2025年大學(xué)《分子科學(xué)與工程》專業(yè)題庫(kù)——分子模擬在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡(jiǎn)述分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬的基本原理及其在研究分子系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)行為和相互作用方面的主要優(yōu)勢(shì)。請(qǐng)說(shuō)明在MD模擬中，如何處理長(zhǎng)程靜電相互作用以克服截?cái)嘈?yīng)帶來(lái)的誤差。二、什么是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBLDD）？請(qǐng)簡(jiǎn)述SBLDD的主要流程，并說(shuō)明在分子對(duì)接步驟中，ScoringFunction的作用及其重要性。列舉至少三種常用的ScoringFunction類型，并簡(jiǎn)要比較它們的原理或側(cè)重點(diǎn)。三、在進(jìn)行虛擬篩選（SBVS）時(shí)，需要考慮哪些關(guān)鍵因素？請(qǐng)比較基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選（SBVS）和基于性質(zhì)的虛擬篩選（VPVS）的原理、優(yōu)缺點(diǎn)以及適用場(chǎng)景。簡(jiǎn)述如何評(píng)估虛擬篩選的結(jié)果質(zhì)量。四、結(jié)合自由能（BFE）計(jì)算是藥物設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。請(qǐng)簡(jiǎn)述MM-PBSA和MM-GBSA兩種常用的BFE計(jì)算方法的基本思想。指出這兩種方法各自的一個(gè)主要假設(shè)或局限性，并說(shuō)明在實(shí)際應(yīng)用中選擇哪種方法可能需要考慮的因素。五、藥物與靶點(diǎn)結(jié)合模式的動(dòng)態(tài)性對(duì)藥物研發(fā)有何影響？請(qǐng)結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬或自由能微擾（FEP）等方法，簡(jiǎn)述如何研究藥物-靶點(diǎn)復(fù)合物的結(jié)合模式及其動(dòng)態(tài)變化。說(shuō)明分析結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)象變化時(shí)，需要注意哪些關(guān)鍵指標(biāo)。六、簡(jiǎn)述利用分子模擬方法預(yù)測(cè)藥物ADMET性質(zhì)的基本思路。以預(yù)測(cè)藥物吸收、分布或代謝為例，說(shuō)明分子模擬可以提供哪些信息來(lái)幫助理解和優(yōu)化ADMET性質(zhì)。指出目前利用分子模擬預(yù)測(cè)ADMET性質(zhì)面臨的主要挑戰(zhàn)。七、當(dāng)前，人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域扮演著越來(lái)越重要的角色。請(qǐng)簡(jiǎn)述AI/ML技術(shù)如何在分子模擬和藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮作用。舉例說(shuō)明一種AI/ML在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用場(chǎng)景，并簡(jiǎn)述其基本原理。八、假設(shè)你需要設(shè)計(jì)一個(gè)針對(duì)某個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的小分子抑制劑。請(qǐng)簡(jiǎn)述你會(huì)如何綜合運(yùn)用分子模擬技術(shù)（至少包含兩種不同的模擬方法或技術(shù)）來(lái)指導(dǎo)你的藥物設(shè)計(jì)過(guò)程。在描述中，明確每個(gè)步驟采用的技術(shù)方法及其目的。試卷答案一、分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬通過(guò)求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程，模擬原子或分子系統(tǒng)在給定力場(chǎng)下的運(yùn)動(dòng)軌跡，從而獲得系統(tǒng)在平衡態(tài)或非平衡態(tài)下的動(dòng)態(tài)行為和熱力學(xué)性質(zhì)。其優(yōu)勢(shì)在于能夠模擬時(shí)間長(zhǎng)尺度（微秒至毫秒級(jí)）和原子水平細(xì)節(jié)的系統(tǒng)行為，揭示分子間相互作用的動(dòng)態(tài)過(guò)程和構(gòu)象變化，為理解復(fù)雜的生物化學(xué)過(guò)程提供直觀的原子細(xì)節(jié)信息。處理長(zhǎng)程靜電相互作用常用的方法包括：截?cái)喾ǎㄈ鏑utoff半徑）配合尾校正（如ReactionField），平滑截?cái)啵ㄈ鏔ourierGrids），以及采用長(zhǎng)程靜電校正方法（如ParticleMeshEwald,PME）等，其中PME是目前最常用且精度較高的一種方法，它通過(guò)將周期性邊界條件下的系統(tǒng)映射到無(wú)限空間，并利用傅里葉變換高效地計(jì)算體系的總靜電能和力，避免了直接計(jì)算所有原子對(duì)之間的相互作用，從而準(zhǔn)確地處理長(zhǎng)程靜電作用。二、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBLDD）是指以已知的靶點(diǎn)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)計(jì)算方法和計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)設(shè)計(jì)、篩選和優(yōu)化小分子抑制劑或其他藥物分子的過(guò)程。其主要流程通常包括：靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)獲取與準(zhǔn)備（如去水、加氫、去鹽），虛擬篩選（如基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選SBVS或基于性質(zhì)的虛擬篩選VPVS），分子對(duì)接（如確定小分子與靶點(diǎn)結(jié)合模式），結(jié)合能計(jì)算與評(píng)估（如使用ScoringFunction計(jì)算），以及藥效團(tuán)模型構(gòu)建與優(yōu)化等步驟。分子對(duì)接中的ScoringFunction是一個(gè)關(guān)鍵的計(jì)算工具，它用于估算分子與靶點(diǎn)結(jié)合時(shí)的自由能變化（ΔG_bind），從而預(yù)測(cè)結(jié)合親和力或排序虛擬篩選得到的候選化合物庫(kù)。ScoringFunction的重要性在于它能夠?qū)?fù)雜的分子間相互作用（如范德華力、靜電相互作用、氫鍵、范德華力、構(gòu)象熵?fù)p失等）轉(zhuǎn)化為一個(gè)可計(jì)算的數(shù)值，為比較不同化合物的結(jié)合能力提供量化依據(jù)。常用的ScoringFunction類型包括：力學(xué)能函數(shù)（如MMFF,AMBER），統(tǒng)計(jì)力學(xué)能函數(shù)（如GB/GBSA），知識(shí)驅(qū)動(dòng)函數(shù)（如CHARMm,AutoDock），以及基于片段或圖模型的函數(shù)等。力學(xué)能函數(shù)基于物理化學(xué)原理計(jì)算相互作用能，統(tǒng)計(jì)力學(xué)能函數(shù)基于熱力學(xué)關(guān)系估算自由能，知識(shí)驅(qū)動(dòng)函數(shù)則利用大量已知結(jié)合能的數(shù)據(jù)訓(xùn)練得到參數(shù)。它們各有側(cè)重，如力學(xué)能函數(shù)物理意義明確但可能對(duì)柔性過(guò)大，統(tǒng)計(jì)力學(xué)能函數(shù)考慮了溶劑化效應(yīng)但計(jì)算復(fù)雜，知識(shí)驅(qū)動(dòng)函數(shù)通常預(yù)測(cè)精度較高但物理意義可能不直觀。三、進(jìn)行虛擬篩選（SBVS）時(shí)需要考慮的關(guān)鍵因素包括：高質(zhì)量的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)、合適的虛擬篩選庫(kù)（VRP）構(gòu)成、選擇高效的篩選方法（如分子對(duì)接、FEP、MM-PBSA等）、設(shè)置合理的篩選參數(shù)（如對(duì)接容忍度、ScoringFunction參數(shù)、結(jié)合能閾值等）、以及有效的結(jié)果評(píng)估和排序策略。比較SBVS和VPVS：基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選（SBVS）利用已知的靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)，通過(guò)計(jì)算小分子與靶點(diǎn)結(jié)合的模式和結(jié)合能來(lái)篩選候選藥物，其優(yōu)點(diǎn)是針對(duì)性強(qiáng)，能夠利用結(jié)構(gòu)信息指導(dǎo)設(shè)計(jì)，但需要高質(zhì)量的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，且可能受限于對(duì)接和ScoringFunction的準(zhǔn)確性?；谛再|(zhì)的虛擬篩選（VPVS）則基于小分子的理化性質(zhì)（如疏水表面積、脂水分配系數(shù)、分子體積、偶極矩等）或QSAR模型來(lái)篩選，其優(yōu)點(diǎn)是不需要靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，適用范圍廣，計(jì)算速度快，但可能缺乏對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的精確信息，預(yù)測(cè)的化合物與靶點(diǎn)結(jié)合的構(gòu)象可能不明確。適用場(chǎng)景：SBVS適用于已獲得清晰靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)且希望獲得結(jié)合模式信息的藥物發(fā)現(xiàn)階段；VPVS適用于早期高通量篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、或缺乏靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)信息的情況。評(píng)估虛擬篩選結(jié)果質(zhì)量通常通過(guò)計(jì)算回收率（Recall）和精確率（Precision），或與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較（如結(jié)合能與活性相關(guān)性、成藥性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性等）。四、MM-PBSA（MolecularMechanicsPoisson-BoltzmannSurfaceArea）方法通過(guò)分子力學(xué)（MM）計(jì)算分子間相互作用能，并使用Poisson-Boltzmann方程（PBSA）或其改進(jìn)形式（如GB/GBSA）計(jì)算溶劑化自由能，最后將兩者相加得到結(jié)合自由能。其基本思想是：將分子系統(tǒng)視為由非極性核心和極化表面組成的兩部分，MM計(jì)算非極性核心的相互作用能和構(gòu)象熵，PBSA/GBSA計(jì)算極化表面與溶劑的相互作用能（包括靜電能和范德華能），結(jié)合體系的氣相熵變（通常通過(guò)構(gòu)象熵估算）。MM-GBSA（MolecularMechanicsGeneralizedBornSurfaceArea）與MM-PBSA類似，但使用廣義玻恩（GB）方法代替Poisson-Boltzmann方法來(lái)計(jì)算溶劑化能，GB方法通常被認(rèn)為能更準(zhǔn)確地處理極化溶劑效應(yīng)，計(jì)算結(jié)果也相對(duì)更穩(wěn)定。MM-PBSA的一個(gè)主要假設(shè)是使用固定的分子表面，忽略了結(jié)合時(shí)分子或靶點(diǎn)的構(gòu)象變化對(duì)表面積和溶劑可及表面積的影響，且將溶劑視為連續(xù)介質(zhì)。MM-GBSA的一個(gè)主要假設(shè)是使用固定的介電常數(shù)參數(shù)，并采用連續(xù)的溶劑模型。在實(shí)際應(yīng)用中，選擇哪種方法需考慮：靶點(diǎn)的大小和柔性（GBSA通常對(duì)中等大小柔性蛋白更優(yōu)），計(jì)算精度要求，計(jì)算資源限制，以及與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較結(jié)果等。五、藥物與靶點(diǎn)結(jié)合模式的動(dòng)態(tài)性反映了結(jié)合口袋的適應(yīng)性以及藥物分子在結(jié)合位點(diǎn)上的構(gòu)象變化，這對(duì)藥物的結(jié)合親和力、選擇性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及脫靶效應(yīng)等都具有重要影響。利用分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬研究結(jié)合模式動(dòng)態(tài)性：可以通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間尺度（如微秒級(jí)）的MD模擬，運(yùn)行藥物-靶點(diǎn)復(fù)合物，記錄系統(tǒng)的構(gòu)象變化，分析結(jié)合位點(diǎn)附近藥物和靶點(diǎn)的殘基的原子/側(cè)鏈/整體構(gòu)象分布、氫鍵網(wǎng)絡(luò)的變化、以及結(jié)合口袋的體積和形狀變化。自由能微擾（FEP）或結(jié)合自由能（MM-PBSA）計(jì)算可以用來(lái)量化不同結(jié)合構(gòu)象的相對(duì)自由能，從而判斷哪種構(gòu)象更穩(wěn)定，以及藥物如何適應(yīng)靶點(diǎn)口袋。研究結(jié)合模式動(dòng)態(tài)變化時(shí)，需要注意的關(guān)鍵指標(biāo)包括：結(jié)合位點(diǎn)關(guān)鍵殘基的構(gòu)象熵?fù)p失（可影響結(jié)合自由能），結(jié)合口袋的體積和形狀變化（影響藥物進(jìn)出和構(gòu)象調(diào)整），藥物分子與結(jié)合位點(diǎn)之間的關(guān)鍵相互作用（如氫鍵、鹽橋、π-π堆疊）的穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)變化，以及藥物分子的構(gòu)象變化（旋轉(zhuǎn)、平移、構(gòu)象轉(zhuǎn)換）。分析這些指標(biāo)有助于理解藥物與靶點(diǎn)的相互作用機(jī)制、結(jié)合位點(diǎn)的適應(yīng)性以及藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。六、利用分子模擬方法預(yù)測(cè)藥物ADMET性質(zhì)的基本思路是：通過(guò)計(jì)算或模擬獲得藥物分子在生理環(huán)境下的結(jié)構(gòu)信息、相互作用模式和動(dòng)態(tài)行為，進(jìn)而估算或預(yù)測(cè)其相關(guān)的ADMET性質(zhì)。例如，預(yù)測(cè)藥物吸收：可以通過(guò)分子對(duì)接模擬藥物與腸道細(xì)胞膜（如類脂雙分子層）的相互作用，估算藥物穿越脂質(zhì)雙分子層的效率；或通過(guò)計(jì)算藥物分子在模擬生理環(huán)境（如水溶液、腸道介質(zhì)）中的溶解度、分配系數(shù)等理化性質(zhì)來(lái)預(yù)測(cè)其吸收潛力。預(yù)測(cè)藥物分布：可以通過(guò)計(jì)算藥物分子與生物體內(nèi)不同組織（如血液、腦組織、肝臟等）的親和力或分配系數(shù)，結(jié)合生理參數(shù)，預(yù)測(cè)其在體內(nèi)的分布模式。預(yù)測(cè)藥物代謝：可以通過(guò)分子對(duì)接模擬藥物與代謝酶（如細(xì)胞色素P450酶）的結(jié)合模式，分析其結(jié)合位點(diǎn)和相互作用，預(yù)測(cè)可能的代謝途徑和產(chǎn)物；或通過(guò)計(jì)算藥物分子與酶結(jié)合的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，估算代謝速率。分子模擬可以提供藥物與生物環(huán)境相互作用的信息，幫助理解ADMET性質(zhì)產(chǎn)生的原因，并指導(dǎo)藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。目前利用分子模擬預(yù)測(cè)ADMET性質(zhì)面臨的主要挑戰(zhàn)包括：生物環(huán)境的復(fù)雜性（如生理環(huán)境的pH、離子強(qiáng)度、酶動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞微環(huán)境等難以完全模擬），模型參數(shù)和力場(chǎng)的準(zhǔn)確性（不同力場(chǎng)對(duì)同一性質(zhì)預(yù)測(cè)可能差異很大），計(jì)算成本高（尤其是長(zhǎng)時(shí)間尺度MD模擬和復(fù)雜模型），以及如何整合多尺度模擬信息等。七、當(dāng)前，人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，主要應(yīng)用于加速和優(yōu)化分子模擬與藥物設(shè)計(jì)流程。AI/ML技術(shù)可以在分子模擬中用于：加速構(gòu)象采樣（如結(jié)合位點(diǎn)搜索、蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)模擬），提高分子對(duì)接精度（如改進(jìn)ScoringFunction、預(yù)測(cè)結(jié)合構(gòu)象），預(yù)測(cè)分子性質(zhì)（如結(jié)合能、ADMET性質(zhì)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)），以及發(fā)現(xiàn)新材料和新藥物。在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用場(chǎng)景舉例：利用深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)先導(dǎo)化合物的結(jié)合能，可以快速篩選大量化合物，替代耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)或傳統(tǒng)計(jì)算方法。AI/ML還可以用于藥物重定位（發(fā)現(xiàn)已知藥物的新適應(yīng)癥），預(yù)測(cè)藥物耐藥性，以及設(shè)計(jì)具有特定藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的分子。其基本原理通常是利用大量已標(biāo)注的數(shù)據(jù)（如分子結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)活性等）訓(xùn)練一個(gè)ML模型（如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)），使其能夠?qū)W習(xí)到輸入（如分子結(jié)構(gòu)編碼）與輸出（如性質(zhì)預(yù)測(cè)）之間的復(fù)雜非線性關(guān)系。訓(xùn)練好的模型可以用于預(yù)測(cè)新分子的性質(zhì)或進(jìn)行逆合成虛擬篩選，從而指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)。八、設(shè)計(jì)針對(duì)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的小分子抑制劑時(shí)，我會(huì)綜合運(yùn)用以下分子模擬技術(shù)指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)過(guò)程：1.靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備與驗(yàn)證：獲取高質(zhì)量的靶點(diǎn)蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)（PDB），使用分子動(dòng)力學(xué)（MD）進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，去除水分子和配體，添加氫原子，修復(fù)不合理的鍵長(zhǎng)和鍵角，進(jìn)行能量最小化，確保結(jié)構(gòu)用于后續(xù)模擬的合理性。2.結(jié)合位點(diǎn)分析：利用分子動(dòng)力學(xué)（MD）或結(jié)合位點(diǎn)分析工具，識(shí)別靶點(diǎn)活性位點(diǎn)，分析其空間構(gòu)象、理化性質(zhì)（如電荷分布、疏水區(qū)域）、關(guān)鍵氨基酸殘基及其相互作用模式，為藥物設(shè)計(jì)提供靶點(diǎn)信息。3.基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選（SBVS）與分子對(duì)接：構(gòu)建虛擬化合物庫(kù)，利用分子對(duì)接技術(shù)將化合物庫(kù)中的分子對(duì)接到靶點(diǎn)活性位點(diǎn)，使用合適的ScoringFunction計(jì)算每個(gè)化合物的結(jié)合能，篩選出結(jié)合親和力較高的候選化合物。對(duì)接時(shí)需設(shè)置合理的參數(shù)，如對(duì)接容忍度、虛擬篩選庫(kù)的篩選條件等。4.