2024肝移植術(shù)后急性移植物抗宿主病診療專家共識（附圖表）

摘要

肝移植術(shù)后移植物抗宿主?。℅VHD）是一種罕見但致命的并發(fā)癥，

發(fā)病率＜1%,病死率高達85%。GVHD的發(fā)生是因供者T淋巴細胞

對受者組織產(chǎn)生的細胞免疫反應(yīng)，可累及皮膚、胃腸道和骨髓，典型

臨床表現(xiàn)包括皮疹、發(fā)熱、腹瀉和全血細胞減少。中華醫(yī)學(xué)會器官移

植學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織行業(yè)內(nèi)專家制訂《肝

移植術(shù)后急性移植物抗宿主病診療中國專家共識（2024版）》，對

GVHD的發(fā)病機制、危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷及治療進行詳細闡述，

旨在規(guī)范與優(yōu)化肝移植術(shù)后GVHD的臨床診斷與治療，并提出診斷流

程和治療建議，以期改善肝移植術(shù)后GVHD受者預(yù)后。

關(guān)鍵詞

肝移植；急性移植物抗宿主?。辉\斷；治療；共識

移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease,GVHD）是肝移植術(shù)

后罕見的并發(fā)癥，發(fā)病率＜1%,但有約85%的極高死亡率。GVHD是

由移植物內(nèi)具有免疫活性的供者WBC對受者組織產(chǎn)生的破壞性細胞

免疫反應(yīng)，通常在術(shù)后2?8周發(fā)生，可累及皮膚、胃腸道和骨髓。典

型的臨床表現(xiàn)包括皮疹、發(fā)熱、腹瀉和全血細胞減少。但這些臨床表

現(xiàn)無特異性，所以GVHD診斷常被延誤，通常需要對受累器官行活組

織病理學(xué)檢查確診GVHD,同時GVHD的治療存在爭議。由于肝移

植術(shù)后GVHD發(fā)病率低，目前大樣本臨床研究有限，缺乏高質(zhì)量的循

證醫(yī)學(xué)證據(jù)，關(guān)于肝移植受者術(shù)后GVHD的早期診斷及治療策略尚缺

乏統(tǒng)一的規(guī)范指南。根據(jù)GVHD的發(fā)病時間可分為急性和慢性GVHD,

慢性GVHD在肝移植中更為罕見。因此，中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會

和中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織業(yè)內(nèi)專家制訂《肝移植術(shù)后急

性移植物抗宿主病診療中國專家共識（2024版）》（以下簡稱本共識），

旨在規(guī)范與優(yōu)化肝移植術(shù)后GVHD的臨床診斷與治療。本共識基于推

薦分級的評估、制訂與評價（gradingofrecommendations

assessment,developmentandevaluation,GRADE）網(wǎng)格，利

用改良的德爾菲法，通過投票表決達成共識。達成共識的投票規(guī)則如

下（表1）：若除了“0分”以外的任何一格票數(shù)超過50%,則視為

達成共識，可直接確定推薦意見方向及強度；若“。分”某一側(cè)2格

總票數(shù)超過70%,亦視為達成共識，可確定推薦意見方向，推薦強度

則直接定為“弱”。本共識依據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級主要參考2009

年牛津證據(jù)分級，見表2。

一、急性GVHD的發(fā)病機制

GVHD的發(fā)生是由于具有免疫活性的供者T淋巴細胞激活和克隆擴增

后對受者組織產(chǎn)生破壞性的細胞免疫反應(yīng)[1-2]o供、受者T淋巴細胞

和抗原呈遞細胞之間的相互作用可導(dǎo)致3種結(jié)果：(1)受者對供者產(chǎn)

生強烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致移植物排斥。(2)供者淋巴細胞占優(yōu)勢并對

受者組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)，則發(fā)生GVHD。(3)受者和供者之間的免

疫反應(yīng)處于平衡狀態(tài)，則移植物功能正常，無GVHD和排斥反應(yīng)發(fā)生

C3]o因此，GVHD通常發(fā)生在免疫受損的受者和移植物具有免疫活

性的情況下，但也有報道認為受者的免疫受損狀態(tài)并不是GVHD發(fā)生

的先決條件[4]o也有報道認為GVHD可以發(fā)生在急性細胞排斥反應(yīng)

[5]

之后o肝移植術(shù)后GVHD發(fā)病可分為3個階段⑹0第一階段是

受者由于移植前肝病、手術(shù)的生理應(yīng)激和移植后免疫抑制劑

(immunosuppressants,IS)的使用而處于相對低F的免疫狀態(tài)。

笫二階段是供者淋巴細胞在與受者抗原呈遞細胞相互作用時被激活，

觸發(fā)IL-2依賴性增殖，主要是Thl分化。第三階段是細胞毒性供者T

淋巴細胞靶向受者組織表達的抗原而導(dǎo)致細胞死亡和組織功能障礙。

供者淋巴細胞的進一步激活是由靶向宿主細胞釋放的細胞因子介導(dǎo)。

“細胞因子-損傷-細胞因子”循環(huán)會導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴發(fā)生，最終導(dǎo)致

GVHD發(fā)生08]。除此之外，受者皮膚、骨髓和黏膜上皮的破壞進一

步加重其免疫受損狀態(tài)[6]o

二、GVHD發(fā)生的危險因素

（一）人類白細胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA）配型供、

受者HLA位點的匹配率越高，受者對供者產(chǎn)生的免疫應(yīng)答越低，因此

肝移植術(shù)后GVHD的發(fā)生率及病情兇險程度也會增高。供者和受者之

間HLA完全匹配是肝移植術(shù)后發(fā)生GVHD的一個重要危險因素⑼1。］。

供、受者HLA-B位點而非HLA-A/DR位點的匹配是發(fā)生GVHD的

重要危險因素口門。當3-4個HLA-A和HLA-B位點不匹配時，GVHD

的相對風(fēng)險約為個HLA-A和HLA-B位點不匹配的情況下，

該比例增加到7%,同時存在。jHLA-DR位點不匹配的情況下，

該比例增加到12.5%⑹。由于HLA的家族相容性，在活體肝移植

（livingdonorlivertransplantation,LDLT）中GVHD的發(fā)生率

要高于非親緣性肝移植。當供者是HLA純合子而受者是HLA雜合子

時（即單向供、受者HLA匹配），兩者共享單倍型，受者無法識別并

清除供者細胞。相反，供者細胞則可以將另一個未共享的單倍型識別

為“異己”并對其進行免疫攻擊，所以在LDLT中發(fā)生GVHD的風(fēng)險

較高口21oLDLT后發(fā)生致命性GVHD的風(fēng)險可能取決于供者優(yōu)勢的

單向HLA匹配的位點數(shù)量，存在所有3個位點（HLA-A、-B和-DR）

的錯配時GVHD發(fā)生率最高［13］o應(yīng)排除此類供者，并對供者和受者

進行移植前HLA配型檢查口4］。該種情況在成人LDLT中報道病例較

多，而在兒童肝移植中鮮有報道。（二）供受者年齡因素受者的年齡

也是一個危險因素，隨著年齡增長，對供者淋巴細胞的免疫反應(yīng)可能

會喪失口熱⑺。年齡＞65歲的受者肝移植術(shù)后發(fā)生GVHD風(fēng)險增加9

倍口8］。供、受者年齡差較大也是一個危險因素：受者年齡較供者＞40

歲,術(shù)后GVHD風(fēng)險增加10倍⑷。而受者年齡比供者年齡大（＞2。

歲）是GVHD的高危因素，同時亦是GVHD后死亡的獨立危險因素

C19-2O］o（三）受者免疫狀態(tài)感染巨細胞病毒和單純皰疹病毒會使受

者免疫狀態(tài)低下，增加肝移植術(shù)后GVHD風(fēng)險［2】］。I型和D型糖尿

病、各種自身免疫疾病、肝細胞癌所致免疫缺陷狀態(tài)同樣會增加GVHD

的風(fēng)險。此外，酒精性肝病、肝細胞癌合并糖耐量異常，二次移植亦

會導(dǎo)致GVHD的高風(fēng)險3-23］o受者術(shù)前血清中TNF?Q和IL-8濃度

異常升高，可能提示術(shù)后有發(fā)生GVHD的風(fēng)險［24］。使用巴利昔單克

隆抗體進行免疫抑制誘導(dǎo)亦是致命性GVHD的獨立危險因素［19-20］o

通過對受者術(shù)前外周血中T細胞（抗原）受體（Tcellreceptor,TCR）

多樣性分析，其結(jié)果顯示：GVHD受者術(shù)前外周血中TCR多樣性明

顯降低，表明受者術(shù)前免疫狀態(tài)較差，對抗原的識別能力降低［24］。

肝移植術(shù)后再次入院同時合并新型冠狀病毒感染的患者，發(fā)生GVHD

的風(fēng)險顯著升高獸3］o新型冠狀病毒感染能夠引起強烈的炎癥風(fēng)暴，

供者來源的免疫細胞在這種炎癥風(fēng)暴的刺激下可能被激活，誘發(fā)

GVHDO肝移植術(shù)后早期感染新型冠狀病毒期間發(fā)生GVHD的病例已

有報道［25］0另一方面，新型冠狀病毒感染者的免疫力低下，給GVHD

的發(fā)生創(chuàng)造了有利條件，肝移植術(shù)后早期感染新型冠狀病毒，當出現(xiàn)

GVHD相似的臨床癥狀時，需要警惕發(fā)生GVHD的風(fēng)險。

推薦意見1：供、受者HLA高度匹配，老年受者，酒精性肝病，肝細

胞癌合并糖耐量異常，受者年齡大于供者年齡20歲以上是肝移植術(shù)后

發(fā)生GVHD的高危因素。同時受者年齡大于供者年齡20歲以上、使

用巴利昔單克隆抗體誘導(dǎo)是GVHD后死亡的高危因素。（弱推薦，證

據(jù)等級：3b）

（四）供者相關(guān)因素研究發(fā)現(xiàn)供者既往感染人類嗜T淋巴細胞I型病

［21

毒與術(shù)后發(fā)生GVHD具有極高的相關(guān)性o通過使用TCR測序技術(shù)

對GVHD患者外周血中移植物抗宿主（graftversus-host,GVH）T

細胞在術(shù)前供肝中的來源進行檢測，結(jié)果顯示：引起GVHD的GVHT

細胞可能是來自供肝中殘余的供者外周血T細胞口4］。所以，供肝獲

取時，充分灌洗供肝尤為重要。

推薦意見2:供肝獲取時應(yīng)保證充分灌洗，盡可能去除供肝中殘余的

外周血；供肝修整時盡量清除供者淋巴結(jié)。（強推薦，證據(jù)等級：5）

三、急性GVHD的臨床表現(xiàn)

GVHD通常發(fā)生在肝移植術(shù)后2~8周，受GVHD影響的組織包括皮

膚、口咽黏膜、胃腸道和骨髓［263］。GVHD具有非特異性的體征和

癥狀，包括發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、惡心、厭食、水樣或血性腹瀉和

血細胞減少。發(fā)熱和皮疹是最常見的早期癥狀，其次是WBC減少，

骨髓受累及、嚴重膿毒癥和胃腸道出血是死亡的主要原因126,30］。國

外報道的GVHD相關(guān)癥狀及發(fā)生率分別為：皮疹（59%）、發(fā)熱（43%）、

腹瀉（36%）、骨髓抑制（30%）口7］。歸納總結(jié)國內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文

獻，GVHD癥狀及發(fā)生率分別為：發(fā)熱（99%）、皮疹（99%）、腹

瀉（65%）和骨髓抑制（93.8%）,GVHD患者均有發(fā)熱和皮疹。受

者可先后出現(xiàn)全部或部分上述臨床特征。首發(fā)癥狀中，不明原因發(fā)熱

最為常見，隨后出現(xiàn)皮疹、骨髓抑制、消化道癥狀127-29,31-56］q但上

述表現(xiàn)均無特異性，早期與藥物過敏、感染性疾病常難以鑒別。因此，

當肝移植受者術(shù)后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、皮疹而無明顯肝功能損害時，

應(yīng)警惕GVHD的可能。肝移植術(shù)后GVHD進展至終末期，最常見的

死亡原因是嚴重感染和多器官功能衰竭。肝移植術(shù)后GVHD常表現(xiàn)為

肝功能正常，因為移植肝和引起GVHD的免疫活性細胞具有同源性

［57-59］。（一）發(fā)熱不明原因高熱是肝移植術(shù)后GVHD常見的首發(fā)癥

狀，體溫為38.5-41.0°C,反復(fù)多次行細菌學(xué)、病毒學(xué)及影像學(xué)檢查，

無病原學(xué)及支持感染證據(jù)［273,31-32,51-56］。（二）皮疹通常先出現(xiàn)

在胸部，并逐漸擴散到軀干、頸部和手臂，可波及手掌和腳掌。皮疹

最初為黃色斑丘疹，可發(fā)展為大皰和脫皮。皮疹可由紅斑到紫色斑點

組成，并融合成斑塊⑸6。］。此皮疹也可能在藥物反應(yīng)、細菌或病毒

感染中出現(xiàn)，如中毒性表皮壞死松解和病毒感染，特別是巨細胞病毒

感染［6口，應(yīng)注意鑒別診斷。（三）消化道癥狀主要表現(xiàn)為腹瀉和消

化道潰瘍IS?4］。由于淋巴細胞浸潤和腸黏膜破壞，導(dǎo)致腸道吸收能

力減弱，輕者僅表現(xiàn)為腹脹和輕度腹瀉；重者常呈水樣腹瀉，每日可

達1。余次或更甚。黏膜潰瘍可累及全消化道，引起納差、惡心、嘔吐

和腹痛等不適。腸道黏膜糜爛、脫落時可出現(xiàn)便血、腹痛等癥狀?？?/p>

腔黏膜損傷的特征是紅斑和潰瘍，與單純皰疹病毒引起的口腔黏膜炎

癥狀非常相似，常導(dǎo)致受者吞咽疼痛和困難口2］。（四）骨微抑制肝

移植術(shù)后發(fā)生的GVHD患者中骨儆抑制較為常見⑹，64-65］。主耍原

因是供者來源的淋巴細胞攻擊和破壞了受者的造血系統(tǒng)。但需注意鑒

別診斷：免疫抑制藥物如環(huán)苑素A,病毒、細菌和真菌感染有時也會

出現(xiàn)全血細胞減少的情況。WBC計數(shù)和PLT計數(shù)會迅速下降。粒細

胞集落刺激因子和促血小板生成素具有一定作用，但一般難以逆轉(zhuǎn)。

然而，這些變化也取決于GVHD的發(fā)病時間和個別免疫抑制藥物不同

的血液學(xué)效應(yīng)。根據(jù)文獻報道和臨床醫(yī)師經(jīng)驗，單純以皮疹為主要癥

狀的GVHD臨床預(yù)后最好，其次是以胃腸道為主的GVHD,而以骨

髓抑制為主的GVHD患者通常預(yù)后較差，死亡率極高［27］。（五）其

他在造血干細胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,

HSCT）中，越來越多的證據(jù)表明，GVHD除可累及皮膚、消化道、

肝臟，其他器官或組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、卵巢、睪丸、胸腺、骨

髓、腎臟和骨骼系統(tǒng)也會受到累及，也可能是GVHD的靶器官"6］。

目前，在肝移植后GHVD中已有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的案例報道，表現(xiàn)

為精神狀態(tài)改變、局灶性神經(jīng)功能缺損、認知障礙、癲癇發(fā)作，甚至

昏迷［67-68］。累及呼吸系統(tǒng)可以出現(xiàn)急性呼吸困難、低氧血癥和間斷

發(fā)作窒息［48］。以骨痛為首發(fā)癥狀案例也有報道［54］。

四、急性GVHD的診斷

目前尚無被廣泛接受的GVHD臨床或?qū)嶒炇以\斷檢測方法，其診斷和

治療時間常被延誤。通常臨床確診GVHD時，患者狀態(tài)很差，因此，

早期篩查和診斷GVHD尤為關(guān)鍵。各中心診斷肝移植術(shù)后GVHD大

多基于臨床表現(xiàn)，并通過受累器官的組織病理學(xué)特征結(jié)合嵌合體檢測

證實。當以上臨床表現(xiàn)高度懷疑GVHD時，應(yīng)進行活組織病理學(xué)檢查。

（一）組織病理學(xué)檢查皮膚鏡下活檢顯示真皮-表皮交界處大量淋巴細

胞浸潤和細胞凋亡。此外，皮膚活組織病理學(xué)檢查可觀察到上皮基底

層空泡變性、表皮淋巴細胞浸澗和壞死的嗜酸性角質(zhì)形成。也可出現(xiàn)

表皮海綿增生、基底細胞水腫、角質(zhì)形成、細胞凋亡、淋巴細胞胞外

分泌（包括衛(wèi)星細胞壞死）以及表皮下裂形成口5］。根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)

將皮膚損傷程度分為：（1）I級為基底層角質(zhì)形成，細胞空泡形成。

（2）n級為表皮可見角化不良細胞，基底細胞空泡化明顯。（3）m

級為大量角質(zhì)細胞壞死，基底層局部形成裂隙。（4）w級為表皮全層

壞死并與真皮完全分離［69］。當出現(xiàn)嚴重腹瀉及便血時可考慮行胃腸

道活組織病理學(xué)檢查，直腸和乙狀結(jié)腸的敏感性相對較高，內(nèi)鏡下可

見黏膜紅斑、淺表潰瘍及周圍滲出液；組織病理學(xué)可見隱窩細胞凋亡，

部分黏膜出現(xiàn)腺膿腫伴黏膜脫落，淋巴細胞浸澗增加。盡管胃腸道活

組織病理學(xué)檢查更具特異性，但該操作有創(chuàng)，因此不建議作為使用is

患者的篩查或一線檢查⑸⑹。此外，后續(xù)腸道活組織病理學(xué)檢查在

評估治療效果方面的作用也尚未確定［70］oGVHD累及胃腸道時，內(nèi)

鏡檢查表現(xiàn)為非特異性，內(nèi)鏡和組織學(xué)評估間存在差異。此外，上消

化道受累及比下消化道更常見。由于存在穿孔和出血等風(fēng)險，腸道活

組織病理學(xué)檢查前應(yīng)采取預(yù)防措施［71］0骨髓活組織病理學(xué)檢查?？?/p>

見以粒細胞系減少為特征的骨髓抑制征象，后期骨髓象呈現(xiàn)發(fā)育不良、

各系血細胞減少及再生障礙性貧血的表現(xiàn)［72］O

推薦意見3:臨床懷疑GVHD時，出現(xiàn)靶器官和（或）組織受累時,

盡早行相關(guān)器官和（或）組織病理學(xué)檢查，以明確GVHD診斷。（強

推薦，證據(jù)等級：4）推薦意見4:皮膚活組織病理學(xué)檢查目前仍是診

斷GVHD的首選方法。（強推薦，證據(jù)等級：4）

（二）嵌合體檢測在具有適當形態(tài)學(xué)特征的情況下，受累組織內(nèi)存在

供者淋巴細胞浸澗可為診斷提供額外證據(jù)⑵，73-74］。供者淋巴細胞微

嵌合（＜1%供者淋巴細胞嵌合）在肝移植受者中比較常見；目前認為

微嵌合對免疫耐受和宿主接受移植物很重要Sae］。相反，GVHD患

者在受者組織（皮膚、胃腸黏膜、外周血）中存在供者淋巴細胞大嵌

合（＞1%供者淋巴細胞嵌合），范圍為1%~80%山，7778］。盡管大

嵌合狀態(tài)與GVHD的發(fā)生相關(guān)，但仍需要結(jié)合臨床表現(xiàn)才能確診

GVHD;供者嵌合狀態(tài)的存在與臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)有關(guān)［30］o持

續(xù)存在的大嵌合體有助于GVHD的診斷，但在沒有臨床癥狀和組織學(xué)

證據(jù)的情況下，嵌合體的存在是非特異性的，因此嵌合體僅是一種輔

助診斷工具口5,75］。移植術(shù)后3個月內(nèi)出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，如無其他

臨床表現(xiàn)和體征，排除感染后，應(yīng)盡快送嵌合體檢測，以免延誤診斷。

如先后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等高度懷疑GVHD時，應(yīng)立即送檢嵌合體°檢

測受者中供者來源的淋巴細胞最常見的方法是通過血清學(xué)或PCR技術(shù)

進行HLA分型，或通過基因組DNA內(nèi)高度多態(tài)性短串聯(lián)重復(fù)序列

（shorttandemrepeat,STR）的PCR進行分析。HLA分型有助于

確認嵌合的淋巴細胞來源于移植肝，而不是輸血。利用HLA錯配抗體，

通過流式細胞學(xué)方法連續(xù)監(jiān)測術(shù)后外周血中T細胞嵌合比例，結(jié)果顯

示:GVHD發(fā)病前1?2周外周血中即可檢測到供者T細胞大嵌合狀態(tài),

并且可以檢測到GVHT細胞的克隆擴增［24］。這種細胞學(xué)層面的嵌合

體檢測方法具有快速簡便的優(yōu)勢。應(yīng)用STR檢測受累及組織樣本中供

者DNA的方法優(yōu)于細胞水平嵌合體179-8。）。STR在初始診斷中非常

有用，但HLA分型檢測更快速。對性別錯配的肝移植患者皮膚活組織

病理學(xué)檢查標本，應(yīng)用熒光原位雜交檢測出Y染色體的存在，也可用

于GVHD嵌合體的早期診斷［58,8口。目前嵌合體檢測主要方法為STR,

時間較長。僅個別醫(yī)學(xué)中心具有STR檢測能力，大部分醫(yī)學(xué)中心需將

標本送至外部機構(gòu)檢測，檢測機構(gòu)的實驗室環(huán)境、設(shè)備、實驗人員的

操作方法及送檢樣本的質(zhì)量均會影響嵌合體結(jié)果，導(dǎo)致不同機構(gòu)間的

STR結(jié)果可能存在差異。因此，建議制訂STR標準質(zhì)控流程，提高嵌

合體檢測的準確率。同時應(yīng)該積極開發(fā)更為簡便、易于普及至臨床的

嵌合體檢測方法。

推薦意見5:嵌合體可作為GVHD的輔助診斷。臨床懷疑GVHD時，

盡早行嵌合體檢測，有助于輔助GVHD診斷。常規(guī)檢測供受者HI>A

配型的醫(yī)學(xué)中心可使用HLA錯配抗體通過流式細胞術(shù)對受者外周血

中嵌合比例進行初篩，可以一定程度上縮短診斷時間。（強推薦，證

據(jù)等級：4）

（三）生物標志物檢測開發(fā)鋪助診斷肝移植術(shù)后GVHD的生物學(xué)標志

物仍然是目前較為活躍的研究領(lǐng)域。多種炎性細胞因子在GVHD的發(fā)

生、發(fā)展中起重要作用，通過密切監(jiān)測肝移植術(shù)后受者外周血中生物

學(xué)標志物的水平和變化，可能有助于早期篩選GVHD高危受者。國內(nèi)

研究結(jié)果顯示：肝移植術(shù)后GVHD受者外周血中檢測到IL?2、IL-6、

IL-8>IL-18、IFN-Y水平顯著升高，在接受GVHD治療后，IL-2、IL-18

和IFN-Y水平下降［47,82］o有研究結(jié)果顯示：GVHD發(fā)病期間受者外

周血中供者來源的細胞游離DNA水平顯著升高，因此該指標可用于

GVHD的快速診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測［831o開發(fā)GVHD相關(guān)生物學(xué)標

志物，不僅可以篩查GVHD高?；颊?，還可以輔助早期診斷、早期干

預(yù)，改善預(yù)后，但是需要更多的臨床與基礎(chǔ)研究佐證。肝移植術(shù)后

GVHD的診斷常被延誤。因GVHD的體征或癥狀非特異性，所以

GVHD與移植相關(guān)并發(fā)癥（如感染和藥物不良反應(yīng)）的鑒別診斷具有

挑戰(zhàn)性。由于其罕見性和發(fā)病時間的可變性，需要高度警惕才能診斷

GVHDO為此，本共識提出以下診斷流程（圖1）,以便臨床醫(yī)師快

速診斷GVHDo

（四）參考HSCT后GVHD〔8M,根據(jù)臨床癥狀和體征肝移植術(shù)后

GVHD可分為4級（表3）o

根據(jù)以上分級進一步將肝移植GVHD分為輕型和重型（表4）。

五、急性GVHD的治療

GVHD的治療目標是盡快恢復(fù)受者有效的免疫調(diào)節(jié)，治療措施主要包

括［22,27］：糖皮質(zhì)激索沖擊聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（intravenous

immunoglo-bulin,IVIG）＞免疫抑制劑減量或停用、應(yīng)用抗體類藥

物、預(yù)防性抗感染、提高受者免疫狀態(tài)及有效的支持治療等。但

50%~60%的受者糖皮質(zhì)激素治療無效，應(yīng)用抗TNF-Q抗體（如依那

西普和英夫利昔單克隆抗體）、抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte

globulin,ATG）、阿巴西普、CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞和人類

間充質(zhì)干細胞等新型治療方法，可能通過抑制炎癥反應(yīng)、協(xié)助清除供

者來源T細胞以及調(diào)節(jié)受者免疫狀態(tài)等多種不同機制對難治性肝移植

術(shù)后GVHD發(fā)揮積極作用。（一）糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG糖皮質(zhì)激素

具有誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡和強大抗炎作用，通過控制全身免疫炎癥反應(yīng)，

減少靶器官損傷，對改善受者全身癥狀有效，是治療肝移植術(shù)后GVHD

的一線藥物122」。目前尚無指導(dǎo)激素起始劑量的正式研究，報告的劑

量各不相同，部分用藥劑量高達每日15mg/kgo參考HSCT后GVHD

的激素方案，結(jié)合肝移植術(shù)后GVHD臨床經(jīng)驗，臨床疑似GVHD時，

可先行小劑量激素，即每日2mg/kg,同時，完善活組織病理學(xué)檢查

及嵌合體檢測進行確診；如確診GVHD,激素500mg連續(xù)沖擊治療

3d,后改為每日2mg/kg,并在監(jiān)測治療反應(yīng)的同時持續(xù)該劑量》5d

［22］。在糖皮質(zhì)激素總劑量不變的情況下，給藥頻率由每日1次改為

每日2次，每周減少。.lmg/（kg-d）,減少至15mg/d時，更加

緩慢減少激素用量，直至停用糖皮質(zhì)激素。IVIG能夠直接增強受者自

身被動免疫力，降低大劑量糖皮質(zhì)激素治療帶來的感染風(fēng)險，還能通

過抑制淋巴細胞功能、降低網(wǎng)狀吞噬細胞活性、抑制補體激活和炎癥

因子釋放等途徑穩(wěn)定、協(xié)助恢復(fù)受者免疫狀態(tài)［85-86］。不僅如此，IVIG

對血液系統(tǒng)造血功能的保護及恢復(fù)，在肝移植術(shù)后GVHD骨髓抑制的

治療中也起到重要作用［12］oIVIG建議與激素同步使用，用量和持續(xù)

時間無明確報告，需要進一步明確。推薦意見6:確診GVHD時，應(yīng)

立即應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療。（強推薦，證據(jù)等級：4）（二）

免疫抑制劑減量或停用治療GVHD時減少還是增加免疫抑制劑存在爭

議。早期研究認為：增加免疫抑制劑的劑量可以有效抑制T細胞激活，

抑制供者T細胞活性。但目前更多研究表明減少或停用免疫抑制劑有

助于減輕肝移植術(shù)后GVHD的病情并提高生存率。其理論依據(jù)主要為

GVHD時受者的免疫功能處于極度抑制狀態(tài)，減少或停用免疫抑制劑

可以使受者恢復(fù)并提高自身免疫力，以提高自身清除供者來源T細胞

的能力，需要注意的是，治療過程中，如GVHD得到緩解時，免疫抑

制劑減量可能會增加發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險［87］o此時應(yīng)逐漸、緩慢增

加免疫抑制劑劑量，必要時輔以CD25單克隆抗體，可降低移植肝發(fā)

生排斥反應(yīng)的風(fēng)險。對于何時恢復(fù)免疫抑制，目前尚無參考，應(yīng)綜合

評估GVHD的臨床癥狀是否被有效控制，嵌合體是否持續(xù)下降以及外

周血淋巴細胞絕對計數(shù)的升高趨勢。

推薦意見7:當疑似或確診GVHD時，免疫抑制劑應(yīng)減量或停用。（弱

推薦，證據(jù)等級：4）（三）抗感染治療1.保護性隔離大多數(shù)GVHD

患者最終死于難以控制的膿毒血癥，避免感染對于GVHD的預(yù)后極為

重要［88］。肝移植術(shù)后GVHD患者大多存在皮膚及黏膜組織的病變,

導(dǎo)致機體對外界致病微生物的屏障功能被破壞或喪失，加之骨髓抑制,

后期常發(fā)展為致死性敗血癥。

推薦意見8:一旦患者高度懷疑GVHD,盡快啟動嚴格的隔離措施，

做好室內(nèi)空氣消毒，限制進出人員，進出物品均應(yīng)接受嚴格的消毒，

可使用層流床對受者進行隔離，有條件的中心可以將患者轉(zhuǎn)入HSCT

艙。（強推薦，證據(jù)等級：5）2.抗感染藥物的使用GVHD相關(guān)全血

細胞減少的患者發(fā)生機會性感染、敗血癥和死亡的風(fēng)險增加［88］O因

此，應(yīng)在疾病早期使用強有力的抗感染藥物。早期應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用小劑

量廣譜抗菌藥物和抗真菌藥物，預(yù)防和治療巨細胞病毒感染尤為重要。

盡早留取血、尿、痰及各種引流液標本培養(yǎng)，待有陽性感染證據(jù)時，

根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果針對性更改抗菌藥物?？诜蜢o脈給予萬古霉

素有助于減少腸道菌群移位和內(nèi)毒素吸收，通過糞菌移植將微生物直

接注入患者腸道內(nèi)，發(fā)揮保護腸道作用，對難治性肝移植術(shù)后GVHD

受者有一定療效C121o

推薦意見9:臨床高度懷疑GVHD的患者盡早使用廣譜抗細菌、抗病

毒和抗真菌藥物，預(yù)防感染。（強推薦，證據(jù)等級：4）（四）抗體類

藥物肝移植后GVHD的激素反應(yīng)率高達83%⑸］,但是也存在激素

耐藥型GVHD（以每天2mg/kg的劑量開始使用激素治療3?5d,

GVHD相關(guān)臨床癥狀無明顯改善或病情進展）［22］。所以使用激素治

療同時，以下抗體類藥物也可嘗試用于肝移植術(shù)后GVHD治療。IL-2

在供者來源的T細胞激活與克隆性擴增中起重要作用，抗IL-2受體單

克隆抗體（如達利珠單克隆抗體和巴利昔單克隆抗體）可通過與IL-2

受體a鏈上的CD25抗原特異性結(jié)合從而抑制IL-2,進而阻斷CD4+T

細胞引發(fā)的免疫反應(yīng)［89］。既往有肝移植術(shù)后GVHD受者使用巴利昔

單克隆抗體治療成功的案例，提示IL-2受體拮抗劑可能是有效的治療

藥物［9。-9"。TNF-a也可能是GVHD的一個治療靶點，但使用英夫利

昔單克隆抗體治療未獲得良好結(jié)果，且感染并發(fā)癥增加3-93］。ATG

和阿侖單克隆抗體都能通過作用于T細胞表面抗原和消耗CD4+淋巴

細胞達到免疫抑制目的［94-95］。ATG已被證明有助于預(yù)防GVHD,

但對受者總體生存率的影響有限［網(wǎng)0阿侖單克隆抗體是CD52特異

性單克隆抗體，在預(yù)防和治療GVHD方面均有益處［97］。但由于阿侖

單克隆抗體免疫抑制更為嚴重，因此要進行預(yù)防性抗病毒治療，尤其

是針對巨細胞病毒和EB病毒。利妥昔單克隆抗體可通過抑制B細胞

生成、減弱B細胞抗原呈遞作用及與T細胞相互作用等，達到減輕免

疫反應(yīng)的目的。有研究結(jié)果顯示：GVHD高?；颊邞?yīng)用利妥昔單克隆

抗體可使GVHD發(fā)生率顯著降低，且預(yù)后明顯改善［98］。（五）JAK

抑制劑蘆可替尼是一種JAK1/2酶的選擇性抑制劑，可有效阻斷

JAK-STAT信號通路激活，在異基因造血干細胞移植后的GVHD治療

中有效［99-1011。近年來，有研究結(jié)果顯示：應(yīng)用蘆可替尼可阻斷JAK1/2,

調(diào)節(jié)下游的IL-6和IFN-Y信號通路，可以減輕同種異體T淋巴細胞對

移植受者靶器官的攻擊，從而改善肝移植術(shù)后GVHD患者預(yù)后口。2」。5］。

抗體類藥物和JAK抑制劑的使用大多借鑒于造血干細胞移植后

GVHD的治療，以上藥物盡管在肝移植后GVHD的個案報道中均有

提及，但仍需要更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗證此類藥物在肝移植術(shù)后

GVHD治療中的效果和安全性。（六）其他治療方法其他治療方法包

括血漿置換、單倍體相合HSCT、臍帶血移植、HLA相同的異基因外

周血造血祖細胞移植、體外活化同種異體反應(yīng)性宿主T細胞的過繼轉(zhuǎn)

移、抗供者HLA抗體和間充質(zhì)細胞治療口3106-111］o一旦GVHD累

及骨髓，導(dǎo)致受者出現(xiàn)嚴重的類似于再生障礙性貧血的骨髓衰竭，伴

有極高的病死率。已有HSCT成功治療肝移植術(shù)后GVHD的案例報

道［口2］。