紫蘇醇抗腫瘤的多種作用機制摘要：紫蘇醇（PA）是從野菜紫蘇中提取的一種單萜類天然活性物質(zhì)，近年來紫蘇醇還作為一種廣普，高效，低毒的抗癌藥物，具有良好的抗腫瘤作用。因此，本文根據(jù)紫蘇醇的抗腫瘤作用進行綜述。關(guān)鍵詞：紫蘇醇；抗腫瘤；機制中圖分類號：R961.1文獻標識碼：A紫蘇醇（PA）的分子量是155.22，俗稱二氫枯草醇，它是紫蘇葉的有效成分之一。它具有具有良好的抗腫瘤作用，而且毒性小、不易產(chǎn)生耐藥性。對紫蘇葉有效部位的藥理研究表明，紫蘇醇是其抗腫瘤的主要成分之一。PA除了具有延緩衰老和抗血栓等作用外，還可以通過對腫瘤細胞的抗氧化作用、抑制腫瘤血管的生成、調(diào)節(jié)腫瘤信號通路的傳導(dǎo)途徑以及調(diào)節(jié)酶的活性等機制來抑制腫瘤的生長和增殖。目前，因為人類危險的生存環(huán)境和生存方式，腫瘤的發(fā)病率也在逐年上升，而紫蘇醇是為數(shù)不多的既有腫瘤預(yù)防又有腫瘤治療作用的物質(zhì)之一，因此深入、系統(tǒng)地研究其抗腫瘤機制就顯得尤為重要。1．PA通過抗氧化作用來抗腫瘤研究發(fā)現(xiàn)生物大分子的自由基損傷和脂質(zhì)過氧化在致腫瘤的過程中起著一定的作用。在脂質(zhì)過氧化的過程中可以產(chǎn)生脂自由基易穿透并擴散進入細胞核，直接攻擊DNA或RNA，引起DNA或RNA的氧化損傷，導(dǎo)致活性氧物質(zhì)ROS的積累，進而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；同時腫瘤中的氧化自由基也可以使脂質(zhì)過氧化物增多，影響細胞膜和有絲分裂。所以抗氧化的作用機理可以是直接作用在自由基，也可以是間接消耗掉容易產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。1.1PA通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用氧化應(yīng)激是指機體內(nèi)氧化-還原體系失衡，產(chǎn)生過量的、不能被機體消除的自由基ROS，而PA可以清除體內(nèi)的過氧化基，進而通過抗氧化應(yīng)激來抗腫瘤。PA可以誘導(dǎo)皮膚腫瘤細胞凋亡，其機制是抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制了腫瘤細胞增殖的通路，進而減少腫瘤的發(fā)生。Chaudhary[1]的研究結(jié)果也證明此結(jié)論。此外，Sultan[2]等研究發(fā)現(xiàn)，PA抑制了鳥氨酸脫羧酶和胸苷磷酸化酶的活性，很大程度上抑制了大鼠的氧化應(yīng)激，降低了腫瘤的發(fā)生率。PA還可以增加谷胱甘肽來抑制過氧化酶的活性。最近研究還發(fā)現(xiàn)，將PA作用于患有乳腺腫瘤的大鼠，PA將能把腫瘤細胞氧自由基產(chǎn)生損傷的CoQ的含量降低20%，使腫瘤的生長受到了抑制[3]。1.2PA通過抑制強氧化劑的形成使腫瘤細胞發(fā)生損傷泛醌是是一種強氧化劑，抑制它的生成可以使腫瘤細胞更容易受到自由基的損傷[4]。此外，泛醌還是線粒體中產(chǎn)生ATP的電子傳遞鏈上的一個輔酶，對的泛醌抑制可降低ATP的生成從而抑制腫瘤生長。2．PA通過多種方式誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡細胞凋亡是指由基因控制的細胞的程序性死亡，通過長期研究使人們發(fā)現(xiàn)如果能夠通過某些方式使腫瘤細胞自生自滅，即發(fā)生腫瘤的“凋亡誘導(dǎo)”，不但可以清除惡性的腫瘤細胞，也可以保護人體的正常細胞不受損害，所以這種安全無副作用的方法已成為腫瘤治療的新途徑。2.1通過調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡細胞凋亡的途徑有兩條，一是通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase；二是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。這些活化的caspase可將細胞內(nèi)的重要蛋白降解，引起細胞凋亡。所以對多重信號通路的分析可以快速了解決定腫瘤生成的可能途徑。Notch信號通路是一種結(jié)構(gòu)保守的配體受體結(jié)合的信號通路，在腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著巨大的作用。馬永[5]等人的研究證實，在哺乳動物中，N1ICD的增多可以阻止腫瘤細胞的損傷，紫蘇醇可以通過非細胞凋亡的方式來減少N1ICD的表達和核內(nèi)轉(zhuǎn)運來抑制Notch信號通路活性。此外，PA還可以作用于蘇氨酸激酶（Akt），通過激活PI3k信號通路引起信號凋亡和通過抑制NF-KB途徑抑制淋巴瘤WEHI-38B細胞株及其人乳腺癌MDA-MB468細胞株的生長[7-9]。胡東[10]等人的研究顯示紫蘇醇誘導(dǎo)腫瘤細胞的生長阻滯和凋亡機制與TGF信號傳導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)，一是可以紫蘇醇可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-B1,使TGF-B1在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)G1/S期阻滯，二是啟動非P53依賴性的凋亡途徑，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。另外，紫蘇醇還能預(yù)防DMBA誘導(dǎo)的TPras小鼠細胞色素瘤的發(fā)生，其機制可能與紫蘇醇下調(diào)Ras蛋自的水平和抑制其下游的Ras/Raf/MAPK和Akt的激活有關(guān)[11]。Chaudhary[1]等人的研究也證實了此結(jié)論，并認為紫蘇醇通過氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制了Ras/Raf/ERK通路，從而誘導(dǎo)小鼠皮膚癌細胞的凋亡。2.2通過調(diào)節(jié)酶的活性誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡酶的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)和RNA,作為一種高效的生物催化劑，特異性的催化生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，與此同時，酶在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的過程中也發(fā)揮著重要的作用。端粒酶是由蛋白質(zhì)和RNA組成，能維持端粒的長度，一旦其活性抑制被解除，那么細胞就會持續(xù)分裂，成為惡性腫瘤細胞。Sundin[12]等通過聚丙烯酞胺凝膠分析證實紫蘇醇通過抑制端粒酶的活性而抑制了腫瘤細胞的增殖作用。另外有研究表明，紫蘇醇可以誘導(dǎo)一、二期肝臟解毒酶，并直接作用于致癌物質(zhì)，將其代謝為低毒的形式，從而減少其與DNA的相互作用，故紫蘇醇可在腫瘤發(fā)生的起始期發(fā)揮作用[10]。后期又有研究發(fā)現(xiàn)，糖原合酶激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶與紫蘇醇激活腫瘤細胞凋亡機制相關(guān)[13]，Silva[14]等和chen[15]等對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究也同樣證實了這個結(jié)論。Jahangir[16]等和Garcia[17]等對腎毒性早期腫瘤的研究表明，紫蘇醇能抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞系的Na/K-ATP酶活性，抑制作用表現(xiàn)在對腎臟酶表達的高度選擇性，表明Na/K-ATP酶與抗腫瘤有關(guān)。而劉行仁[18]等人的研究顯示，PA可以增加Caspase-3和Caspase-9的表達，進而有效的調(diào)控酶聯(lián)反應(yīng)，使腫瘤細胞發(fā)生凋亡。2.3通過阻滯腫瘤細胞的細胞周期誘導(dǎo)凋亡細胞周期是指從細胞分裂結(jié)束開始,到下一次細胞分裂結(jié)束為止。包括G1期、S期、G2期和M期，DNA合成和細胞分裂是細胞周期的兩個主要事件。而腫瘤是一類漸進性細胞周期調(diào)控機制破壞的疾病,因此細胞周期與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在Bardon[19]的研究中表明，發(fā)現(xiàn)PA對乳腺癌細胞系T-47D和MCF-7有劑量依賴的增殖抑制作用，這種抑制作用導(dǎo)致細胞周期中S期細胞的減少和G1期細胞的累積。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PA可以通過使細胞周期素DI的mRNA的水平下調(diào)，進而誘導(dǎo)細胞周期停滯于G1/S期之前。另外也在粒細胞性白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，PA可選擇性誘導(dǎo)bcr/abl轉(zhuǎn)化的粒細胞系，進而使G1/G0期發(fā)生阻滯[20]。Clark[21]等人的研究也同樣證明的此觀點，認為PA抑制了髓系細胞的有絲分裂周期，抑制了腫瘤的生長。3.抑制腫瘤細胞內(nèi)血管的生成惡性腫瘤的生長要靠血管內(nèi)皮的不斷增長來完成，通過減緩血管內(nèi)皮細胞增生可以減緩腫瘤的發(fā)展。因此對腫瘤血管生長的研究就顯得尤為重要?；葑覽22]等的研究表明，PA可以通過降低腫瘤細胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的釋放和刺激血管內(nèi)皮細胞中血管生成素-2（Ang2）的表達來抑制新血管的形成、誘導(dǎo)血管退化。Heleni[23]等的實驗也同樣驗證了紫蘇醇較強的抗腫瘤作用與其抗血管生成作用有關(guān)。4．增加腫瘤細胞對體外治療的敏感性腫瘤細胞對化療、放療和藥物治療等體外治療都具有一定的敏感性，若腫瘤細胞的敏感性降低，那么就起不到良好的治療效果，因此如何增加腫瘤細胞對體外治療的敏感性是非常必要的。Samaila[24]等的研究表明，預(yù)先用0.05mmol的紫蘇醇處理再用2Gy的X射線照射比單獨給予鱗癌細胞2Gy的X射線照射的腫瘤細胞的存活抑制率高。之后又進一步研究表明，紫蘇醇與放射線的協(xié)同作用可以激活FAS通路進而誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。另有研究表明，PA單用或與電離輻射、阿霉素合用可以誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞停滯于對輻射最敏感的G2/M期[25]。Berchtold[26]等的研究指明，抑制紫蘇醇發(fā)揮活性的分子靶標NF-kB可以使淋巴瘤WEHI-38B細胞株和人乳腺癌MDA-MB468細胞株停止生長。5．對小分子G蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾對小分子G蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾是PA發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機制。根據(jù)惠子[22]的研究發(fā)現(xiàn)，Ras作為一種小分子G蛋白，可作為分子開關(guān)參與多種信號通路，其激活過程如果出現(xiàn)異常，則會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Stayrook[27]等人的研究和Chaudhary[1]等人的研究分別表明紫蘇醇通過抑制H-Ras基因的法尼基化而產(chǎn)生對胰腺癌細胞B12/13的抗腫瘤作用，紫蘇醇可以通過抑制RAS/RAF/ERK信號通路而抑制細胞的增殖并促進了細胞的凋亡。Ruch[28]和Gould[29]的研究卻并不支持這一觀點，推測可能是通過降低戊?；疪as蛋白的合成，促進其代謝，從而降低了戊酰化Ras蛋白水平。另有研究表明，PA也可能是抑制了Ras蛋白以外的其它小分子G蛋白的轉(zhuǎn)錄后戊酰化來抑制腫瘤，例Rac1、Rho、RhoA、TC21、PRL-1/PTPCAAX酪氨酸磷酸酶等[10]。6．展望紫蘇作為我國傳統(tǒng)的中藥之一，通過現(xiàn)代科技和實驗技術(shù)提純出了有效的活性物質(zhì)紫蘇醇，其抗腫瘤作用為癌癥的治療提供了新的方法和途徑、促進了醫(yī)學(xué)的發(fā)展，因此對其開發(fā)和研究就具有重大的經(jīng)濟價值和現(xiàn)實意義。參考文獻[1]CHAUDHARYSC,ALAMMS,SIDDIQUIMS,etal.PerillylalcoholattenuatesRas-ERKsignalingtoinhibitmurincskininflammationandtumorigcncsis[J].Chemico-biologicalinteractions,2009,179(2-3):145-153.[2]SULTANAS,NAFEESS,KHANAQ.Pcrillylalcoholasaprotectivemodulatoragainstrathepatocarcinogenesisv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