引言高血壓是慢性全身性疾病，主要臨床癥狀是患者會(huì)出現(xiàn)頭痛、頭暈的癥狀，病情繼續(xù)加重，可能會(huì)表現(xiàn)為右上腹不適、尿少等，在沒有任何原發(fā)性器質(zhì)性病變的情況下的疾病。各種抗高血壓藥物均有不同程度的不良反應(yīng)，在使用任何一類高血壓藥物時(shí)，都應(yīng)從最小劑量開始，以減小不良反應(yīng)，依據(jù)血壓控制情況逐漸增加或減少劑量。單一藥物使用效果不佳時(shí)，不宜過多增加單種藥物的劑量，應(yīng)該及早采取聯(lián)合治療。在中國，高血壓的發(fā)病率是23.2%，發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)。估計(jì)患者數(shù)達(dá)到了2億7000萬人。平均每4個(gè)人就有1個(gè)人苦于高血壓。隨著高血壓發(fā)病率的增加，越來越多的降壓藥被開發(fā)出來，降壓藥引起的副作用越來越明顯?？紤]到這一點(diǎn)，需要分析高血壓的一般副作用和藥物的合理應(yīng)用。1.高血壓病相關(guān)概念概述1.1高血壓病的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)高血壓可以分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。其中，原發(fā)性高血壓由血壓調(diào)節(jié)不全引起的，病因不明，這種類型的高血壓占所有高血壓患者的90%，而繼發(fā)性高血壓由腎動(dòng)脈狹窄、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤等引起的。2017年11月，美國聯(lián)合委員會(huì)公布了高血壓，即JNCVI的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南。根據(jù)這個(gè)基準(zhǔn)，高血壓被定義為收縮期血壓18.7kPa以上，或者140mmHg，或者擴(kuò)展期血壓12.0kPa，或者90mmHg以上。階段I高血壓：收縮期或擴(kuò)張期血壓為18.7～21.2kPa，即140~159mmHg，或12.0~13.2kPa，即90~99mmHg。階段II高血壓：收縮期或擴(kuò)張期血壓為21.3～23.9kPa，即160～179mmHg，或13.3～14.5kPa，即100～109mmHg。階段III高血壓：收縮期或擴(kuò)張期血壓24kPa，即180mmHg，或14.7kPa，即高于110mmHg。1.2高血壓的臨床癥狀慢前衛(wèi)型：初期的癥狀通常是無癥狀性或頭痛、眩暈、膨脹滿感、耳鳴、刺眼、喪失記憶、心悸、失眠等癥狀。中期和后期的表現(xiàn)主要由心臟、腦、腎臟的病理學(xué)變化決定。心臟：運(yùn)動(dòng)以外的癥狀不明顯。根據(jù)身體檢查，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的心尖部的搏動(dòng)，在心尖部能聽到像毛一樣的收縮期噪音。X射線和ECG可能顯示左心室肥大。后期的心機(jī)能不全會(huì)造成很大影響，主要是由于左心不全而出現(xiàn)心力衰竭，會(huì)引起心房顫動(dòng)或其他心律不齊。腦：有時(shí)會(huì)發(fā)生間歇性的腦血管痙攣、腦出血、腦動(dòng)脈血栓癥。腎臟：腎功能下降的話，多尿和夜間多尿發(fā)生，尿檢查包含蛋白質(zhì)，紅血球和石膏，低尿比重，酚紅色排泄的降低。30歲前后更普遍的惡性高血壓癥，有快速發(fā)病、疾病的急速發(fā)展、血壓顯著增加，擴(kuò)張期血壓常常在17.3kPa持續(xù)，這是130mmHg以上。頭痛、嘔吐、視覺障礙更加明顯，有痙攣發(fā)生。心臟和腎臟的機(jī)能急速下降，甚至產(chǎn)生了尿毒癥。眼底多有視神經(jīng)乳頭浮腫、出血、滲出液。1.3抗高血壓藥物的性質(zhì)與分類根據(jù)2012年中國的流行病學(xué)調(diào)查，高血壓的發(fā)病率很高。近年來，有關(guān)降壓藥的研究非常迅速，新藥不斷出現(xiàn)。理想的降壓藥需要以下特性：可以改善末期對(duì)臟器的損傷；副作用會(huì)減少；可以有效降低血壓；不影響患者生活質(zhì)量；適應(yīng)血壓變化的周期模式；服用容易，患者的依從性良好?？垢哐獕核幇雌渌幚碜饔每煞譃橐韵聨最悾河绊懡桓猩窠?jīng)介質(zhì)的藥物：如利血平、胍乙啶等；神經(jīng)節(jié)阻斷藥：如潘吡啶、美加明等；中樞性降壓藥：如甲基多巴、可樂定等；α1血管平滑肌擴(kuò)張藥：如肼苯噠嗪、硝普鈉等；單胺氧化酶抑制藥：如優(yōu)降寧等；β受體阻滯藥：如普萘洛爾、美多洛爾等；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥：如卡托普利、依那普利等；鈣離子拮抗藥：如硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米等；血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：如氯沙坦、頡沙坦等；利尿降壓藥：如氫氯噻嗪、呋塞米等；其中，β受體阻滯藥、利尿降壓藥、鈣離子拮抗藥、α1受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥和血管緊張Ⅱ受體拮抗藥被WHO/ISHIV列為一線抗高壓藥。2.常用的高血壓藥物及其不良反應(yīng)2.1藥物不良反應(yīng)概述藥理學(xué)對(duì)藥物的不良反應(yīng)做了定義，即，“含有副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特定反應(yīng)、過敏反應(yīng)、催畸形性等，通常使用引起的有害的反應(yīng)”。定義如下：1）非預(yù)期不良反應(yīng)：其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與標(biāo)記的或批準(zhǔn)上市的藥物的不良反應(yīng)不符，或者是未能預(yù)料的不良反應(yīng)，或藥物特異性的意外副作用。2）不良事件：雖然是在治療中可能發(fā)生的預(yù)期不到的有害反應(yīng)，但可能與藥物沒有因果關(guān)系。3）嚴(yán)重不良反應(yīng)：死亡、住院、長期住院、持續(xù)或嚴(yán)重障礙，以及威脅生命的相關(guān)事件。4）副作用：指與治療無關(guān)、對(duì)身體沒有明顯危害的治療劑量藥物的效果。這種治療可以根據(jù)治療的需要在特定條件下轉(zhuǎn)換成治療效果。5）毒性作用：指藥物引起的身體生理學(xué)、生化功能或組織結(jié)構(gòu)的病理學(xué)變化。其理由主要是過量攝取、延長治療時(shí)間，或是個(gè)人對(duì)藥物的高度感受性。急性毒性分為三種，根據(jù)中毒癥狀的速度和對(duì)藥物的暴露過程，分為亞急性毒性和慢性毒性。急性毒性是指對(duì)于因心臟停止、循環(huán)不全、洋地黃過量攝取而死亡等有毒劑量突然或突然被使用后所產(chǎn)生的威脅生命的功能的重度反應(yīng)。亞急性毒性是指反復(fù)使用可能需要幾個(gè)小時(shí)的非毒性劑量。由氨基酸類抗生素引起的聽覺神經(jīng)損傷等幾天內(nèi)累積的毒性反應(yīng)、慢性毒性反應(yīng)也被稱為長期毒性反應(yīng)。例如，生產(chǎn)有機(jī)磷系農(nóng)藥的勞動(dòng)者，常常伴隨著膽堿酸酯活性和膽堿的降低?？梢蕴岣呱窠?jīng)興奮的癥狀。6）過敏反應(yīng)：也被稱為變態(tài)反應(yīng)，是指通過抗原和抗體的組合對(duì)身體有害的免疫反應(yīng)。那個(gè)特性不是藥物的給藥量，而是與藥物的種類和患者的體力有關(guān)。7）致癌性：指化學(xué)物質(zhì)在引發(fā)惡性腫瘤中的作用。根據(jù)研究，80%到85%的人的惡性腫瘤是由化學(xué)物質(zhì)引起的，藥物有可能引起癌癥。8）突變誘發(fā)：是指可能是致畸型致癌原因的遺傳物質(zhì)的有害變化。9）藥物依存癥：含有抗藥性和依存癥。所謂抗藥性，是指在正常量下沒有生理反應(yīng)的特定藥物的極端低的靈敏度，也有連中毒量都沒有效果的藥物。原因是先天性和后天性，這些是遺傳性的控制，反復(fù)服藥后得到的。中毒是指有些患者長期依賴藥物使用，中止后原疾病繼續(xù)惡化，并出現(xiàn)一些與之無關(guān)的新征兆。10）反彈現(xiàn)象：指長期使用特定藥物，改變了適用性的患者，一旦停止藥物，就會(huì)引起反彈反應(yīng)。例如，停止使用麻藥性止痛藥，可能引起一系列被稱為“禁斷癥狀”的癥候群；停止使用巴比特酸鹽，可能會(huì)引起過敏性和緊張感；β-腎上腺素阻斷劑也會(huì)引起心肌缺血的反彈；特定的降壓藥會(huì)引起反彈血壓。為了防止反彈現(xiàn)象，長期服藥后停止藥物治療時(shí)，應(yīng)逐漸減少用量，藥物不要突然停止。2.2常用的高血壓藥物及其不良反應(yīng)血壓的生理調(diào)節(jié)非常復(fù)雜。在交感神經(jīng)系統(tǒng)、列寧-氨酸-醇酸系統(tǒng)和末端素系統(tǒng)起著重要的作用。壓力效應(yīng)降壓藥根據(jù)血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)的主要影響和位置可以分為以下類別。在表2-1中分別進(jìn)行了說明。表2-1常用的抗高血壓藥及其不良反應(yīng)藥物作用和用途不良反應(yīng)硝苯地平可以使血管平滑、松弛，擴(kuò)張末梢細(xì)動(dòng)脈，降低血壓。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀血流增加可以防止冠狀動(dòng)脈性心臟病和心絞痛。主要用于各種類型的高血壓，有治療重度高血壓的好效果。另外，還用于冠狀動(dòng)脈性心臟病和心絞痛的預(yù)防和治療。不良反應(yīng)輕，最初服用時(shí)見面部潮紅，偶有心悸、竇性心動(dòng)過速，個(gè)別有口干、舌根麻木、頭痛等。依那普利該藥為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，降低血管緊張素1含量，造成全身血管舒張，使血壓下降。用于治療高血壓。少數(shù)患者可能有疲勞、口干、頭昏、頭痛、上腹不適、皮疹、嗜睡、惡心、面紅、咳嗽、胸悶和蛋白尿等，必要時(shí)減量，如出現(xiàn)白細(xì)胞減少，需停藥。對(duì)該藥過敏者或雙側(cè)性腎動(dòng)脈狹窄患者忌用。兒童、孕婦、哺乳期婦女、腎功能嚴(yán)重受損者慎用。卡托普利該藥為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，對(duì)多種類型高血壓均有明顯的降壓作用。主要用于各種類型高血壓，特別是常規(guī)治療無效的嚴(yán)重高血壓。常見有瘙癢、皮疹、味覺障礙。粒細(xì)胞減少，但減量或停藥后可消失。過敏體質(zhì)忌用。可樂定該藥為中樞性降壓藥，主要通過抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，使外交感神經(jīng)功能降低，引起血壓下降。主要用于中度及重度高血壓病。有頭痛、嗜睡、疲乏、口干、便秘、水鈉潴留等。不能突然停藥，否則可出現(xiàn)回躍反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛，心悸、血壓突然上升，煩躁不安等，嚴(yán)重時(shí)可致高血壓危象。甲基多巴通過興奮血管運(yùn)動(dòng)中樞的受體，抑制外周交感神經(jīng)，產(chǎn)生降壓作用。主要用于中、重度高血壓，尤其適用于伴有腎動(dòng)脈硬化病人和腎性高血壓患者。常見的有嗜睡、眩暈，此外可出現(xiàn)心動(dòng)過緩、口干、腹脹、腹瀉等。久用可引起體液潴留。偶有溶血性貧血、藥熱、粒細(xì)胞減少或肝功能受損等。利血平具有鎮(zhèn)靜、降壓作用，對(duì)高血壓病人的其他癥狀如頭痛、頭暈、耳鳴、心悸也有一定的改善。適用于輕度或中度高血壓，對(duì)伴有心悸、精神緊張著較為適宜。對(duì)從事情精密工作的輕度高血壓患者則不適用。常見的有疲憊、嗜睡、淡漠等。此外易引起鼻塞、胃酸過多、心動(dòng)過緩、腹瀉、腹痛等。因此，消化性潰瘍及精神抑郁癥患者禁用。高特靈選擇性阻斷受體，治療輕、中度高血壓病，適合于抗高血壓的長期治療。偶見口干、口麻、頭痛、面紅、下肢水腫及胃腸道反應(yīng)，停藥后癥狀消失。肼屈嗪主要通過直接擴(kuò)張小動(dòng)脈血管平滑肌，降低外周阻力，使血壓下降。主要用于腎性高血壓和舒張壓較高的病人。可出現(xiàn)頭痛、心悸、惡心等反應(yīng)，此外尚有局部水腫、皮疹、藥熱、造血功能障礙等。長期大劑量使用，可引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡樣反應(yīng)。冠心病、腦血管硬化、心動(dòng)過速、心絞痛的患者禁用。硝普鈉直接選擇性擴(kuò)張細(xì)動(dòng)脈和靜脈平滑肌，降低血壓，減少心臟后負(fù)荷和前負(fù)荷，正常的心跳量幾乎沒有變化，可以增加心力衰竭的心跳量。主要適用于高血壓危機(jī)、心理障礙、急性心肌梗塞?？捎邢婪磻?yīng)、頭痛、心悸、喪失定向等，嚴(yán)重時(shí)可致肌痙攣或驚厥。降壓貼片用于治療輕度、中度高血壓及預(yù)防老年高血壓突然血壓升高引起的中風(fēng)，也可用于境地眼壓等癥。部分病人有輕微口干、困倦。長期使用，部分病人在貼藥部位可發(fā)送皮膚瘙癢。抑郁癥患者禁用。復(fù)方降壓膠囊降血壓藥。每片含有利血平、地巴唑、鹽酸異丙嗪等近十年藥物成分。用于各期高血壓病。偶爾可能引起疲倦感。胃潰瘍及十二指腸潰瘍患者慎用。 3.抗高血壓藥的合理使用3.1個(gè)體化選藥高血壓患者的降壓治療有了很大的變化。不僅可以減少高血壓，還可以避免各種危險(xiǎn)因素。高血壓有很多原因，病態(tài)生理學(xué)的過程很復(fù)雜?，F(xiàn)代高血壓治療強(qiáng)調(diào)了各個(gè)患者的病因、病態(tài)生理學(xué)變化的特點(diǎn)以及基于抗藥性的個(gè)別治療計(jì)劃的開發(fā)。根據(jù)調(diào)查，高血壓患者半數(shù)以上，特別是高齡高血壓患者有并發(fā)癥，患者總數(shù)的75%到80%。在選擇降壓藥時(shí)，遵循個(gè)體化藥物療法的原則在臨床上是非常重要的。下面的表上顯示了個(gè)別的藥物療法。表3-1個(gè)體化選藥不同狀況個(gè)體選藥禁用藥物心絞痛β-R阻斷藥/ACEI肼苯噠嗪慢性心力衰竭利尿藥/哌唑嗪/肼苯噠嗪β-R阻斷藥/利血平/CEB心動(dòng)過速β-R阻斷藥/可樂定/利血平硝苯地平/肼苯噠嗪糖尿病ACEI/可樂定/哌唑嗪β-R阻斷藥/利尿藥高血脂哌唑嗪/可樂定/ACEI利尿藥/β-R阻斷藥/孕婦甲基多巴/可樂定/利尿藥/肼苯噠嗪β-R阻斷藥哮喘/阻塞肺病CEB/利尿藥/ACEIβ-R阻斷藥老年人利尿藥/可樂定/CEBβ-R阻斷藥青壯年β-R阻斷藥/可樂定/哌唑嗪利尿藥抑郁患者哌唑嗪/肼苯噠嗪/ACEI甲基多巴/利血平腎功能不全可樂定/硝苯地平/ACEI/肼苯噠嗪噻嗪類利尿藥痛風(fēng)（高尿酸）可樂定/哌唑嗪/CEB/ACEI利尿藥/β-R阻斷藥3.2聯(lián)合用藥研究指出，不同類型的降壓藥單獨(dú)推薦用量和足夠的降壓效果基本相同。在安慰劑校正后，收縮期和擴(kuò)張期血壓平均只下降4~8%，高血壓控制失敗的情況也有很多。為了達(dá)到降低血壓控制血壓的目的，70%以上的患者需要聯(lián)合用藥治療。一般來說，為了使平均收縮期和擴(kuò)張期血壓下降8～15%，多數(shù)情況下，需要聯(lián)合使用2種以上的藥物。為了提高降壓藥的有效性，與其單純?cè)黾訂我凰幬锏挠盟幜?，不如同時(shí)使用更有效。同時(shí)使用作用機(jī)制不同的藥物起到相乘的作用，可以減輕對(duì)血壓降低的心電圖補(bǔ)償?shù)南拗啤Ｊ褂煤线m的治療，各藥物的用藥量會(huì)減少，相應(yīng)的各藥物的副作用發(fā)生率會(huì)減少，并且一部分副作用也會(huì)因藥物間的相互作用而抵消。《中國高血壓防治指南》推薦以下有效結(jié)合降壓治療：利尿藥+ACEI或AngⅡ-R阻斷藥；利尿藥+β-阻斷藥；鈣通道阻滯劑+ACEI；二氫吡啶香辛酯阻斷器+β受體阻斷器；α1受體阻隔器或其他管擴(kuò)張藥+利尿藥+β阻斷劑；α1受體阻隔器+β受體阻隔器。而且，長期使用單一藥物的話，有效性會(huì)降低，所以也需要使用藥物的組合。固定化合物制劑對(duì)患者服用很方便，合規(guī)性很好，但是由于各藥片中含有的藥物成分是固定的，所以根據(jù)不同患者的情況，特定藥物的用量增減是不容易的，所以臨床應(yīng)用受到限制。3.3避免或減少不良反應(yīng)高血壓治療經(jīng)常需要長期用藥。選擇藥物治療高血壓的第一個(gè)問題是為了確保藥物的有效性，避免或減少長期使用藥物引起的藥物不良反應(yīng)。降壓藥對(duì)加速代謝的效果備受矚目，50%的高血壓患者具有抗糖能力異常、胰島素感受性低下、甚至高胰島素血癥和胰島素抵抗性。近年來，血液中胰島素的研究進(jìn)一步揭示了高血壓對(duì)異常代謝的危險(xiǎn)因子的本質(zhì)關(guān)系和現(xiàn)有機(jī)制。研究表明，高胰島素血癥會(huì)刺激生長因子的分泌，導(dǎo)致血管壁的過度形成、心肌肥大以及動(dòng)脈硬化的形成。血液中超低密度的脂蛋白（甘油三酯或膽固醇）的增加和高密度的脂蛋白的減少。而且，高胰島素血癥也對(duì)高血壓的發(fā)生和發(fā)病起著重要的作用，會(huì)給心臟、腦、腎臟等目標(biāo)臟器帶來嚴(yán)重的損傷。不同的降壓藥會(huì)對(duì)胰島素的敏感性產(chǎn)生不同的影響。噻嗪類利尿藥和β受體阻斷劑有可能降低胰島素的感受性；鈣通道阻斷劑的地爾硫?對(duì)胰島素的感受性沒有顯著影響。但是，雙氫吡啶類可以通過反射性交感神經(jīng)刺激降低胰島素的感受性。能夠改善胰島素感受性的只有氨酸轉(zhuǎn)換酶抑制劑和α1-受體阻斷劑。3.4保護(hù)靶器官高血壓的目標(biāo)臟器損傷包括心肌肥大、腎小球硬化癥和細(xì)動(dòng)脈復(fù)位。在降壓治療中，必須考慮到反轉(zhuǎn)或組織目標(biāo)臟器的損傷。一般來說。降低血壓可以減少目標(biāo)臟器的損傷，但這并不是所有藥物都適用。3.4.1對(duì)左心室肥厚的影響高血壓常常伴隨著左心室肥大，根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查，左心室肥大的存在和發(fā)育是心血管疾病傳統(tǒng)中藥中獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，與心室失常、冠狀動(dòng)脈性心臟疾病、心肌缺血、猝死等有著密切的關(guān)系，那個(gè)重要性超過了血壓本身。急性心肌梗塞和左心室肥大的患者突然死亡的發(fā)生率是左心室肥大患者的5倍。左心室肥大主要是因?yàn)樽笮氖曳蚀蟮墓跔顒?dòng)脈預(yù)備能力下降。逆轉(zhuǎn)左心室肥大，可以大大改善高血壓和冠心病的自然經(jīng)過。各種各樣的降壓藥，對(duì)左心室肥大帶來不同的效果。例：有報(bào)告顯示，α-受體阻斷劑和β-受體阻斷劑可以逆轉(zhuǎn)左心室肥大。3.4.2對(duì)腎臟的保護(hù)影響高血壓是引發(fā)腎功能障礙的高危因素之一。高血壓有可能促進(jìn)腎疾病的隱含發(fā)展，因此降低血壓對(duì)于預(yù)防和治療腎臟損傷和延緩高血壓腎病的過程非常重要。降壓藥有兩種作用機(jī)制來保護(hù)腎臟。一是降血壓，降血壓是各種降壓藥的基本作用，二是腎內(nèi)效應(yīng)，降壓藥可以通過降低腎小球內(nèi)壓力的增加、抑制腎小球肥大、調(diào)整內(nèi)皮功能失調(diào)等作用機(jī)制而發(fā)揮其對(duì)腎臟的保護(hù)作用。但是，臨床研究表明，僅僅降低血壓是不足以影響高血壓性腎功能衰竭的過程的。各種降壓藥對(duì)腎臟的效果不同：ACEI、AT1受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑對(duì)高血壓性腎癥有保護(hù)作用，可以延緩高血壓性腎癥的進(jìn)程；利尿藥和β-受體阻斷藥對(duì)腎臟有顯著意義的保護(hù)效果，研究也表明利尿藥會(huì)使高血壓性腎癥惡化。3.5平穩(wěn)降壓根據(jù)中國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，如果擴(kuò)張期血壓在70~110mmHg之間發(fā)生變動(dòng)，血壓和冠心病相關(guān)的患病率和死亡率就會(huì)大幅度增加。血壓下降9mmHg的話，中風(fēng)減少36%，冠心病減少3%，人口的總心血管活動(dòng)減少了34%。如果能有效治療高血壓患者的話，平均壽命和普通人一樣。一般來說，多個(gè)壓