光動(dòng)力治療研究文獻(xiàn)綜述1.1光動(dòng)力治療簡(jiǎn)介PDT是一種非侵入性療法，可以在時(shí)間和空間上對(duì)病灶部位進(jìn)行選擇性治療[32,33]。相比于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，圖1.9顯示了PDT具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[34-36]。PDT逐漸成為可替代傳統(tǒng)腫瘤治療方法的選項(xiàng)之一。PDT的優(yōu)點(diǎn)（a）創(chuàng)傷性小，無(wú)顯著外表?yè)p傷；（b）選擇性好，通過(guò)調(diào)控光強(qiáng)及區(qū)域可將對(duì)機(jī)體其他區(qū)域的損傷降至最低；（c）暗毒性低，適用性強(qiáng)；（d）可重復(fù)多次PDT過(guò)程；（e）代謝速度快，無(wú)顯著耐藥性。表1.9PDT的優(yōu)點(diǎn)[34-36]Table1.9AdvantagesofPDT[34-36]1.2光動(dòng)力治療原理圖1.10EPR效果示意圖[7]Figure1.10SchematicillustrationofEPReffect[7]PDT的作用過(guò)程可分為兩步：光敏藥物靶向腫瘤部位；光照藥物富集部位。光敏藥物注射進(jìn)體內(nèi)后，通過(guò)主動(dòng)靶向設(shè)計(jì)或利用腫瘤部位特有的高滲透長(zhǎng)滯留（EPR）效應(yīng)（圖1.10），使得光敏藥物在腫瘤部位富集，此時(shí)利用某一波長(zhǎng)的光源對(duì)該部位進(jìn)行照射，激活滯留在腫瘤處的光敏藥物，使其產(chǎn)生ROS，從而達(dá)到腫瘤治療的目的（圖1.11）[7,37]。圖1.11臨床治療過(guò)程中PDT作用示意圖[37]Figure1.11SchematicillustrationofthegeneralprincipleforPDTinaclinicalsetting[37]1.2.1光敏劑作用原理在光照過(guò)程中，電子的躍遷和ROS的產(chǎn)生是PDT的關(guān)鍵。如圖1.12，經(jīng)適當(dāng)波長(zhǎng)的光照后，處于基態(tài)(S0)的光敏分子吸收一定的光能，導(dǎo)致其電子激發(fā)到能量更高的軌道，轉(zhuǎn)為單重激發(fā)態(tài)（S1）。處于S1態(tài)的光敏分子一方面可以通過(guò)發(fā)光或者產(chǎn)熱的方式回到S0；另一方面，可以通過(guò)系間竄越，成為具有平行自旋的三重激發(fā)態(tài)（T1）。處于T1態(tài)的光敏分子與氧氣作用失活的過(guò)程主要包括TypeI和TypeII兩種類型。在TypeI反應(yīng)過(guò)程中，T1態(tài)的光敏物質(zhì)能夠與溶劑或其他底物通過(guò)電子轉(zhuǎn)移過(guò)程產(chǎn)生超氧自由基陰離子（O2·-）、羥基自由基（HO·）等ROS物種。在TypeII反應(yīng)中，T1態(tài)的光敏分子將能量轉(zhuǎn)移給基態(tài)氧，產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）（圖1.12）[37]。1O2、HO·、O2·-等ROS均具有較高反應(yīng)活性，能與多肽、氨基酸、蛋白質(zhì)等生物底物分子發(fā)生級(jí)聯(lián)光化學(xué)反應(yīng)，對(duì)光敏分子富集部位造成不可逆損傷。圖1.12光照條件光敏劑產(chǎn)生活性氧機(jī)理圖[37]Figure1.12Typicalmechanismillustrationofthereactiveoxygengenerationbyphotosensitizerunderlightconditions[37]1.2.2光動(dòng)力誘導(dǎo)細(xì)胞死亡機(jī)制細(xì)胞凋亡、自噬或者細(xì)胞壞死是PDT過(guò)程引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡的主要途徑，不同細(xì)胞器靶向的PS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制也存在一定的差異（圖1.13）[38,39]。例如，研究顯示定位在線粒體的PS主要誘發(fā)細(xì)胞凋亡，定位在溶酶體或者細(xì)胞膜的PS則主要引起細(xì)胞壞死或自噬[40]。此外，PDT還會(huì)引起一系列機(jī)體反應(yīng)。一方面，PDT過(guò)程引起腫瘤局部組織缺氧，血管收縮性以及滲透性的改變導(dǎo)致血栓引起腫瘤血流淤堵，抑制腫瘤生長(zhǎng)[41,42]；另一方面，PDT會(huì)引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起細(xì)胞因子、蛋白酶等免疫調(diào)節(jié)劑的釋放，通過(guò)PDT激發(fā)自身免疫反應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤消除能力[39,43,44]。圖1.13不同細(xì)胞器（線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、質(zhì)膜等）定位的光敏劑主導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制類型[39]Figure1.13Celldeathmechanismofphotosensitizerslocatedindifferentorganelles(lysosomes,mitochondria,plasmamembrane,endoplasmicreticulum,etc.)[39]參考文獻(xiàn)[1] SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2020[J].CACancerJClin,2020,70(1):7-30.[2] SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2021,0:1-41.[3] NowellPC.TheClonalEvolutionofTumorCellPopulations[J].Science,1976,194:23-28.[4] GartlerSM.Patternsofcellularproliferationinnormalandtumorcellpopulations.[J].AmericanJournalofPathology,1977,86(3):685-692.[5] TobiasHenninga,MichaelKrausb,MartinBrischweina,etal.Elevanceoftumormicroenvironmentforprogression,therapyanddrugdevelopment[J].Anti-CancerDrugs,2004,15(1):7-14.[6] PrabhuneM,BelgeG,DotzauerA,etal.Comparisonofmechanicalpropertiesofnormalandmalignantthyroidcells[J].Micron,2012,43(12):1267-1272.[7] DaiY,XuC,SunX,etal.Nanoparticledesignstrategiesforenhancedanticancertherapybyexploitingthetumourmicroenvironment[J].ChemSocRev,2017,46(12):3830-3852.[8] KaminskaK,SzczylikC,BieleckaZF,etal.Theroleofthecell-cellinteractionsincancerprogression[J].JCellMolMed,2015,19(2):283-296.[9] KalyanaramanB.Teachingthebasicsofcancermetabolism:Developingantitumorstrategiesbyexploitingthedifferencesbetweennormalandcancercellmetabolism[J].RedoxBiol,2017,12:833-842.[10] ArleneA.Forastiere,HelmuthGoepfert,MosheMaor,etal.ConcurrentChemotherapyandRadiotherapyforOrganPreservationinAdvancedLaryngealCancer[J].Thenewenglandjournalofmedicine,2003,34(22):2091-2098.[11] SpadiR,BrusaF,PonzettiA,etal.Currenttherapeuticstrategiesforadvancedpancreaticcancer:Areviewforclinicians[J].WorldJClinOncol,2016,7(1):27-43.[12] NiX,ZhangX,DuanX,etal.Near-InfraredAfterglowLuminescentAggregation-InducedEmissionDotswithUltrahighTumor-to-LiverSignalRatioforPromotedImage-GuidedCancerSurgery[J].NanoLett,2019,19(1):318-330.[13] MouchCA,RegenbogenSE,RevelsSL,etal.Thequalityofsurgicalcareinsafetynethospitals:asystematicreview[J].Surgery,2014,155(5):826-838.[14] WangY,GaoW,ShiX,etal.Chemotherapydrugsinducepyroptosisthroughcaspase-3cleavageofagasdermin[J].Nature,2017,547(7661):99-103.[15] VincentT.DevitaJ,ChuE.Ahistoryofcancerchemotherapy[J].CancerRes,2008,68(21):8643-8653.[16] BruceA.Chabner,JrTGR.Chemotherapyandthew