兒童血友病診療指南解讀2025血友病是一種罕見單基因遺傳性疾病。隨著近年來其創(chuàng)新治療進(jìn)展迅速，血友病患者的預(yù)后顯著改善，致殘率與病死率逐漸下降。鑒于“兒童血友病診療建議”“中國兒童血友病專家指導(dǎo)意見（2017年）”和“兒童血友病診療規(guī)范（2019年版）”已不能滿足臨床需要

［1,2,3］

，而國內(nèi)成人血友病相關(guān)指南亦不適用于兒科；國外指南與我國臨床實(shí)際存在差異，因此制訂一部立足國情、基于循證證據(jù)的兒童指南十分必要。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會血液學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會組織專家共同制訂“兒童血友病診療指南（2025）”（以下簡稱本指南）

［4］

，針對工作組遴選出的20個臨床問題給出了符合中國實(shí)際的推薦意見，現(xiàn)解讀本指南中未深入涉及的預(yù)防治療時機(jī)、抑制物管理及創(chuàng)新藥物等內(nèi)容。一、預(yù)防治療的開展時機(jī)1.預(yù)防治療的早期開展：世界血友病聯(lián)盟（WorldFederationofHemophilia，WFH）、國際血栓與止血學(xué)會（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis，ISTH）及本指南均推薦重型血友病患兒盡早預(yù)防治療（也稱規(guī)律替代治療）。對于嬰兒重型血友病，最嚴(yán)重的出血危險(xiǎn)是致死性的顱內(nèi)出血。研究數(shù)據(jù)顯示

［5］

，血友病患兒顱內(nèi)出血發(fā)生率為（2.2~6.4）/1000，平均發(fā)生年齡為4~5月齡，其中新生兒期顱內(nèi)出血發(fā)生率可高達(dá)2.1%。75%的顱內(nèi)出血發(fā)生在1歲以內(nèi)，91%發(fā)生在2歲以內(nèi)；35%~58%為自發(fā)性出血；病死率2.5%~30.4%，后遺癥率33%。按需治療相比于預(yù)防治療，相對危險(xiǎn)度7.67~50.06。但非重型血友病患兒的預(yù)防治療開展時機(jī)，尚無統(tǒng)一意見。研究表明，非重型血友病患兒也面臨較高的出血及關(guān)節(jié)病變風(fēng)險(xiǎn)

［6,7,8］

。Rodeghiero等

［6］

發(fā)現(xiàn)超過20%的非重型患者具有嚴(yán)重出血表型，中間型血友病A、血友病B關(guān)節(jié)出血發(fā)生率分別為79.4%、73.2%，輕型血友病A、血友病B關(guān)節(jié)出血發(fā)生率分別為20.8%、28.6%。Rejt?等

［7］

報(bào)道中間型與輕型患者關(guān)節(jié)出血率分別為50.0%、15.9%，關(guān)節(jié)評分異常率分別為60.9%、36.6%；Zwagemaker等

［8］

進(jìn)一步顯示中間型患者成年后肘、膝、踝關(guān)節(jié)出血率分別為47%、74%和74%。Young等

［9］

多國專家建議，即使基線因子活性在2%~5%，也應(yīng)對血友病患者（尤其是幼兒）開展預(yù)防治療，且宜在嚴(yán)重出血發(fā)生前開始。因此，本指南建議重型血友病盡早開始預(yù)防治療，中間型及輕型血友病應(yīng)評估出血表型及關(guān)節(jié)損傷情況，擇期開始或階段性預(yù)防。2.預(yù)防治療的藥物選擇：雖然既往指南及本指南均建議盡早開展預(yù)防治療，但受限于頻繁注射、靜脈通道建立困難，凝血因子的預(yù)防治療在嬰兒（尤其是<3月齡小嬰兒）開展極為困難。以艾美賽珠單抗（emicizumab，EMI）為代表的非因子產(chǎn)品由于可以實(shí)現(xiàn)低頻率（每周到每月1次）、給藥便利（皮下注射），極大提前了血友病A患兒開始預(yù)防治療的年齡。美國一項(xiàng)針對兒童血友病治療中心醫(yī)生發(fā)起的電子問卷調(diào)查顯示

［10］

，45.2%的調(diào)查者認(rèn)為重型血友病A應(yīng)該在生后1周即開始預(yù)防治療，96.9%認(rèn)為應(yīng)該在6月齡內(nèi)開始。EMIⅢ期臨床研究（HAVEN7）針對入組年齡9日齡至11月齡（中位4.0月齡）的55例血友病A嬰兒取得了非常好的結(jié)果

［11］

。本指南建議預(yù)防治療可選凝血因子Ⅷ制劑或EMI。結(jié)合國內(nèi)外血友病中心經(jīng)驗(yàn)：對于有靜脈通路問題、凝血因子Ⅷ制劑依從性差的患者，尤其是重型血友病A嬰兒，只要經(jīng)濟(jì)上允許，均建議選擇EMI。二、抑制物的管理（一）抑制物檢測的時機(jī)既往數(shù)據(jù)顯示

［12］

，無論血友病A或B，79%的抑制物發(fā)生在前20暴露天數(shù)（exposureday，ED），96%在前50ED，75ED后發(fā)生率僅為0.7%。對于兒童患者，建議首次接受凝血因子輸注后的前20ED每5ED檢測1次，21~50ED內(nèi)每10ED檢測1次，此后每年至少檢測2次，直至150ED。此外，若有以下情況，應(yīng)及時進(jìn)行抑制物檢測：（1）凝血因子替代治療效果不如既往；（2）在規(guī)范預(yù)防治療情況下，出血事件增加或者仍有靶關(guān)節(jié)出血；（3）高強(qiáng)度輸注凝血因子后，例如連續(xù)輸注3~5d；（4）手術(shù)前；（5）手術(shù)后凝血因子替代治療療效不佳；（6）對凝血因子Ⅸ制劑過敏的血友病B患者；（7）輕、中型血友病患者出血表現(xiàn)加重。凝血因子Ⅷ抑制物<2BU/ml、凝血因子Ⅸ抑制物<1BU/ml，可能存在抑制物檢測“灰區(qū)”。如果臨床高度懷疑抑制物，建議重復(fù)檢測或同時進(jìn)行回收試驗(yàn)和（或）半衰期，若回收率<66%或凝血因子Ⅷ半衰期<6h或凝血因子Ⅸ半衰期<9h，可確認(rèn)存在抑制物。（二）抑制物的管理問題1.抑制物免疫耐受誘導(dǎo)（immunetoleranceinduction，ITI）的必要性：ITI是目前血友病患者清除凝血因子抑制物的唯一方法，但I(xiàn)TI存在巨大困難與挑戰(zhàn)：（1）成功率：約30%的患者ITI可能會失??；（2）依從性：ITI治療成功，需要時間較長，持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，靜脈通道負(fù)擔(dān)較重；（3）治療費(fèi)用：抑制物陽性患者的總治療費(fèi)用遠(yuǎn)高于抑制物陰性患者，主要包括ITI治療藥物及相關(guān)出血事件的預(yù)防、治療所產(chǎn)生的費(fèi)用。因此，應(yīng)根據(jù)具體情況與患者、家屬詳細(xì)討論ITI的利弊，共同決策是否進(jìn)行ITI以及ITI開始時間

［9］

。非因子治療時代，ITI治療的必要性與臨床價(jià)值，近幾年?duì)幷摕崃?。一?xiàng)17個國家18個血友病中心的調(diào)查顯示

［13］

，180例血友病A抑制物患者中，37.2%沒有選擇ITI，分析原因，認(rèn)為ITI成功率低不愿選擇占22.4%，靜脈通路問題占20.1%，選擇EMI預(yù)防占16.4%，照護(hù)者偏好因素占22.4%。本指南建議血友病A患兒如果檢測到抑制物，推薦盡早開展ITI清除抑制物治療。因各種原因不愿或不能開展ITI者，如果條件允許，推薦應(yīng)用EMI等預(yù)防治療以減少出血。2.ITI的方案選擇：ITI治療方案有：小劑量ITI［凝血因子Ⅷ50U/（kg·次），隔日1次］、中劑量ITI［凝血因子Ⅷ100U/（kg·次），1次/d］及大劑量ITI［凝血因子Ⅷ200U/（kg·次），1次/d］。大劑量與小劑量方案比較，兩組ITI成功率無明顯差異，但小劑量ITI清除抑制物所需時間更長，且出血事件更頻繁

［14］

。也有研究顯示，出血事件與ITI劑量無關(guān)，而與抑制物滴度及非每日輸注有關(guān)

［15］

。中國多中心研究發(fā)現(xiàn)

［16］

，中劑量ITI與低劑量ITI方案成功率基本相似（93.8%比86.7%），但中劑量組中位成功時間更短（4.2比10.1個月），出血事件更少（0.38比1.40次/月）。因此本指南建議對于低滴度或低反應(yīng)性抑制物患兒，首選小劑量ITI方案，但是對于高滴度或高反應(yīng)性抑制物患兒，如果條件允許，建議首選中、大劑量ITI方案。非因子治療時代的到來，引出了兩個新問題：一是ITI與EMI聯(lián)合治療的必要性，二是聯(lián)合治療下ITI方案本身的優(yōu)化需求。小劑量ITI聯(lián)合EMI方案，EMI降低ITI期間出血風(fēng)險(xiǎn)，較低劑量較少頻率凝血因子Ⅷ制劑輸注減輕靜脈負(fù)擔(dān)，并不會影響ITI成功概率。英國指南建議

［17］

，抑制物滴度2~5BU/ml，應(yīng)用小劑量方案，根據(jù)出血表型考慮是否聯(lián)合EMI；抑制物滴度5~200BU/ml，小劑量方案聯(lián)合EMI；抑制物滴度>200BU/ml，中劑量方案聯(lián)合EMI。本指南也建議選擇ITI治療的患兒如果條件允許或出血事件頻繁，建議聯(lián)合應(yīng)用EMI預(yù)防出血。三、非因子創(chuàng)新藥物非因子藥物包括凝血因子Ⅷ因子模擬物及凝血再平衡藥物，皮下或口服給藥，極大提高了患兒用藥的依從性，可能成為未來血友病患兒預(yù)防治療的主力產(chǎn)品。（一）凝血因子Ⅷ因子模擬物凝血因子Ⅷ因子模擬物模擬因子Ⅷ功能，雙臂同時橋接凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅹ，激活凝血因子Ⅹ以恢復(fù)凝血級聯(lián)反應(yīng)。因與凝血因子Ⅷ結(jié)構(gòu)不同，即使凝血因子Ⅷ抑制物存在也能發(fā)揮作用。半衰期長，可每周至每個月給藥1次。目前已經(jīng)上市和尚處于臨床試驗(yàn)期的藥物有皮下給藥EMI、迪納西米單抗和NXT007，口服給藥Inno8。1.EMI：推薦方案：負(fù)荷劑量3.0mg/（kg·次），每周1次，連續(xù)4周；維持劑量1.5mg/（kg·次），每周1次或3.0mg/（kg·次），每2周1次或6.0mg/（kg·次），每4周1次。在真實(shí)世界中，EMI減低劑量應(yīng)用較為普遍。日本Shima等

［18］

報(bào)道，18例重型血友病A患者，分別給予EMI0.3、1.0、3.0mg/（kg·周），EMI穩(wěn)態(tài)谷濃度分別為（10.3±4.54）、（9.9±6.88）、（120±26.8）mg/L。在第12周時年出血次數(shù)（annualbleedingrate，ABR）分別為1.4，0.2和0。泰國Chuansumrit等

［19］

報(bào)道顯示EMI低劑量1.05~1.66mg/（kg·月），EMI峰濃度為20.8（13.6，22.6）mg/L，EMI谷濃度為9.7（8.8，10.4）mg/L，ABR由27.0（5.8，36.2）降至4.0（1.7，5.5）。2.迪納西米單抗：也稱Mim8，是新一代凝血因子Ⅷ模擬物，效力為EMI的13倍。Ⅱ期臨床試驗(yàn)FRONTIER1顯示Mim8耐受性及安全性良好

［20］

。利用模型指導(dǎo)

［21］

，Mim8采用新型給藥方式即分層給藥法。根據(jù)患者體重分為3個體重范圍：<15、15~<45、≥45kg，并再分3種給藥頻率：每周1次、每2周1次和每個月1次。目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)RONTIER2納入≥12歲伴或不伴抑制物的血友病A受試者，F(xiàn)RONTIER3納入1~11歲伴或不伴抑制物的血友病A受試者。初步研究結(jié)果在2024年國際血栓與止血大會及2025年歐洲血友病和相關(guān)疾病學(xué)會年會報(bào)道，無論與按需治療比較，還是與凝血因子Ⅷ制劑預(yù)防治療比較，ABR均有顯著下降。3.NXT007：也是新一代凝血因子Ⅷ模擬物，首次人體Ⅰ、Ⅱ期研究（NXTAGE），評估其在健康受試者中的安全性、耐受性、免疫原性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)等，NXT007半衰期約10周，無血栓事件或注射部位不良反應(yīng)報(bào)告

［22］

。4.Inno8：是一種口服的凝血因子Ⅷ模擬物，借助吸收促進(jìn)劑實(shí)現(xiàn)胃腸道吸收。2025年國際血栓與止血大會大會報(bào)告其體外促凝活性顯著，效力為EMI的89.7~117.6倍、Mim8的5.0~5.5倍。因此，對于血友病A患者（無論是否伴抑制物），未來的預(yù)防治療除已上市的EMI外，多種臨床試驗(yàn)中的凝血因子Ⅷ因子模擬物亦是頗具前景的新選擇。（二）凝血再平衡藥物凝血再平衡藥物通過降低抑凝因子活性、讓凝血功能不足的血友病患者達(dá)到新的凝血平衡，從而起到止血作用?？梢詰?yīng)用于伴或不伴抑制物的血友病A、血友病B患者。再平衡藥物包括即將上市或尚處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，如靶向抗凝血酶的藥物Fitusiran，靶向組織因子途徑抑制物（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）的單抗如康賽珠單抗、馬塔西單抗，抗蛋白C抗體和抗蛋白S抗體等。1.Fitusiran：是一種小干擾RNA制劑，利用沉默小干擾RNA機(jī)制降低抗凝血酶水平，從而生成足夠的凝血酶。全球多中心Ⅲ期試驗(yàn)（ATLAS-INH）顯示

［23］

，≥12歲伴抑制物的血友病A、血友病B受試者，F(xiàn)itusiran80mg每個月皮下注射1次，ABR為0（0，0.7），85%的患者零關(guān)節(jié)出血；與旁路制劑按需治療比較，ABR估計(jì)值降低90.8%。Ⅲ期試驗(yàn)（ATLAS-A/B）顯示

［24］

，≥12歲無抑制物的血友病A、血友病B受試者，ABR為0（0.0，3.4），51%的受試者零靶關(guān)節(jié)出血；與凝血因子制劑按需治療比較，ABR降低90.0%。ATLAS-PPXⅢ期試驗(yàn)顯示

［25］

，≥12歲有或無抑制物血友病A、血友病B受試者，F(xiàn)itusiran預(yù)防治療與旁路制劑及凝血因子制劑預(yù)防治療比較，ABR分別降低79.7%和46.4%。鑒于血栓風(fēng)險(xiǎn)與抗凝血酶水平有一定關(guān)系，建議維持抗凝血酶水平在15%~35%。推薦Fitusiran初始劑量為50mg皮下注射，每2個月1次。若抗凝血酶>35%，增加劑量為50mg，每個月1次；若抗凝血酶<15%，減少劑量為20mg每個月1次或每2個月1次。2.馬塔西單抗：靶向TFPI的Kunitz2結(jié)構(gòu)域的人單克隆IgG1抗體。目前已在美國、歐盟、日本等國家獲批用于≥12歲青少年及成人血友病A、血友病B伴或不伴抑制物患者的預(yù)防治療，我國海南博鰲先行先試區(qū)獲批不伴抑制物≥12歲青少年及成人預(yù)防治療。用藥劑量固定，不受體重影響。推薦劑量（≥12歲，≥40kg）為第1周300mg負(fù)荷劑量、隨后每周1次150mg，皮下注射。Ⅰb、Ⅱ期研究顯示

［26］

，血友病A、血友病B受試者，無論是否存在抑制物，馬塔西單抗治療后ABR明顯下降。