2025年大學(xué)《生物統(tǒng)計(jì)學(xué)》專業(yè)題庫(kù)——遺傳流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋1.遺傳負(fù)荷2.系統(tǒng)遺傳學(xué)(SystemGenetics)3.連鎖不平衡(LinkageDisequilibrium)4.孟德?tīng)栯S機(jī)化(MendelianRandomization)5.Hardy-Weinberg平衡二、填空題1.在病例-對(duì)照研究中，若要研究某個(gè)等位基因與某種疾病的關(guān)聯(lián)，通常將其頻率在______組中與______組進(jìn)行比較。2.家系研究（FamilyStudy）主要包括______研究、______研究和______研究。3.估計(jì)遺傳度的雙胞胎研究（TwinStudy）中，同卵雙胞胎（Monozygotic,MZ）的性狀相關(guān)性若顯著高于異卵雙胞胎（Dizygotic,DZ），通常認(rèn)為該性狀的______較大。4.在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中，常用的關(guān)聯(lián)指標(biāo)是______和______。5.控制群體分層（PopulationStratification）偏倚的一種方法是使用______設(shè)計(jì)的病例-對(duì)照研究。三、簡(jiǎn)答題1.簡(jiǎn)述單基因隱性遺傳病的群體發(fā)病率與致病基因的等位基因頻率之間的關(guān)系（Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用）。2.與傳統(tǒng)的病例-對(duì)照研究相比，基于家系設(shè)計(jì)的遺傳關(guān)聯(lián)研究（如FAMHAP/S）具有哪些主要優(yōu)勢(shì)？3.什么是遺傳度？簡(jiǎn)要說(shuō)明估計(jì)遺傳度的常用方法及其基本原理。4.簡(jiǎn)述多重比較問(wèn)題（MultipleComparisonProblem）在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中存在的風(fēng)險(xiǎn)，并列舉至少一種常用的校正方法。四、計(jì)算題1.某研究調(diào)查了某人群的某種單基因隱性遺傳病。在該人群中隨機(jī)抽樣1000人，發(fā)現(xiàn)共有30名患者（純合子）。假設(shè)該病致病基因頻率很低，滿足Hardy-Weinberg平衡。請(qǐng)計(jì)算：(1)該致病基因的等位基因頻率和基因型頻率。(2)如果在該人群中又隨機(jī)抽樣了2000名正常個(gè)體，預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)現(xiàn)多少名攜帶者（雜合子）？(3)根據(jù)上述結(jié)果，估計(jì)該隱性遺傳病的群體發(fā)病率。2.假設(shè)一項(xiàng)GWAS研究發(fā)現(xiàn)了某個(gè)SNP位點(diǎn)與某復(fù)雜疾病相關(guān)。在病例組中，該SNP位點(diǎn)的純合野生型（AA）頻率為0.15，雜合型（AB）頻率為0.60，純合突變型（BB）頻率為0.25；在對(duì)照組中，相應(yīng)頻率分別為0.25,0.50,0.25。請(qǐng)計(jì)算該SNP位點(diǎn)與該疾病的優(yōu)勢(shì)比（OddsRatio,OR），并解釋其含義。假設(shè)該SNP是完全共顯性遺傳。五、論述題1.試述在遺傳關(guān)聯(lián)研究中，如何識(shí)別和控制主要的偏倚來(lái)源？請(qǐng)分別詳細(xì)說(shuō)明選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚的潛在來(lái)源及其可能的解決策略。2.遺傳度是衡量遺傳因素對(duì)表型變異貢獻(xiàn)程度的重要指標(biāo)。試結(jié)合實(shí)例，論述估計(jì)遺傳度的意義、局限性以及在實(shí)際研究中的應(yīng)用注意事項(xiàng)。試卷答案一、名詞解釋1.遺傳負(fù)荷:指群體中攜帶有害等位基因個(gè)體所占的比例，反映了有害基因在群體中的存在程度，通常用攜帶者頻率的平方來(lái)估計(jì)。**解析思路:*考察對(duì)遺傳負(fù)荷基本定義和衡量方式的理解。遺傳負(fù)荷反映了遺傳因素對(duì)群體健康的負(fù)面影響程度。2.系統(tǒng)遺傳學(xué):一種整合性的研究策略，旨在通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等）以及環(huán)境因素信息，全面解析復(fù)雜生物性狀或疾病的遺傳和環(huán)境基礎(chǔ)。**解析思路:*考察對(duì)系統(tǒng)遺傳學(xué)現(xiàn)代研究理念和方法范式的理解。它超越了單一基因或單一組學(xué)數(shù)據(jù)的局限。3.連鎖不平衡:指在染色體的某個(gè)區(qū)域，等位基因的組合頻率偏離了隨機(jī)組合的預(yù)期頻率（即Hardy-Weinberg平衡）。這種非隨機(jī)性通常是由選擇、遺傳漂變、遷移或群體結(jié)構(gòu)等因素引起的。**解析思路:*考察對(duì)連鎖不平衡概念及其在遺傳關(guān)聯(lián)研究重要性的理解。它是GWAS中發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)信號(hào)的關(guān)鍵。4.孟德?tīng)栯S機(jī)化:一種利用遺傳變異作為工具變量（InstrumentalVariable）來(lái)推斷暴露因素與結(jié)局之間因果關(guān)系的研究設(shè)計(jì)方法。其基本原理基于孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，即基因在配子形成過(guò)程中隨機(jī)分配。**解析思路:*考察對(duì)孟德?tīng)栯S機(jī)化作為因果推斷方法的核心思想和適用條件的掌握。5.Hardy-Weinberg平衡:指在一個(gè)大而隨機(jī)交配的群體中，如果沒(méi)有選擇、突變、遷移、遺傳漂變或群體結(jié)構(gòu)等因素的影響，等位基因頻率和基因型頻率在世代間保持不變的理論狀態(tài)。**解析思路:*考察對(duì)Hardy-Weinberg平衡原理、條件及其在遺傳學(xué)研究（特別是頻率計(jì)算）中基礎(chǔ)作用的理解。二、填空題1.病例，對(duì)照**解析思路:*考察對(duì)病例-對(duì)照研究基本設(shè)計(jì)原理的掌握。研究目的是比較病例組和對(duì)照組中目標(biāo)遺傳標(biāo)記（如等位基因）的頻率差異，以推斷其與疾病的關(guān)聯(lián)。2.雙胞胎，家系，親屬**解析思路:*考察對(duì)家系研究中主要研究對(duì)象的了解。雙胞胎研究（特別是MZ和DZ）是估計(jì)遺傳度和共享環(huán)境的重要工具；家系研究更廣泛地包括家族成員；親屬研究則利用更遠(yuǎn)親緣關(guān)系的個(gè)體信息。3.遺傳**解析思路:*考察對(duì)雙胞胎研究結(jié)果的解釋能力。同卵雙胞胎具有完全相同的基因型，而異卵雙胞胎具有約50%的基因型相似度。如果兩者性狀相關(guān)性差異顯著（同卵高于異卵），則推斷遺傳因素貢獻(xiàn)較大。4.基因型頻率，等位基因頻率**解析思路:*考察對(duì)GWAS中常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的掌握。GWAS通常通過(guò)比較病例組和對(duì)照組中目標(biāo)SNP的基因型頻率或等位基因頻率差異來(lái)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。5.家系**解析思路:*考察對(duì)控制群體分層偏倚方法的了解。家系研究（如FAMHAP/S）通過(guò)研究個(gè)體與其親屬（通常是父母）的關(guān)系，可以有效控制由祖先共同遺傳下來(lái)的變異所引起的群體分層問(wèn)題。三、簡(jiǎn)答題1.根據(jù)Hardy-Weinberg平衡定律，對(duì)于單基因隱性遺傳病，假設(shè)致病基因的等位基因頻率為q，正常等位基因頻率為p(p+q=1)，則群體中純合正常個(gè)體（AA）頻率為p2，雜合攜帶者（Aa）頻率為2pq，純合患者（aa）頻率為q2。因此，群體發(fā)病率（即aa頻率）等于q2，它與致病基因的等位基因頻率q的平方成正比。這意味著，只要知道致病基因的攜帶者（雜合子Aa）頻率（2pq），就可以通過(guò)p2=1-2pq-q2求出正常等位基因頻率p，進(jìn)而計(jì)算出q2。**解析思路:*考察對(duì)Hardy-Weinberg定律在特定遺傳病（隱性）頻率計(jì)算中的應(yīng)用。要求學(xué)生理解基本公式及其推導(dǎo)關(guān)系。2.基于家系設(shè)計(jì)的遺傳關(guān)聯(lián)研究（如FAMHAP/S）相比傳統(tǒng)病例-對(duì)照研究的主要優(yōu)勢(shì)包括：(1)有效性更高：可以利用家系內(nèi)個(gè)體間的相關(guān)性，提高對(duì)遺傳效應(yīng)的檢測(cè)能力，尤其是在關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較弱或樣本量有限時(shí)。(2)精確估計(jì)遺傳度：可以直接估計(jì)疾病或性狀的遺傳度，區(qū)分遺傳和環(huán)境因素的影響。(3)控制共環(huán)境暴露：家系成員通常共享相似的環(huán)境因素（如家庭生活環(huán)境、生活習(xí)慣），研究可以更好地控制共環(huán)境因素的影響。(4)可能發(fā)現(xiàn)新的遺傳變異：家系研究有時(shí)能揭示家族聚集性背后的復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)或新的致病基因。**解析思路:*考察對(duì)家系研究設(shè)計(jì)相對(duì)于病例-對(duì)照研究?jī)?yōu)勢(shì)的理解和歸納能力。3.遺傳度（Heritability,h2）是指一個(gè)復(fù)雜性狀或疾病的總變異中，由遺傳因素（包括基因加性效應(yīng)、顯性效應(yīng)和上位性效應(yīng)）所解釋的比例。它衡量的是遺傳因素在多大程度上決定了個(gè)體間在該性狀上的差異。估計(jì)遺傳度的常用方法包括：(1)雙胞胎研究：比較同卵雙胞胎（基因型同，共享100%環(huán)境）和異卵雙胞胎（基因型半同，共享約50%環(huán)境）在表型上的相關(guān)性。遺傳度估計(jì)值（h2）通常介于兩者相關(guān)性之間。(2)家系研究：分析家系成員（如親子、同胞）間的表型相關(guān)性，并使用統(tǒng)計(jì)模型分離遺傳和環(huán)境貢獻(xiàn)。(3)群體調(diào)查：通過(guò)大規(guī)模的群體調(diào)查，結(jié)合遺傳標(biāo)記信息（如SNP頻率）和表型數(shù)據(jù)，使用統(tǒng)計(jì)方法（如結(jié)構(gòu)方程模型）估計(jì)遺傳力和環(huán)境力。**解析思路:*考察對(duì)遺傳度概念及其主要估計(jì)方法的掌握。要求學(xué)生能解釋遺傳度的含義并列舉常用方法。4.多重比較問(wèn)題是指在GWAS等大規(guī)模研究中，同時(shí)測(cè)試成千上萬(wàn)個(gè)遺傳標(biāo)記與疾病的關(guān)聯(lián)性時(shí)，僅僅因?yàn)殡S機(jī)抽樣誤差，就可能會(huì)錯(cuò)誤地發(fā)現(xiàn)一些標(biāo)記與疾病之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（假陽(yáng)性）。這種錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)的概率（第一類錯(cuò)誤率α）會(huì)隨著檢驗(yàn)次數(shù)的增加而顯著升高，導(dǎo)致研究者得出錯(cuò)誤的結(jié)論。常用的校正方法包括：(1)Bonferroni校正：將顯著性水平α分?jǐn)偟矫總€(gè)檢驗(yàn)上（p-value<α/m），其中m是檢驗(yàn)的總次數(shù)。非常保守，但可能導(dǎo)致大量真陽(yáng)性被錯(cuò)判為假陰性。(2)FalseDiscoveryRate(FDR)校正：控制錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)的比例，允許一定比例的假陽(yáng)性，但通常能發(fā)現(xiàn)更多的真陽(yáng)性標(biāo)記。常用的方法有Benjamini-Hochberg(BH)過(guò)程。(3)其他方法：如基于permutationtest的校正、基于族系結(jié)構(gòu)（Family-basedassociationtests）的校正等。**解析思路:*考察對(duì)多重比較問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)以及常用校正方法的理解和區(qū)分。四、計(jì)算題1.(1)設(shè)致病基因頻率為q，正常等位基因頻率為p=1-q。患者基因型頻率為q2。已知患者數(shù)=30/1000=0.03。因此，q2=0.03。求得q=√0.03≈0.1732。p=1-q≈1-0.1732=0.8268。基因型頻率：AA=p2≈(0.8268)2≈0.6835；Aa=2pq≈2*0.8268*0.1732≈0.2876；aa=q2=0.03。(2)正常個(gè)體中只有雜合子Aa表達(dá)攜帶者狀態(tài)。攜帶者頻率=2pq≈0.2876。在2000名正常個(gè)體中，預(yù)計(jì)攜帶者人數(shù)=2000*0.2876≈575人。(3)群體發(fā)病率=患者基因型頻率=q2=0.03。即群體發(fā)病率約為3%。**解析思路:*考察Hardy-Weinberg平衡定律在頻率計(jì)算中的應(yīng)用。需要準(zhǔn)確應(yīng)用公式并注意單位的轉(zhuǎn)換（如從個(gè)體數(shù)比例轉(zhuǎn)換為頻率）。2.假設(shè)SNP為共顯性遺傳，則基因型AA和Aa均攜帶一個(gè)A等位基因，頻率為0.15+0.60/2=0.45；基因型BB攜帶兩個(gè)B等位基因，頻率為0.25。A等位基因頻率(p)=0.45。B等位基因頻率(q)=0.25。病例組：A等位基因頻率p_c=0.15+0.60/2=0.45；B等位基因頻率q_c=0.55。對(duì)照組：A等位基因頻率p_n=0.25+0.50/2=0.50；B等位基因頻率q_n=0.50。在病例組中，攜帶A等位基因的個(gè)體占0.45/(0.45+0.55)=0.45/1.00=0.45。在對(duì)照組中，攜帶A等位基因的個(gè)體占0.50/(0.50+0.50)=0.50/1.00=0.50。優(yōu)勢(shì)比(OR)=[p_c/(1-p_c)]/[p_n/(1-p_n)]=(0.45/0.55)/(0.50/0.50)=(0.45/0.55)/1=0.45/0.55≈0.818。**解析思路:*考察病例-對(duì)照研究中優(yōu)勢(shì)比（OR）的計(jì)算。需要注意區(qū)分等位基因頻率和基因型頻率，并正確應(yīng)用OR公式。這里簡(jiǎn)化處理，假設(shè)雜合子對(duì)等位基因頻率的貢獻(xiàn)為0.5。結(jié)果OR<1提示A等位基因可能與疾病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。**注意：*此處計(jì)算結(jié)果為約0.818，通常認(rèn)為OR在1附近時(shí)提示關(guān)聯(lián)性不顯著，偏小值提示可能保護(hù)性關(guān)聯(lián)。實(shí)際分析中需結(jié)合p值判斷。五、論述題1.在遺傳關(guān)聯(lián)研究中，識(shí)別和控制偏倚是確保研究結(jié)論可靠性的關(guān)鍵。(1)選擇偏倚：指研究樣本的構(gòu)成不能代表目標(biāo)總體，導(dǎo)致研究結(jié)果偏離真實(shí)情況。來(lái)源包括：病例來(lái)源選擇（如醫(yī)院隊(duì)列選擇偏倚）、對(duì)照來(lái)源選擇（如志愿者對(duì)照偏倚）、信息來(lái)源選擇（如僅收集易獲取信息的病例）?？刂撇呗裕捍_保目標(biāo)總體定義清晰，使用隨機(jī)抽樣，明確樣本來(lái)源并分析其潛在影響，使用外部參照群體進(jìn)行比較。(2)信息偏倚：指在收集數(shù)據(jù)時(shí)，不同個(gè)體間測(cè)量結(jié)果或暴露信息存在系統(tǒng)差異。來(lái)源包括：回憶偏倚（病例和對(duì)照對(duì)過(guò)去的暴露回憶不同）、測(cè)量偏倚（測(cè)量工具或方法在不同時(shí)間/對(duì)t??ng間差異）、診斷偏倚（病例的診斷準(zhǔn)確性可能高于對(duì)照）。控制策略：使用盲法評(píng)估，標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集流程，使用客觀測(cè)量指標(biāo)（如生物標(biāo)志物），多源驗(yàn)證信息，意識(shí)并調(diào)整分析模型。(3)混雜偏倚：指由于一個(gè)或多個(gè)混雜因素同時(shí)影響暴露和結(jié)局，導(dǎo)致觀察到的暴露與結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)被錯(cuò)誤地歸因于暴露本身。來(lái)源：混雜因素需同時(shí)滿足三個(gè)條件：①與暴露相關(guān)；②與結(jié)局相關(guān)；③不在暴露與結(jié)局的因果路徑上。常見(jiàn)混雜因素如年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、生活方式（吸煙、飲酒、飲食）?？刂撇呗裕貉芯吭O(shè)計(jì)階段采取措施（如隨機(jī)化、匹配、分層），統(tǒng)計(jì)分析階段采取措施（如分層分析、多變量回歸分析，包括潛在混雜因素）。**解析思路:*考察對(duì)三大主要偏倚來(lái)源、產(chǎn)生機(jī)制及其控制方法的全面理解和闡述能力。需要結(jié)合實(shí)例進(jìn)行說(shuō)明，并體現(xiàn)對(duì)偏倚控制重要性的認(rèn)識(shí)。2.遺傳度（h2）是衡量遺傳因素對(duì)復(fù)雜性狀或疾病表型變異貢獻(xiàn)程度的關(guān)鍵指標(biāo)。其估計(jì)和解釋具有重要的意義和應(yīng)用價(jià)值。(1)意義：遺傳度提供了