藥物化學(xué)復(fù)習(xí)題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.下列藥物中，因含β-內(nèi)酰胺環(huán)而易發(fā)生水解失效的是：A.阿司匹林B.青霉素GC.阿托品D.地西泮答案：B解析：青霉素G的核心結(jié)構(gòu)為β-內(nèi)酰胺環(huán)與五元噻唑環(huán)駢合，β-內(nèi)酰胺環(huán)的高度張力使其易受酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶攻擊發(fā)生開環(huán)水解，導(dǎo)致失活。2.抗代謝類抗腫瘤藥物氟尿嘧啶的作用機(jī)制是：A.抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶B.干擾嘌呤核苷酸合成C.模擬尿嘧啶結(jié)構(gòu)，阻斷胸腺嘧啶合成D.與DNA交叉聯(lián)結(jié)形成共價(jià)鍵答案：C解析：氟尿嘧啶（5-FU）結(jié)構(gòu)中5位氟原子替代氫原子，使其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸（FdUMP），競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，阻斷脫氧胸苷酸（dTMP）的生物合成，從而抑制DNA復(fù)制。3.下列屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）的藥物是：A.氯沙坦B.卡托普利C.氫氯噻嗪D.普萘洛爾答案：B解析：卡托普利是第一個(gè)上市的ACEI類降壓藥，結(jié)構(gòu)中含巰基（-SH），通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE），減少血管緊張素Ⅱ生成，同時(shí)抑制緩激肽降解，發(fā)揮降壓作用。氯沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。4.地西泮在體內(nèi)代謝的主要產(chǎn)物是：A.奧沙西泮B.三唑侖C.苯巴比妥D.艾司唑侖答案：A解析：地西泮（安定）在肝臟經(jīng)CYP450酶代謝，首先發(fā)生N-去甲基生成去甲地西泮，進(jìn)一步發(fā)生C3位羥基化生成奧沙西泮（去甲羥安定），兩者均具有藥理活性，是地西泮持續(xù)作用的原因。5.手性藥物沙利度胺（反應(yīng)停）的R構(gòu)型具有鎮(zhèn)靜作用，S構(gòu)型則具有致畸性，這體現(xiàn)了藥物手性對(duì)：A.藥代動(dòng)力學(xué)的影響B(tài).藥效學(xué)的影響C.藥物穩(wěn)定性的影響D.藥物溶解度的影響答案：B解析：沙利度胺的R和S構(gòu)型對(duì)受體的結(jié)合能力不同，導(dǎo)致藥理作用（鎮(zhèn)靜）與毒性（致畸）的差異，屬于手性對(duì)藥效學(xué)（藥物對(duì)機(jī)體作用）的影響。6.下列藥物中，通過抑制HMG-CoA還原酶發(fā)揮降血脂作用的是：A.吉非羅齊B.洛伐他汀C.煙酸D.考來烯胺答案：B解析：洛伐他汀是前藥，在體內(nèi)水解為β-羥基酸形式，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇生物合成限速酶），減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿低密度脂蛋白（LDL）水平。7.嗎啡結(jié)構(gòu)中3位羥基被甲基取代后得到的藥物是：A.可待因B.海洛因C.哌替啶D.芬太尼答案：A解析：可待因是嗎啡3位酚羥基甲基化的產(chǎn)物，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡（約為1/10），但鎮(zhèn)咳作用明顯，成癮性較低。海洛因?yàn)閱岱?、6位羥基乙?；a(chǎn)物。8.抗瘧藥青蒿素的作用靶點(diǎn)是：A.瘧原蟲DNAB.瘧原蟲線粒體C.瘧原蟲血紅蛋白D.瘧原蟲鈣依賴蛋白酶答案：C解析：青蒿素及其衍生物（如雙氫青蒿素）的過氧橋結(jié)構(gòu)在瘧原蟲感染的紅細(xì)胞內(nèi)，與血紅蛋白分解釋放的亞鐵離子作用，產(chǎn)生自由基，破壞瘧原蟲的生物膜結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)，導(dǎo)致蟲體死亡。9.下列藥物中，屬于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的是：A.西咪替丁B.奧美拉唑C.多潘立酮D.米索前列醇答案：B解析：奧美拉唑?yàn)楸讲⑦溥蝾怭PI，在酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)化為活性代謝物次磺酰胺，與胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶（質(zhì)子泵）的巰基共價(jià)結(jié)合，不可逆抑制胃酸分泌。西咪替丁為H2受體拮抗劑。10.頭孢噻肟鈉的結(jié)構(gòu)中，7位側(cè)鏈引入甲氧肟基的主要目的是：A.增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性B.提高水溶性C.延長(zhǎng)半衰期D.增加脂溶性答案：A解析：頭孢菌素類藥物7位側(cè)鏈引入甲氧肟基（-OCH3）可阻止β-內(nèi)酰胺酶接近β-內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；同時(shí)引入2-氨基噻唑基可增加與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的親和力，提高抗菌活性。二、簡(jiǎn)答題（每題6分，共30分）1.簡(jiǎn)述前藥設(shè)計(jì)的主要目的及典型實(shí)例。答案：前藥設(shè)計(jì)是將無(wú)活性或活性較低的化合物（原藥）通過化學(xué)修飾（如成酯、成酰胺等），轉(zhuǎn)化為在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放原藥的衍生物。主要目的包括：（1）改善藥物的吸收：如將極性大、難以通過生物膜的藥物（如氨芐西林）制成酯類前藥（匹氨西林），提高脂溶性，增加口服生物利用度；（2）降低毒性或副作用：如抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺是前藥，在腫瘤組織中經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝為磷酰氮芥等活性物質(zhì)，減少對(duì)正常組織的毒性；（3）提高穩(wěn)定性：如阿司匹林（乙酰水楊酸）易水解，制成貝諾酯（阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚的酯），減少對(duì)胃黏膜的直接刺激；（4）延長(zhǎng)作用時(shí)間：如睪酮制成丙酸睪酮（酯類前藥），延緩水解，延長(zhǎng)作用半衰期。2.比較磺胺類藥物與甲氧芐啶（TMP）的作用機(jī)制及協(xié)同增效原理。答案：磺胺類藥物（如磺胺嘧啶）的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶，阻斷對(duì)氨基苯甲酸（PABA）與二氫蝶啶焦磷酸結(jié)合生成二氫葉酸；甲氧芐啶（TMP）則通過抑制二氫葉酸還原酶，阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸。兩者分別作用于葉酸代謝的兩個(gè)連續(xù)步驟：磺胺類抑制二氫葉酸的合成，TMP抑制二氫葉酸向四氫葉酸的轉(zhuǎn)化。聯(lián)合使用時(shí)，可雙重阻斷細(xì)菌葉酸代謝，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用（稱為“雙重阻斷”），顯著提高抗菌效果并減少耐藥性產(chǎn)生。3.解釋為什么左旋多巴（L-DOPA）需與脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）聯(lián)用治療帕金森病。答案：左旋多巴（L-DOPA）是多巴胺的前體藥物，可通過血腦屏障進(jìn)入中樞，經(jīng)腦內(nèi)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。但在外周（如胃腸道、肝臟）存在大量多巴脫羧酶，約95%的L-DOPA在未進(jìn)入中樞前即被脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，導(dǎo)致有效劑量需增大，且外周多巴胺可引起惡心、嘔吐、心悸等副作用。卡比多巴為外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障，僅抑制外周脫羧酶，減少L-DOPA在外周的代謝，提高其進(jìn)入中樞的比例，從而降低用藥劑量并減輕外周副作用。4.簡(jiǎn)述β-內(nèi)酰胺類抗生素的構(gòu)效關(guān)系（至少列出4點(diǎn)）。答案：β-內(nèi)酰胺類抗生素（以青霉素和頭孢菌素為例）的構(gòu)效關(guān)系包括：（1）β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的必需基團(tuán)，環(huán)的破壞（如開環(huán)）會(huì)導(dǎo)致失活；（2）青霉素6位（頭孢菌素7位）側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)顯著影響抗菌譜和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：如引入吸電子基團(tuán)（如苯氧乙酰基）可擴(kuò)大抗菌譜（如氨芐西林引入氨基）；引入甲氧肟基（如頭孢噻肟）可增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；（3）青霉素3位（頭孢菌素2位）的羧基是保持活性的關(guān)鍵，成鹽（如鈉鹽）可提高水溶性，但酯化后需水解恢復(fù)羧基才能起效（如前藥匹氨西林）；（4）頭孢菌素的7位氫被甲氧基取代（如頭孢美唑）可增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性（頭霉素類特點(diǎn)）；（5）青霉素的2位甲基被其他基團(tuán)取代（如替莫西林引入甲氧基）可擴(kuò)大抗菌譜（對(duì)革蘭陰性菌作用增強(qiáng)）。5.分析他汀類藥物（如辛伐他?。┑慕Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)與降血脂作用的關(guān)系。答案：他汀類藥物的核心結(jié)構(gòu)為3,5-二羥基羧酸（或其內(nèi)酯前藥形式），與HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）的結(jié)構(gòu)相似。其作用機(jī)制為：（1）內(nèi)酯環(huán)（如辛伐他?。┰隗w內(nèi)水解為開環(huán)的3,5-二羥基羧酸形式，與HMG-CoA還原酶的底物結(jié)合口袋高度互補(bǔ)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶活性；（2）藥物分子中的疏水側(cè)鏈（如辛伐他汀的八氫萘環(huán)）與酶的疏水區(qū)域結(jié)合，增強(qiáng)親和力；（3）不同他汀類藥物的側(cè)鏈修飾（如洛伐他汀的甲基、阿托伐他汀的氟苯基）影響其親脂性、組織分布及藥代動(dòng)力學(xué)特性（如親脂性高的洛伐他汀易進(jìn)入肝細(xì)胞，親水性高的普伐他汀對(duì)肝臟選擇性更高）。三、論述題（每題10分，共30分）1.以喹諾酮類抗菌藥為例，論述其構(gòu)效關(guān)系及三代、四代藥物的發(fā)展特點(diǎn)。答案：喹諾酮類藥物的基本結(jié)構(gòu)為1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其構(gòu)效關(guān)系可歸納為：（1）母核結(jié)構(gòu)：A環(huán)（喹啉環(huán)）是必需結(jié)構(gòu)，3位羧基和4位羰基為活性必需基團(tuán)，與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（細(xì)菌gyrase）和Ⅳ結(jié)合，形成藥物-酶-DNA三元復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制；（2）1位取代基：以乙基或環(huán)丙基（如環(huán)丙沙星）最優(yōu)，可增強(qiáng)抗菌活性并擴(kuò)大抗菌譜（環(huán)丙基對(duì)革蘭陰性菌和部分革蘭陽(yáng)性菌作用更強(qiáng)）；（3）5位取代基：氨基（如司帕沙星）可增強(qiáng)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性；（4）6位氟原子：顯著提高抗菌活性（如諾氟沙星），增加脂溶性，促進(jìn)藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞；（5）7位取代基：哌嗪基（如環(huán)丙沙星）可增強(qiáng)對(duì)革蘭陰性菌的活性；嗎啉基（如莫西沙星）可擴(kuò)大抗菌譜（覆蓋厭氧菌），并減少對(duì)心臟QT間期的影響；（6）8位取代基：甲氧基（如莫西沙星）可增強(qiáng)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌的活性，同時(shí)提高光穩(wěn)定性。三代喹諾酮類（如環(huán)丙沙星、氧氟沙星）以6位氟取代為特征，抗菌譜擴(kuò)大（覆蓋革蘭陰性菌及部分革蘭陽(yáng)性菌），活性顯著提高；四代喹諾酮類（如莫西沙星、加替沙星）在三代基礎(chǔ)上引入8位甲氧基或7位嗎啉基，進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌（如肺炎鏈球菌）、厭氧菌（如脆弱擬桿菌）的作用，同時(shí)降低耐藥性（如對(duì)gyrase和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的雙重抑制），并改善藥代動(dòng)力學(xué)（如半衰期延長(zhǎng)、組織分布廣）。2.結(jié)合結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，論述抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺的作用機(jī)制、代謝途徑及毒性特點(diǎn)。答案：環(huán)磷酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)為N,N-雙(β-氯乙基)-N'-3-羥丙基磷二酰胺內(nèi)酯，是前藥。其作用機(jī)制及代謝過程如下：（1）代謝激活：環(huán)磷酰胺在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（主要為CYP2B6）氧化，生成4-羥基環(huán)磷酰胺（4-OH-CPA），后者可自發(fā)開環(huán)生成醛磷酰胺；（2）組織分布：醛磷酰胺在正常組織中經(jīng)醛脫氫酶代謝為無(wú)毒性的羧磷酰胺；在腫瘤組織中（因醛脫氫酶活性較低），醛磷酰胺分解為磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥；（3）烷化作用：磷酰氮芥和去甲氮芥的β-氯乙基具有強(qiáng)烷化活性，可與DNA鳥嘌呤N7位結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。毒性特點(diǎn)：（1）選擇性毒性：由于腫瘤組織中醛脫氫酶活性較低，環(huán)磷酰胺在腫瘤組織中更易生成活性代謝物，而在正常組織（如肝臟）中被轉(zhuǎn)化為無(wú)毒產(chǎn)物，因此較早期烷化劑（如氮芥）選擇性更高；（2）膀胱毒性：代謝產(chǎn)生的丙烯醛可刺激膀胱黏膜，導(dǎo)致出血性膀胱炎（可通過聯(lián)用美司鈉（巰乙磺酸鈉）中和丙烯醛預(yù)防）；（3）骨髓抑制：對(duì)增殖活躍的骨髓細(xì)胞有抑制作用，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少；（4）胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐，與代謝產(chǎn)物刺激胃腸道黏膜有關(guān)。3.從結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制角度，比較苯二氮?類（如地西泮）與巴比妥類（如苯巴比妥）鎮(zhèn)靜催眠藥的異同點(diǎn)。答案：相同點(diǎn)：（1）均作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)通路，增強(qiáng)GABA的抑制效應(yīng)；（2）臨床均用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，過量可引起中樞抑制。不同點(diǎn)：（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)：苯二氮?類（如地西泮）為1,4-苯并二氮?母核，含七元環(huán)；巴比妥類（如苯巴比妥）為巴比妥酸（丙二酰脲）衍生物，含六元環(huán)。（2）作用機(jī)制：苯二氮?類通過與GABA受體的BZ（苯二氮?）結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，增加GABA與受體的親和力，促進(jìn)Cl?通道開放頻率，增強(qiáng)抑制效應(yīng)（不直接激活Cl?通道）；巴比妥類通過與GABA受體的巴比妥結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，延長(zhǎng)Cl?通道開放時(shí)間（高濃度時(shí)可直接激活Cl?通道），且可抑制谷氨酸（興奮性遞質(zhì)）的釋放，作用更強(qiáng)但選擇性更低。（3）藥理特性：苯二氮?類：治療指數(shù)高（安全范圍大），依賴性、戒斷反應(yīng)較輕；對(duì)呼吸抑制作用弱（治療量下較少引起呼吸抑制）；有抗癲癇、肌肉松弛作用（如地西泮用于癲癇持續(xù)狀態(tài)）；巴比妥類：治療指數(shù)低（易過量中毒），長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐受性、依賴性，戒斷反應(yīng)嚴(yán)重；對(duì)呼吸抑制作用強(qiáng)（中毒時(shí)可致呼吸衰竭）；具有肝藥酶誘導(dǎo)作用（加速自身及其他藥物代謝）。（4）代謝特點(diǎn)：苯二氮?類（如地西泮）主要經(jīng)肝臟CYP450酶代謝（N-去甲基、C3羥基化），產(chǎn)生活性代謝物（如奧沙西泮），作用時(shí)間較長(zhǎng)；巴比妥類（如苯巴比妥）主要經(jīng)肝臟代謝（氧化、結(jié)合）或原形排泄（長(zhǎng)效類如苯巴比妥排泄慢），無(wú)活性代謝物，作用時(shí)間取決于脂溶性（脂溶性高的如硫噴妥鈉起效快、作用時(shí)間短）。四、案例分析題（20分）患者，男，65歲，診斷為高血壓合并2型糖尿病，醫(yī)生開具福辛普利（ACEI類）聯(lián)合格列本脲（磺酰脲類降糖藥）治療。（1）分析福辛普利選擇的合理性（從藥理作用及對(duì)糖尿病的影響角度）；（2）簡(jiǎn)述福辛普利的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系；（3）需警惕的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)措施。答案：（1）福辛普利選擇的合理性：福辛普利為ACEI類降壓藥，通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE），減少血管緊張素Ⅱ生成，擴(kuò)張血管降低血壓；同時(shí)可抑制緩激肽降解，增加緩激肽水平，改善內(nèi)皮功能。對(duì)于高血壓合并糖尿病患者，ACEI類藥物具有以下優(yōu)勢(shì)：①改善胰島素抵抗：緩激肽可促進(jìn)一氧化氮（NO）釋放，增加骨骼肌血流，提高胰島素敏感性；②腎臟保護(hù)作用：可降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白排泄，延緩糖尿病腎病進(jìn)展（尤其適用于合并微量白蛋白尿的患者）；③代謝中性：不影響血糖、血