葉酸D.甲胎蛋白

()可以影響IMP、AMP或GMP的形成，從而抑制DNA和RNA的合成

A.次黃喋吟B.鳥喋吟C.腺甘酸D.林喋吟核甘酸

3.下列哪個(gè)不是反義藥物與傳統(tǒng)藥物的區(qū)別()

1A.特異性較.B.信息量較C.反義藥物以核酸為靶..副作用可.較多

在目前已知的500多種藥物作用靶標(biāo)中，酶是最重要的一類，約占（）

A.25%B.40%C.45%D.50%

2.酣的激活作用不包括以下（）

A.酶原的激活B.酶的變構(gòu)激活

C.酶的共價(jià)修飾激活D.酶的活性位點(diǎn)激活

3.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

A.米式方程B.米歇爾方程

C.Hansch方程D.Whitney方程

4.下面哪個(gè)不是從動(dòng)力學(xué)角度劃分酶抑制劑的（）

A.快速結(jié)合B.緩慢結(jié)合

C.快速-緊密結(jié)合D.緩慢-緊密結(jié)合

5.藥物的酶抑制劑不具備以下哪種特征（）

A.對(duì)靶酶的抑制活性B.對(duì)靶酶的特異性

C對(duì)靶酶的高效性D.良好的藥物代謝與動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

6.以下哪種不是已上市的DDPIV抑制劑（）

A.西他列汀B.維格列汀

C.沙格列汀D.阿格列汀

7.腺首脫

氨基能可以使腺苻脫氨基生成肌背的反應(yīng)速度提高（）倍

8.（）系統(tǒng)是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)A.腎素?

血管緊張素B.胰島素

C.促甲狀腺激素D.腎上腺素

.）是引起全球艾滋病蔓延的主要病原AHIV-.B.HIV-2

C.HSVD.VZV答案1.C2.D3.A4.C5.C6.D7.D8.A9.A

1.肽分子中使原子或原子團(tuán)結(jié)合在一起的力是（B）A.共價(jià)鍵B.非共價(jià)鍵

C.非極性鍵D.極性鍵

C.2.下列哪個(gè)不是肽類藥物的缺點(diǎn)（D）A.易被內(nèi)源性肽酶快速降解

D.排泄快、作用時(shí)間短

E.不能透過血腦屏障

F.可以在低數(shù)量級(jí)顯示出受體親和力

3,下列關(guān)于氨肽酶N錯(cuò)誤的是（D）A.是一種金屬內(nèi)切蛋白酶B.是一種

蛋白水解酶C.表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面D.其催化化學(xué)中心有一個(gè)鎂離子

4,類肽常見的修飾方法不包括（D）

A.環(huán)化修飾B.引入限制性氨基酸C.骨架修飾D.三級(jí)結(jié)構(gòu)模擬物

5.關(guān)于B-分泌酶錯(cuò)誤的是（A）

A,其活性部位有相對(duì)親水性、短厚的特點(diǎn)

B.抑制P-分泌酶是治療阿爾茨海默病一條非常有前景的途徑

C.它是產(chǎn)生P-淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶

D.可在P-分泌酶底物的肽序列中引入Sta來設(shè)計(jì)P-分泌酶抑制劑

6.類似物設(shè)計(jì)的常用途徑不包括（D）

A.生物電子等排取代。

C.環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。

D.煌鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。

E.調(diào)節(jié)約物所處溶劑的PH

7、鈦二級(jí)結(jié)構(gòu)的模擬結(jié)構(gòu)不包括（B）

A.a-螺旋模擬物B.佚螺旋模擬物

B.佚轉(zhuǎn)角模擬物D.p-折疊模擬物

藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至體內(nèi)各臟器組織（包

括靶組織）的過程稱為（B）

A藥物的轉(zhuǎn)移B藥物的分布C藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)D藥物的吸收

1藥物排泄的主要途徑（D）

A肺和口腔排泄B口腔和皮膚排泄C皮膚和腎排泄D腎排泄和

肝消除

2可以有效改善藥物水溶性的方法是（A）

A增加離子化基團(tuán)B增加親脂性C降低親脂性D增加親水性

（B）一般被用來描述化合物的代謝速度和程度，是影響藥物的

ADMET性質(zhì)的主要因素之一。

A透膜性B代謝穩(wěn)定性C代謝清除率D代謝活性

3hERG通道阻滯劑的共性結(jié)構(gòu)特征不包括（D）

A一個(gè)堿性氮離子B親脂性較強(qiáng)C缺乏陰離子基團(tuán)D一個(gè)酸性離子

4化合物的（A）性質(zhì)是影響其能否成藥的關(guān)鍵因素。

AADMETBADMTECAMTEDDADEMT

5（A）是藥物具有選擇性作用的前提。

A特異性分布B專一性分布C均勻分布D特定分布

1前藥設(shè)計(jì)的目的不包括下列哪項(xiàng)（D）

A促進(jìn)藥物吸收

B提高藥物在作用部位的特異性

C遮蔽藥物的不適氣味

D為了降低成本

2下列藥物屬于前藥的是（A）

A磷苯妥英鈉B青霉素C新斯的明D強(qiáng)心首

3青霉素類抗生素海他西林制成前藥的目的是（B）

A提高藥物在作用部位的特異性

B提高穩(wěn)定性延長(zhǎng)作用時(shí)間

C增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑

D為了降低成本

4下列藥物不屬于攣藥的是（D）

A對(duì)乙酰氨基酚一布洛芬B蔡普生一對(duì)乙酰氨基酚C普齊地洛D奧

5生物前體藥物的活化方法不包括（A）

A硝化活化B氧化活化C還原活化D消除活化

6前藥設(shè)計(jì)的原則不包括下列哪項(xiàng)（C）

A共價(jià)鍵連接,在體內(nèi)經(jīng)酶解或化學(xué)斷裂

B前藥本身鸚鵡火星或活性低于母藥

C載體分子應(yīng)無毒且具生理活性

D前藥在體內(nèi)能定量轉(zhuǎn)化

7哌氨托美丁制成前藥的目的是（B）

A提高患者的依從性

B提高藥物在作用部位的特異性

C延長(zhǎng)作用時(shí)間

D促進(jìn)藥物吸收

1.組合庫(kù)的構(gòu)建方法之一的平行法不包括以下哪一項(xiàng)（D）

A.多針法B.茶葉袋法C.點(diǎn)陣法D.裂分法

2.抗菌化合物等化合物庫(kù)的建立主要應(yīng)用以下哪種技術(shù)（A）

A.平行法B.裂分法C,物理法D.基因工程技術(shù)

3.點(diǎn)陣法是以（A）為固相載體的合成技術(shù)

A.纖維素制片B.聚苯乙烯二酯C.聚乙烯小棒D.以上答案均不正確

4.組合庫(kù)合成技術(shù)不包括以下哪一項(xiàng)（A）

A.氣相合成技術(shù)B.固相合成技術(shù)C.液相合成技術(shù)D.動(dòng)態(tài)組合化學(xué)

5.下列哪一項(xiàng)不屬于高通量篩選技術(shù)（D）

A.化合物樣品庫(kù)B.自動(dòng)物操作系統(tǒng)C.高效率數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)D.固相合成技

術(shù)

6.高通量篩選中最常見的篩選方法（A）

A.均相篩選.B.紫外可見篩選技.C.化學(xué)發(fā)光篩選技.D.鄰近閃爍

篩選技術(shù)

7.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（A）

A.計(jì)算機(jī)虛擬篩選B.初篩和復(fù)篩C.深入篩選D.確證篩選

一般來說，基于片段分子的設(shè)計(jì)研究可以分成三個(gè)階段，下列哪項(xiàng)

不是（）

A片段篩選B片段與藥靶復(fù)合的結(jié)構(gòu)確證

C片段鏈接D基于片段構(gòu)建新分子

般比較弱，通常為（）級(jí)

2.片段與靶的結(jié)合力一

AmmolBnmolCpmolDmol

3.下列哪一項(xiàng)不是基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法（）

A片段庫(kù)的建立B片段庫(kù)的篩選

C片段庫(kù)的檢測(cè)D結(jié)構(gòu)信息的確定

4.電噴霧電離質(zhì)譜是

（）檢測(cè)的代表方法

A共價(jià)結(jié)合B非共價(jià)結(jié)合

C離子結(jié)合D非離子結(jié)合

5..）技術(shù)是研究分子結(jié)構(gòu)最有效和最精準(zhǔn)的方法

A離子共振技術(shù)B磁共振技術(shù)

C質(zhì)譜技術(shù)DX-射線單晶衍射技術(shù)

6.一般來說,將先導(dǎo)化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會(huì)伴隨著化合物分子量

和疏水性的（）

A升高B降低C不變D先升高后降低

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn),

它有三種亞型，下列哪項(xiàng)不是（)

APPARBPPARCPPARDPPAR

4.F列哪項(xiàng)不是從

片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法（)

A片段生長(zhǎng)法B片段連接法

C片段自組裝法D片段拆分法

5.（）是治療老年癡呆的重要靶點(diǎn)

A神經(jīng)氨酸酶抑制劑B乙酰膽堿酯酶抑制劑

C尿激醐抑制劑D基質(zhì)金屬蛋芻酶抑制劑

一般來說，兩個(gè)mmol級(jí)活性的片段能夠連接或融合為一個(gè)

（）級(jí)的新化合物，這種現(xiàn)象稱為“加和效應(yīng)”

AmmolBnmolC|imolDmol

答案1C2A3c4B5D6A7B8D9B10C

二填空題

1.理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。

環(huán)狀多肽。

3.蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)主要是靠氫鍵、鹽鍵及疏水鍵來維系。

4.青霉素的抗菌作用是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共

價(jià)鍵。

5.參與蛋白質(zhì)生物合成的RNA有三種：mRNA、tRNA和rRNA。

6.生物靶點(diǎn)可分別以受體、酶、離子通道和核酸為靶點(diǎn)進(jìn)行分類。

1.肽和蛋白質(zhì)是由相同或不同的一一經(jīng)酰氨鍵縮和形成開鏈或環(huán)狀聚合物

（氨基酸）

2.肽分子相互作用的本質(zhì)為非共價(jià)鍵作用，包括有一一，一一，一一，是

由肽鍵和側(cè)鏈上特定基團(tuán)的性質(zhì)所決定，對(duì)維持多肽或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能

起重要的作用。（鹽橋鍵，疏水作用，氫鍵）

3.——產(chǎn)生與甲狀腺特異細(xì)胞（降鈣素或甲狀腺激素）

4.以內(nèi)源性生物活性肽為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)類肽的途徑有，一通過改變天然活性

肽的分子結(jié)構(gòu)，一一；二設(shè)計(jì)非肽模擬物。（衍生出活性肽的類似物或非肽

類化合物）

5.在生物活性肽的序兒中，引入限制性氨基酸的主要目的是獲得柔性肽分子

構(gòu)像的局部限制，尤其是限制一一和一一鍵的旋轉(zhuǎn)及由共價(jià)和非共價(jià)空間相

互作用引發(fā)的側(cè)鏈構(gòu)像變化。（N-C和C-C（0））

6.類肽設(shè)計(jì)的重要方法是一一。（通過生物等排置換法對(duì)肽骨架進(jìn)行修飾）

1.目前，常用的識(shí)別片段技術(shù)主要有生物化學(xué)檢測(cè)、表面等離子、（磁共

振）、（質(zhì)譜）、x-射線單晶衍射。

2.磁共振技術(shù)篩選片段的方法一般分為兩種：（檢測(cè)配體的篩選）（檢測(cè)受

體的篩選）

3.質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)分為非公價(jià)結(jié)合法和共價(jià)結(jié)合法。（電噴霧電離質(zhì)譜）是非

共價(jià)結(jié)合檢測(cè)的代表方法，（tether技術(shù)）是共價(jià)結(jié)合檢測(cè)的代表方法。

4.結(jié)晶篩選不僅可以檢測(cè)片段是否（結(jié)合），而且還能精確地檢測(cè)出結(jié)合在

靶蛋白的（具體位置）

5.從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法主要分為以下三種：（片段生長(zhǎng)）、（片

段鏈接）片段融合、（片段自組裝法）。

1.一般來說，兩個(gè)mmol級(jí)活性的片段能夠連接或融合為一個(gè)umol級(jí)的新

化合物，這種現(xiàn)象稱為“（加和效應(yīng)）”?；|(zhì)金屬蛋白酶足（抗腫瘤藥

物）作用靶點(diǎn)。乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療（老年癡呆）的重要靶點(diǎn)

2.

3.化學(xué)基因組學(xué)將化學(xué)和生命科學(xué)相結(jié)合，采用組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)，利用小分

子化合物作為探針，探究生理和病理的生物學(xué)途徑，研究靶蛋白和基因的結(jié)構(gòu)和功能。

4.化學(xué)信息學(xué)是在化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算化學(xué)的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來的。

5.化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲(chǔ)和展示。

6.化學(xué)基因組學(xué)有正向化學(xué)基因組學(xué)和反向化學(xué)基因組學(xué)。

7.化學(xué)基因組學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)是化合物庫(kù)的建立、高通量篩選和靶點(diǎn)蛋白的鑒定。

8.化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)有質(zhì)譜技術(shù)、磁共振技術(shù)、差熱分析法和其他新技術(shù)。

1.類藥性是（）和（）的總和。

藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)安全性

2.（）、（）和（）是基于理化性質(zhì)的類藥性評(píng)價(jià)。

親脂性pKa水溶性

3.（）用于評(píng)價(jià)化合物通過生物膜的能力，是口服藥物生物利用度高低的決定因素之

一。透膜性

孀財(cái)神則就翻拖金由糠塞配系數(shù)

6、ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（毒性

三名詞解釋

組合化學(xué)：是將一些基于小分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或者生物合成手段，將他們系統(tǒng)

地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)的

方法。

高通量篩選技術(shù)：是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)

驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)

據(jù)，以計(jì)算機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)操作進(jìn)行分析處理，同一時(shí)間對(duì)數(shù)千萬樣品檢測(cè)，并以相應(yīng)

的數(shù)據(jù)庫(kù)支持整體運(yùn)轉(zhuǎn)的體系。

2.化學(xué)信息學(xué)：是一門應(yīng)用信息學(xué)方法來解決化學(xué)問題的學(xué)科，研究的范圍是化合物的性

質(zhì)和轉(zhuǎn)化。

3.生物信息學(xué)：是應(yīng)用數(shù)學(xué)，信息學(xué)，統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的方法研究生物學(xué)的問題。

4.基于片段的藥物設(shè)計(jì)：將隨機(jī)篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)有機(jī)結(jié)合的藥物發(fā)現(xiàn)新方法

1.組合化學(xué)是將一些基本小分子構(gòu)建模塊通過（化學(xué)合成）或（生物合成）的手段，將

它們系統(tǒng)地裝配成不同組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子、從而建立化學(xué)分

子庫(kù)的方法。

5.組合庫(kù)的構(gòu)建方法通常分為（平行法）和（裂分法）

6.組合庫(kù)合成技術(shù)既可以采用固相也可以采用液相，研究者更追求哪一項(xiàng)（液相合成技

術(shù)）

7.（組合化學(xué)）的運(yùn)用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現(xiàn)新藥的成功概率

8.與傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)相匕，動(dòng)態(tài)組合化學(xué)增加了［靶標(biāo)模板）方法

9.組合化學(xué)的目的是通過（生物活性篩選）發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物或者對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)

行優(yōu)化

10.（高通量篩選）是對(duì)已有化合物進(jìn)行體外隨機(jī)篩選的一種方法

一、信號(hào)：是指?jìng)鬟f信息的載體，有許多小分子和大分子化學(xué)物質(zhì)，也有物理因素（生物

電、溫度等）。

二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：是指經(jīng)過不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到下游或效應(yīng)部位。

三、第一信使：由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。

四、第三信使：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)、外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白。

五、核受體：是位于細(xì)胞核內(nèi)或與相應(yīng)配體結(jié)合后由胞漿轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)的一大類結(jié)構(gòu)類似

的蛋白質(zhì)構(gòu)成的一個(gè)超家族。

P物質(zhì)內(nèi)皮素逆向一翻轉(zhuǎn)異構(gòu)體逆轉(zhuǎn)修飾

金屬蛋白酶答案：（1）存在于人，哺乳動(dòng)物和禽類的大腦和腸道中的十一肽

（2）產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞的由二硫鍵形成的環(huán)狀二十一肽

（3）將酰拔鍵中的皴基和亞氨基互換，以得到肽的類似物

（4）在肽鍵逆轉(zhuǎn)的同時(shí)，常伴隨著氨基酸構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，由L-變?yōu)镈-構(gòu)型，這樣生成的

類肽。

（5）一大類活性中心中含有金屬離子的蛋白酶的總稱核酸：生物體內(nèi)遺傳信息儲(chǔ)存與傳

遞的一個(gè)重要載體。葉酸：核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子。

病毒：目前我們認(rèn)識(shí)的最小的病原微生物，大小在10~250nm之間。RNA干擾：生物界

普遍存在的一種抵御外來基因和病毒感染的進(jìn)化保守機(jī)制。

PNA:一類以酰胺鍵連接骨架替代核酸中核糖與磷酸二酯鍵骨架構(gòu)成的核酸類似物。

1（信號(hào)傳導(dǎo)）是指經(jīng)過不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到效應(yīng)部位。

2生物信息的特征分別是（級(jí)聯(lián)反應(yīng)），（網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)），（多樣性），（可逆性）。

3（細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)）是細(xì)胞間通訊的最主要途徑。

4凡是由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)，

稱為（第一信使）。

5（鈣拮抗劑（或鈣通道阻滯劑））能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣

釋放

6（核受體）是位于細(xì)胞核內(nèi)或與相應(yīng)配體結(jié)合后由胞漿轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)的一大類結(jié)構(gòu)類

似的蛋白質(zhì)構(gòu)成的一個(gè)超家族。

第四章基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)變構(gòu)效應(yīng)：體內(nèi)

一些代謝物可以與某些酶分子活性位點(diǎn)以外的某部位

可逆結(jié)合，

使醐發(fā)生變構(gòu)并改變其催化活性，稱為變構(gòu)效應(yīng)。

合理酶抑制劑設(shè)計(jì)：是將有關(guān)酶催化機(jī)制和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識(shí)用于指

導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)

與發(fā)現(xiàn)。

前列腺素：是一類在細(xì)胞內(nèi)含量很低，但具有很強(qiáng)生理活性的不飽和、脂

肪酸類

化合物。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)：是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

四問答題

一.什么是核酸的從頭合成與補(bǔ)救合成？它們?cè)谒幬镌O(shè)計(jì)中的意義何在?

二.答：生物體內(nèi)喋吟核甘酸的合成有兩種途徑。其一是從頭合成途徑，即利用磷酸核

糖、氨基酸、及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)，在一系列酶的作用下合成喋吟核甘酸；其二是補(bǔ)

救合成途徑，即利用體內(nèi)游離的噪嶺或喋吟核昔在酶的作用下合成噂畛核昔酸。另外，

喀咤核甘酸的合成也分為從頭合成與補(bǔ)救合成，其從頭合成與喋吟核甘酸的從頭合成類

似，放射性核素示蹤表明，喀呢環(huán)上各原子也是來源于生物體內(nèi)的簡(jiǎn)單物質(zhì)；其補(bǔ)救合

成與喋吟核苜酸的補(bǔ)救合成也類似，磷酸化酶能催化各種喀咤與核糖1-磷酸或2-脫

氧核糖1-磷酸生成核甘的反應(yīng)。

三.它們?cè)谒幬镌O(shè)計(jì)中的意義.1.噪吟核昔酸的從頭合成過程通過“反.抑制”進(jìn)行精確的

控制.這種交叉調(diào)控作用對(duì)維.AT..GT.的.度具有重要的意義.2.喋吟核昔酸的補(bǔ)救合成途徑

一方面與從頭合.相比節(jié)省能量和氨基酸消耗.另一方面體內(nèi)某些組織如腦.骨髓由.相關(guān)酶

的缺乏.不能從頭合成嗦吟核甘酸.他們只能利用游離的喋.或喋吟核甘合成喋吟核甘酸.所

以補(bǔ)救合成途徑對(duì)于這些組織器官.說具有重要的意義.某些癌細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞核昔酸

的需求比正.細(xì)胞大，補(bǔ)救合成是主要來源.因此補(bǔ)救合成也是設(shè)計(jì)化療藥物的.個(gè)關(guān)鍵性

環(huán).；3.而喀咤的補(bǔ)救合成途徑可以運(yùn)用于區(qū)別正常細(xì)胞.病毒感染細(xì)胞，設(shè)計(jì)抑制病毒感染

的藥物。

四.基于糖環(huán)修飾的核甘類抗病毒藥物具有什么結(jié)構(gòu)特征？它們的主要作用機(jī)制是什

么？

五.答：糖環(huán)修飾最常見的方式是針對(duì)脫氧核糖的3?羥基在DNA鏈的延伸過程中的作

用而進(jìn)行的。通過對(duì)3-羥基進(jìn)行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構(gòu)型修飾后，這些核昔

類似物將被細(xì)胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機(jī)制是：核甘類似物發(fā)揮

抗病毒活性的一個(gè)途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制

劑，他們通過與DNA聚合酶結(jié)合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)

進(jìn)行5—3的鏈的延長(zhǎng)，因而使病毒DNA的復(fù)制被終止。

六.對(duì)天然結(jié)構(gòu)的反義核酸進(jìn)行化學(xué)修飾的意義何在？化學(xué)修飾途徑主要有哪些？

七.答：磷酸二酯鍵組成的天然的寡核甘酸易受體內(nèi)各種酶的降解，同時(shí)也難于透過細(xì)

胞膜，因此對(duì)天然的寡核甘酸進(jìn)行化學(xué)修飾是提高寡核甘酸藥物的生物利用度所必需

的。

八.反義核酸的修飾方法可歸納為.1.磷酸二酯鍵的修.；2.核糖環(huán)的.飾.3.堿基的修飾.4.

綴合物的修飾.5.將磷酸二酯鍵和糖環(huán)骨架.肽鍵取代形成肽核酸。

1反義核酸在進(jìn)行化學(xué)修飾時(shí)耍進(jìn)行哪些方面的考慮？

2答：1.與靶RNA的親和能力；2.對(duì)堿基錯(cuò)配的識(shí)別能力，應(yīng)不與錯(cuò)配序列結(jié)合；

3.對(duì)核酸酶的穩(wěn)定性，應(yīng)能拮抗外切酶和內(nèi)切酶的水解；4.對(duì)RNaseH的激活能力，與

RNA形成雜合體后有能成為酶的底物與不能成為底物之分；5.化學(xué)穩(wěn)定性，應(yīng)能在

PH7.4的生理?xiàng)l件下穩(wěn)定存在；6.脂溶性，應(yīng)與細(xì)胞膜或細(xì)胞組織具有高親和性；7.應(yīng)

具有足夠高的血藥濃度；8.與蛋白質(zhì)的結(jié)合，非反義作用通常與此相關(guān)，與血漿蛋白結(jié)

合后往往能提高體內(nèi)穩(wěn)定性；9.合成成本，應(yīng)能在合理的成本范圍內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模合成。

3藥物在體內(nèi)的作用過程？

4答：（1）吸收（2）分布（3）代謝（4）排泄

組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪

些？

答：組合化學(xué)是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝

配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)的方

法。

其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素(1)每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù)(2)反應(yīng)的

步數(shù)

根據(jù)化合物庫(kù)的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪

些？

答(1)大范圍多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

(2)通過主題庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

(3)基于已有知識(shí)進(jìn)行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

(4)運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

(2)基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點(diǎn)？答：研究方

法：(1)片段庫(kù)的建立

(3)片段庫(kù)的篩選

(4)結(jié)構(gòu)信息的篩選

(5)基于片段構(gòu)建新分子

優(yōu)點(diǎn)：(1)可以探索更為廣闊的化學(xué)空間

(2)命中率高

(3)發(fā)現(xiàn)新藥的可行性高

藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)答題

2

p

③注意事項(xiàng)：

兩者的拼合有可能產(chǎn)生無法預(yù)知的毒副作用，導(dǎo)致研究的失敗;

兩部分的活性強(qiáng)度的匹配程度,特別是對(duì)兩個(gè)受體分別呈激動(dòng)或拮抗作用的拼合

物難以在作用強(qiáng)度上達(dá)到適配。二者在劑量上的適配、藥代動(dòng)力學(xué)的要求難以

達(dá)到完全的相等。

2/

簡(jiǎn)要說明利用藥效基團(tuán)模型法設(shè)計(jì)藥物的具體步驟

及注意事項(xiàng)。

1.答：藥效基團(tuán)模型法具體步驟為：

2.根據(jù)活性將化合物分類

獴整驕相皎空闕脆國(guó)域低能電子和氫鍵供休和接受體性質(zhì)、

量構(gòu)象，計(jì)算出用于識(shí)別HOMO和LUMO能量指數(shù)等

藥效基團(tuán)的各種電學(xué)性質(zhì)、

疏水性質(zhì)和體積性質(zhì)描述3.識(shí)別出屬于同一活性級(jí)別所有化合

符，如芳香環(huán)中心、親脂區(qū)物的共同結(jié)構(gòu)模

域、

4.型，統(tǒng)讓其出現(xiàn)頻率，計(jì)算出用于

確定藥效基團(tuán)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)

基于同種藥效藥物可能作用于同一種受體的假設(shè)，

5.髡加具有同一藥效基團(tuán)的分子，并進(jìn)行優(yōu)化，找出可能的

藥

6.效構(gòu)象并推斷出招應(yīng)的藥效基團(tuán)，建立3D-QSAR模型。

7.用3D-QSAR模型預(yù)測(cè)新化合物的生物活性

3呱作用機(jī)制和設(shè)計(jì)的角度說明前藥和軟藥的

異同,舉例說明無活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)原則

以及它與活性代謝物軟藥的區(qū)別。

1.答，軟藥和前藥的區(qū)別主要體現(xiàn)在2個(gè)方面；

2.先導(dǎo)物不一樣

前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，而軟藥的先導(dǎo)物既可以是原

藥也可以是原藥的代謝物；

3.作用方式不一樣

前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在

體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活

軟藥已用于抗微生物藥物、抗膽堿能藥、笛體抗炎藥及0?受