免疫聯(lián)合治療的能量代謝重編程演講人目錄1.#免疫聯(lián)合治療的能量代謝重編程2.##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出3.##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略4.###（二）臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫聯(lián)合治療已成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大支柱。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的單藥治療雖然在部分瘤種中取得突破性進(jìn)展，但客觀緩解率（ORR）仍普遍低于30%，其主要原因包括腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制、腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性以及免疫細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。近年來(lái)，大量研究證實(shí)，能量代謝重編程是腫瘤免疫逃逸和免疫細(xì)胞功能異常的核心機(jī)制之一——腫瘤細(xì)胞通過(guò)掠奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、分泌代謝抑制物，使浸潤(rùn)的T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞陷入“能量危機(jī)”，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞則通過(guò)代謝優(yōu)勢(shì)維持功能。在此背景下，通過(guò)免疫聯(lián)合治療靶向能量代謝通路，重編程腫瘤與免疫細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)，成為打破治療耐藥、提升應(yīng)答率的關(guān)鍵策略。##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫代謝基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)室中見(jiàn)證了太多“理論突破卻臨床遇冷”的案例：某些在體外實(shí)驗(yàn)中能顯著增強(qiáng)T細(xì)胞功能的代謝調(diào)節(jié)劑，在動(dòng)物模型中卻因TME的復(fù)雜性而失效；反之，一些看似“非特異性”的聯(lián)合治療（如低劑量化療），卻意外通過(guò)代謝重塑增強(qiáng)了ICIs的療效。這些經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識(shí)到：能量代謝重編程不是孤立的分子事件，而是連接腫瘤生物學(xué)、免疫學(xué)與治療學(xué)的“橋梁”。本文將從能量代謝的基礎(chǔ)理論出發(fā)，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合治療如何通過(guò)調(diào)控糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等核心通路，重塑TME的代謝平衡，并探討其臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值與未來(lái)方向。##二、能量代謝重編程的理論基礎(chǔ)：腫瘤與免疫細(xì)胞的代謝博弈###（一）腫瘤細(xì)胞的代謝特征：從“沃伯格效應(yīng)”到代謝異質(zhì)性##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出腫瘤細(xì)胞的能量代謝重編程最早由OttoWarburg于20世紀(jì)20年代提出，其核心特征是“即使在氧氣充足條件下，仍?xún)?yōu)先進(jìn)行糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）”，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為“沃伯格效應(yīng)”。近年來(lái)，隨著單細(xì)胞測(cè)序和空間代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝遠(yuǎn)比“沃伯格效應(yīng)”復(fù)雜：不同腫瘤亞型、同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞克隆、甚至同一細(xì)胞在不同生長(zhǎng)階段（如原發(fā)灶vs.轉(zhuǎn)移灶），均表現(xiàn)出顯著的代謝異質(zhì)性。例如，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，EGFR突變型腫瘤依賴(lài)糖酵解，而KRAS突變型腫瘤則偏好脂質(zhì)氧化；缺氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)乳酸脫氫酶A（LDHA）促進(jìn)乳酸生成，而氧供充足區(qū)域則以O(shè)XPHOS為主。這種代謝異質(zhì)性不僅是腫瘤適應(yīng)微環(huán)境壓力的結(jié)果，更是免疫逃逸的重要基礎(chǔ)——代謝優(yōu)勢(shì)克隆能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖、分泌乳酸等抑制免疫細(xì)胞功能。##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出###（二）免疫細(xì)胞的代謝動(dòng)態(tài)：從靜息狀態(tài)到效應(yīng)功能的“代謝重編程”與腫瘤細(xì)胞不同，免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)與其活化程度密切相關(guān)。靜息態(tài)的T細(xì)胞、NK細(xì)胞以O(shè)XPHOS為主，依賴(lài)脂肪酸氧化（FAO）和糖酵解的平衡以維持存活；當(dāng)通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的TCR/CD28信號(hào)活化后，這些細(xì)胞迅速經(jīng)歷“代謝重編程”：糖酵解活性顯著增強(qiáng)（通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和關(guān)鍵酶己糖激酶2HK2），同時(shí)三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和OXPHOS活性升高，以滿足增殖、細(xì)胞因子分泌等效應(yīng)功能的能量需求。然而，在TME中，腫瘤細(xì)胞的高糖酵解導(dǎo)致葡萄糖匱乏，乳酸積累（pH值下降），以及腺苷、犬尿氨酸等代謝抑制物的分泌，使效應(yīng)免疫細(xì)胞陷入“代謝僵局”——糖酵解不足導(dǎo)致ATP生成減少，OXPHOS功能障礙引發(fā)線粒體損傷，最終表現(xiàn)為T(mén)細(xì)胞耗竭（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3等抑制性分子高表達(dá)，IFN-γ分泌能力下降）。##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出###（三）TME中的代謝抑制網(wǎng)絡(luò)：免疫逃逸的“能量陷阱”TME的代謝抑制是一個(gè)多維度、多層次的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：1.營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)：腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)GLUT1、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如LAT1）等，優(yōu)先攝取葡萄糖、谷氨酰胺、色氨酸等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞“饑餓”；2.酸性微環(huán)境：腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）進(jìn)入細(xì)胞，抑制T細(xì)胞的糖酵解關(guān)鍵酶（如磷酸果糖激酶PFK），同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)pH值，破壞溶酶體功能和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；3.免疫抑制代謝物：色氨酸經(jīng)吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）代謝為犬尿氨酸，激活Treg細(xì)胞并抑制CD8+T細(xì)胞；腺苷經(jīng)CD73/CD39通路生成，通過(guò)A2A受體抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性；##一、引言：免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與能量代謝重編程的提出4.氧化應(yīng)激失衡：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧（ROS）過(guò)量，導(dǎo)致免疫細(xì)胞線粒體DNA損傷和細(xì)胞凋亡，而抗氧化酶（如谷胱甘肽GSH）的不足進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激。這些機(jī)制共同構(gòu)成了免疫細(xì)胞的“能量陷阱”，使得即使聯(lián)合使用ICIs解除免疫抑制，免疫細(xì)胞仍因代謝功能障礙無(wú)法發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。因此，通過(guò)免疫聯(lián)合治療打破這一代謝抑制網(wǎng)絡(luò)，是提升療效的核心邏輯。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略基于上述代謝博弈機(jī)制，免疫聯(lián)合治療的策略可歸納為“增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞的代謝能力”和“抑制腫瘤細(xì)胞的代謝優(yōu)勢(shì)”兩大方向，具體通過(guò)以下聯(lián)合模式實(shí)現(xiàn)：###（一）免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：直接“解鎖”免疫細(xì)胞的代謝潛能ICIs（如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗體）通過(guò)阻斷抑制性信號(hào)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，但其療效仍受代謝微環(huán)境的限制。聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑可從以下層面增強(qiáng)ICIs的效應(yīng)：1.糖代謝調(diào)節(jié)劑：-糖酵解通路激活劑：例如，二氯乙酸（DCA）通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK），促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入線粒體，增強(qiáng)OXPHOS功能；在荷瘤小鼠模型中，DCA聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的線粒體膜電位和IFN-γ分泌，抑制腫瘤生長(zhǎng)。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略-GLUT1/HK2抑制劑：雖然靶向糖酵解的藥物可能對(duì)腫瘤細(xì)胞也有抑制作用，但選擇性抑制腫瘤細(xì)胞的高糖酵解（如使用糖酵解抑制劑2-DG）可減少葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)，間接改善T細(xì)胞的糖代謝。值得注意的是，2-DG在臨床前研究中表現(xiàn)出“雙刃劍”效應(yīng)——高劑量抑制免疫細(xì)胞功能，而低劑量（100mg/kg）聯(lián)合ICIs可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性，這提示劑量和時(shí)序調(diào)控的重要性。2.脂代謝調(diào)節(jié)劑：-FAO激活劑：卡尼?。–arnitine）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）激動(dòng)劑（如ETP-46464）可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的FAO，增強(qiáng)其在TME中的持久性。研究表明，聯(lián)合抗PD-1抗體和CPT1A激動(dòng)劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性T細(xì)胞的脂質(zhì)代謝紊亂，使其分化為記憶T細(xì)胞，從而抵抗腫瘤復(fù)發(fā)。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略-膽固醇代謝調(diào)節(jié)劑：阿托伐他汀等他汀類(lèi)藥物可降低腫瘤細(xì)胞的膽固醇合成，減少TME中的膽固醇積累（膽固醇可通過(guò)促進(jìn)脂筏形成增強(qiáng)PD-1/PD-L1的相互作用）。臨床前數(shù)據(jù)顯示，他汀聯(lián)合抗PD-1抗體可降低PD-1/PD-L1的結(jié)合穩(wěn)定性，增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。3.氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑：-IDO抑制劑：Epacadostat等IDO抑制劑可阻斷色氨酸向犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化，減少Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)和CD8+T細(xì)胞的抑制。盡管III期臨床（ECHO-301）中Epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗在黑色素瘤中未達(dá)到主要終點(diǎn)，但亞組分析顯示，基線IDO高表達(dá)患者可能獲益，這提示生物標(biāo)志物篩選的重要性。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略-精氨酸代謝調(diào)節(jié)劑：精氨酸酶I（ARG1）由MDSCs高表達(dá)，分解精氨酸為鳥(niǎo)氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞精氨酸缺乏（抑制一氧化氮合酶NOS和細(xì)胞增殖）。聯(lián)合ARG1抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的精氨酸水平，增強(qiáng)其功能。###（二）免疫聯(lián)合治療聯(lián)合化療/放療：代謝重編程的“間接效應(yīng)”化療和放療不僅是直接的細(xì)胞毒性療法，還可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）和改變TME的代謝組成，間接促進(jìn)免疫細(xì)胞的代謝功能：1.化療的代謝調(diào)節(jié)作用：-奧沙利鉑、順鉑等鉑類(lèi)藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放ATP、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和鈣網(wǎng)蛋白，這些分子作為“危險(xiǎn)信號(hào)”激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs），促進(jìn)T細(xì)胞的抗原呈遞和活化。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略同時(shí)，化療可減少TME中的MDSCs和Treg細(xì)胞，降低代謝抑制物的產(chǎn)生（如ARG1、IDO）。例如，在胰腺癌模型中，吉西他濱聯(lián)合抗PD-1抗體可降低腫瘤細(xì)胞LDHA的表達(dá)，減少乳酸分泌，從而改善CD8+T細(xì)胞的糖酵解功能。-需注意的是，某些化療藥物（如環(huán)磷酰胺）在低劑量時(shí)可通過(guò)“代謝調(diào)節(jié)”效應(yīng)增強(qiáng)免疫應(yīng)答，而高劑量則可能導(dǎo)致骨髓抑制和免疫細(xì)胞數(shù)量減少，因此劑量?jī)?yōu)化至關(guān)重要。2.放療的代謝重塑效應(yīng)：-放療可通過(guò)局部“原位疫苗”效應(yīng)激活免疫應(yīng)答：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-I分子和腫瘤抗原，增強(qiáng)APCs的抗原攝?。煌瑫r(shí)，放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)，為ICIs提供治療靶點(diǎn)。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略在代謝層面，放療可增加TME中氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)免疫細(xì)胞的NLRP3炎癥小體活化，增強(qiáng)IL-1β的分泌，從而促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化和CD8+T細(xì)胞的糖酵解。例如，在肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中，立體定向放療（SRS）聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的GLUT1表達(dá)和ATP生成，延長(zhǎng)生存期。-然而，放療也可能通過(guò)上調(diào)CD73/CD39通路增加腺苷生成，導(dǎo)致免疫抑制，因此聯(lián)合腺苷A2A受體拮抗劑（如Ciforadenant）是潛在優(yōu)化策略。###（三）免疫聯(lián)合治療聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)調(diào)控代謝通路的“協(xié)同效應(yīng)”靶向藥物通過(guò)特異性抑制腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)基因突變，可直接改變其代謝表型，從而影響TME的代謝平衡：##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略1.PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑：該通路是連接生長(zhǎng)信號(hào)與代謝調(diào)控的核心軸，激活可促進(jìn)糖酵解、脂合成和氨基酸攝取。例如，PI3Kδ抑制劑（如Copanlisib）可抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，減少葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞的OXPHOS功能。在淋巴瘤模型中，Copanlisib聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的線粒體質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)。2.MEK抑制劑：MEK/ERK通路激活可上調(diào)HK2和LDHA的表達(dá)，促進(jìn)沃伯格效應(yīng)。MEK抑制劑（如曲美替尼）可降低腫瘤細(xì)胞的乳酸生成，改善TME的酸性微環(huán)境。臨床前研究顯示，曲美替尼聯(lián)合抗PD-1抗體可增強(qiáng)黑色素瘤中CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌，但需注意MEK抑制劑可能通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖而限制療效，因此間歇給藥或低劑量聯(lián)合是潛在解決方案。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略3.代謝表型靶向藥物：例如，針對(duì)腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺代謝抑制劑（如CB-839），可減少谷氨酰胺的消耗，改善T細(xì)胞的谷氨酰胺依賴(lài)性代謝；針對(duì)脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑（如TVB-2640），可降低腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成，減少免疫抑制性脂質(zhì)（如前列腺素E2）的生成。##四、能量代謝重編程的臨床轉(zhuǎn)化：標(biāo)志物、挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向###（一）生物標(biāo)志物的探索：指導(dǎo)個(gè)體化聯(lián)合治療能量代謝重編程的復(fù)雜性要求我們開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)療效、篩選優(yōu)勢(shì)人群：1.代謝物標(biāo)志物：外周血或TME中的乳酸、葡萄糖、色氨酸、犬尿氨酸等代謝物水平可反映代謝抑制狀態(tài)。例如，基線外周血乳酸水平較低的NSCLC患者，接受抗PD-1聯(lián)合治療后的ORR顯著升高（35%vs.12%）；血清犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Trp）高表達(dá)的患者，IDO抑制劑聯(lián)合ICIs的獲益更明顯。##三、免疫聯(lián)合治療調(diào)控能量代謝重編程的機(jī)制與策略2.基因表達(dá)標(biāo)志物：腫瘤組織或外周血免疫細(xì)胞中代謝相關(guān)基因的表達(dá)（如GLUT1、LDHA、CPT1A、IDO）可提示代謝重編程狀態(tài)。例如，GLUT1高表達(dá)的黑色素瘤患者，抗PD-1聯(lián)合糖酵解抑制劑可能更有效；CPT1A低表達(dá)的CD8+T細(xì)胞提示FAO功能障礙，聯(lián)合FAO激活劑可能改善療效。3.影像學(xué)標(biāo)志物：18F-FDGPET-CT通過(guò)檢測(cè)葡萄糖攝取，可反映腫瘤的糖酵解活性。研究顯示，治療前后腫瘤FDG攝取的變化（ΔSUVmax）與免疫聯(lián)合治療的療效相關(guān)，ΔSUVmax降低提示代謝改善，生存期延長(zhǎng)。###（二）臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)盡管臨床前研究數(shù)據(jù)令人鼓舞，但能量代謝重編程的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.代謝異質(zhì)性與時(shí)空動(dòng)態(tài)性：腫瘤代謝具有高度異質(zhì)性，同一患者的不同病灶、同一病灶的不同區(qū)域代謝狀態(tài)差異顯著；此外，代謝表型會(huì)隨著治療進(jìn)程動(dòng)態(tài)變化，這給標(biāo)志物檢測(cè)和聯(lián)合方案設(shè)計(jì)帶來(lái)困難。2.治療窗口的把握：代謝調(diào)節(jié)劑往往缺乏腫瘤特異性，抑制腫瘤細(xì)胞代謝的同時(shí)可能影響正常免疫細(xì)胞的功能。例如，廣譜糖酵解抑制劑2-DG在高劑量時(shí)會(huì)抑制T細(xì)胞的活化，而低劑量可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用不足。3.聯(lián)合方案的復(fù)雜性：免疫聯(lián)合治療本身已涉及多種藥物（如ICIs+化療+靶向藥），再加入代謝調(diào)節(jié)劑將進(jìn)一步增加方案的復(fù)雜性，包括藥物劑量、給藥順序、治療周期等，需要大量的臨床前和臨床研究來(lái)優(yōu)化。###（二）臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)4.個(gè)體化代謝干預(yù)的需求：不同患者的代謝背景（如基礎(chǔ)代謝率、腸道菌群、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)）存在差異，這導(dǎo)致對(duì)代謝調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)不同。例如，肥胖患者常伴有慢性炎癥和代謝紊亂，可能對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)與瘦患者不同。###（三）優(yōu)化方向：從“廣譜抑制”到“精準(zhǔn)調(diào)控”針對(duì)上述挑戰(zhàn)，未來(lái)的優(yōu)化方向包括：1.開(kāi)發(fā)腫瘤特異性代謝調(diào)節(jié)劑：利用腫瘤細(xì)胞的代謝弱點(diǎn)（如特定代謝酶的依賴(lài)性），開(kāi)發(fā)選擇性高的靶向藥物，減少對(duì)正常免疫細(xì)胞的影響。例如，靶向腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的MCT4（乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）抑制劑，可阻斷乳酸分泌而不影響T細(xì)胞的MCT1介導(dǎo)的乳酸攝取。###（二）臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)2.基于代謝組學(xué)的個(gè)體化治療：通過(guò)液體活檢（外周血）或空間代謝組學(xué)（腫瘤組織）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的代謝狀態(tài)，實(shí)時(shí)調(diào)整聯(lián)合方案。例如，對(duì)于乳酸高表達(dá)的患者，優(yōu)先選擇聯(lián)合LDHA抑制劑；對(duì)于谷氨酰胺依賴(lài)性腫瘤，聯(lián)合谷氨酰胺酶抑制劑。3.調(diào)節(jié)治療順序與間歇給藥：通過(guò)“先代謝重塑，再免疫激活”的順序優(yōu)化療效。例如，先用低劑量化療減少腫瘤細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞，再用代謝調(diào)節(jié)劑改善T細(xì)胞功能，最后聯(lián)用ICIs以維持免疫應(yīng)答；或采用間歇給藥（如每周1次代謝調(diào)節(jié)劑+每2周1次ICIs），減少代謝抑制劑的累積毒性。4.聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)：通過(guò)飲食調(diào)節(jié)（如生酮飲食、低碳水化合物飲食）或口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（如酮體、中鏈甘油三酯），改善患者的代謝狀態(tài)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的代謝功能。