代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)演講人01代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)02引言：腫瘤代謝重編程與細(xì)胞死亡、炎癥網(wǎng)絡(luò)的交叉研究背景03腫瘤代謝重編程的核心特征與機(jī)制04腫瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與生物學(xué)意義05炎癥反應(yīng)在腫瘤中的雙重角色與代謝調(diào)控06代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)的交叉機(jī)制07基于“代謝-焦亡-炎癥”軸的腫瘤治療策略08總結(jié)與展望目錄01代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)02引言：腫瘤代謝重編程與細(xì)胞死亡、炎癥網(wǎng)絡(luò)的交叉研究背景引言：腫瘤代謝重編程與細(xì)胞死亡、炎癥網(wǎng)絡(luò)的交叉研究背景在腫瘤微環(huán)境中，代謝重編程是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)惡劣生長(zhǎng)條件、促進(jìn)增殖轉(zhuǎn)移的核心策略。自Warburg效應(yīng)提出以來(lái)，學(xué)界對(duì)腫瘤代謝的認(rèn)知已從“被動(dòng)適應(yīng)”深化為“主動(dòng)調(diào)控”——腫瘤細(xì)胞通過(guò)重編程糖代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝及核酸代謝，不僅滿足生物合成與能量需求，更通過(guò)代謝物信號(hào)直接參與細(xì)胞命運(yùn)決定、免疫微環(huán)境塑造等過(guò)程。近年來(lái)，細(xì)胞焦亡（pyroptosis）作為一種促炎性程序性細(xì)胞死亡方式，因其能激活抗腫瘤免疫而備受關(guān)注；同時(shí)，炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演“雙刃劍”角色：適度炎癥可清除腫瘤細(xì)胞，而慢性炎癥則促進(jìn)免疫抑制與進(jìn)展。筆者在前期研究中通過(guò)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中乳酸、琥珀酸等代謝物水平與腫瘤細(xì)胞焦亡及巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)顯著相關(guān)，提示代謝重編程可能作為“橋梁”連接焦亡與炎癥反應(yīng)。本文旨在系統(tǒng)闡述代謝重編程如何通過(guò)直接調(diào)控焦亡通路、間接影響炎癥微環(huán)境，形成“代謝-焦亡-炎癥”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并探討該網(wǎng)絡(luò)在腫瘤診療中的潛在意義。03腫瘤代謝重編程的核心特征與機(jī)制腫瘤代謝重編程的核心特征與機(jī)制腫瘤代謝重編程并非單一通路的改變，而是多代謝途徑協(xié)同重塑的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其核心特征包括“糖酵解解耦聯(lián)”“氧化磷酸化抑制”“氨基酸代謝重定向”及“脂質(zhì)代謝異?！?，這些改變受癌基因、抑癌基因及微環(huán)境信號(hào)共同調(diào)控。1糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“生物合成引擎”腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解（Warburg效應(yīng)），其本質(zhì)并非能量效率低下，而是通過(guò)加速糖酵解中間產(chǎn)物分流，滿足生物合成需求。關(guān)鍵機(jī)制包括：-糖酵解酶上調(diào)：己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、乳酸脫氫酶A（LDHA）等酶在HIF-1α、c-Myc等轉(zhuǎn)錄因子激活下高表達(dá)，其中LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，不僅維持糖酵解持續(xù)進(jìn)行，還通過(guò)乳酸化修飾組蛋白調(diào)控基因表達(dá)（如組蛋白H3乳酸化促進(jìn)PD-L1轉(zhuǎn)錄）。-線粒體功能重塑：腫瘤細(xì)胞通過(guò)減少線粒體DNA拷貝數(shù)、下調(diào)電子傳遞鏈復(fù)合物活性（如復(fù)合物I亞基NDUFS1）抑制氧化磷酸化，同時(shí)增加丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）表達(dá)，阻斷丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），使丙酮酸優(yōu)先用于乳酸生成。2氨基酸代謝重編程：滿足營(yíng)養(yǎng)需求與信號(hào)調(diào)控氨基酸代謝是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)匱乏、維持氧化還原平衡的關(guān)鍵：-谷氨酰胺代謝：谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）催化下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步進(jìn)入TCA循環(huán)生成α-酮戊二酸（α-KG），補(bǔ)充TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（“anaplerosis”）；同時(shí)，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，清除活性氧（ROS）以保護(hù)腫瘤細(xì)胞。-精氨酸代謝：精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）競(jìng)爭(zhēng)性消耗精氨酸：ARG1催化精氨酸生成鳥氨酸和尿素，參與多胺合成促進(jìn)增殖；iNOS催化精氨酸生成一氧化氮（NO）和瓜氨酸，NO通過(guò)修飾蛋白質(zhì)巰基基團(tuán)影響信號(hào)通路（如抑制細(xì)胞色素c釋放）。3脂質(zhì)代謝重編程：膜合成與信號(hào)分子來(lái)源脂質(zhì)代謝為腫瘤細(xì)胞提供膜結(jié)構(gòu)成分及脂質(zhì)第二信使：-脂肪酸合成增強(qiáng)：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）在SREBP-1c激活下高表達(dá)，將葡萄糖代謝中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為脂肪酸，用于合成磷脂、膽固醇酯等，支持快速分裂的細(xì)胞膜需求。-脂肪酸氧化（FAO）：在營(yíng)養(yǎng)匱乏或轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）增強(qiáng)FAO，產(chǎn)生ATP和NADPH，維持能量供應(yīng)與氧化還原平衡。4核酸代謝重編程：支持快速增殖核苷酸合成是腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制的前提：-嘌呤/嘧啶合成途徑激活：磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PPAT）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）等關(guān)鍵酶在MYC信號(hào)下上調(diào)，將葡萄糖、谷氨酰胺等代謝物轉(zhuǎn)化為核苷酸前體，其中DHODH抑制劑（如Brequinar）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，通過(guò)阻斷嘧啶合成抑制腫瘤生長(zhǎng)。04腫瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與生物學(xué)意義腫瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與生物學(xué)意義焦亡是一種Gasdermin蛋白介導(dǎo)的、依賴半胱天冬酶（caspase）的細(xì)胞程序性死亡，其特征為細(xì)胞膜形成孔洞、內(nèi)容物釋放（如IL-1β、IL-18等炎癥因子），引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。與凋亡不同，焦亡是“促炎性”的，在抗感染免疫和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。1焦亡的經(jīng)典通路與非經(jīng)典通路根據(jù)激活機(jī)制不同，焦亡可分為經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路：-經(jīng)典通路：病原相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）通過(guò)模式識(shí)別受體（如TLR4）激活NF-κB，誘導(dǎo)pro-IL-1β和pro-caspase-1表達(dá)；活化的caspase-1切割GasderminD（GSDMD）的N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT），GSDMD-NT在細(xì)胞膜寡聚化形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。-非經(jīng)典通路：細(xì)菌脂多糖（LPS）等直接被胞質(zhì)內(nèi)的caspase-4/5（人）/caspase-11（小鼠）識(shí)別，活化的caspase-4/5/11切割GSDMD，引發(fā)焦亡；同時(shí)，caspase-1/4/5/11也可切割pro-IL-1β/IL-18為成熟形式，放大炎癥反應(yīng)。2焦亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與腫瘤雙重作用焦亡在腫瘤中具有“雙面性”：-抑腫瘤作用：焦亡釋放的DAMPs（如ATP、HMGB1）可激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）和T細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。例如，在黑色素瘤中，化療藥物（如吉西他濱）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，通過(guò)釋放ATP和IL-1β增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。-促腫瘤作用：慢性炎癥環(huán)境下，焦亡持續(xù)釋放的IL-1β、IL-18可促進(jìn)腫瘤血管生成、基質(zhì)重塑及免疫抑制。例如，結(jié)腸癌中，caspase-1依賴的焦亡通過(guò)激活I(lǐng)L-18/STAT3信號(hào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。3代謝因素對(duì)焦亡的直接調(diào)控代謝重編程不僅為焦亡提供能量和生物合成前體，更通過(guò)代謝物直接調(diào)控焦亡通路關(guān)鍵分子：-乳酸抑制焦亡：腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸通過(guò)MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入免疫細(xì)胞，酸化微環(huán)境并抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），上調(diào)NLRP3炎癥小體表達(dá)；同時(shí)，乳酸直接修飾GSDMD的半胱氨酸殘基，阻礙其切割，抑制焦亡發(fā)生（筆者團(tuán)隊(duì)在肝癌模型中證實(shí)，LDHA抑制劑（FX11）可降低乳酸水平，恢復(fù)GSDMD切割，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡）。-ROS與焦亡：線粒體ROS是NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵第二信號(hào)。代謝重編程導(dǎo)致的電子傳遞鏈功能障礙可增加ROS積累，但適度ROS（如0.5-5μM）通過(guò)氧化修飾NLRP3蛋白促進(jìn)其寡聚化，而過(guò)高ROS（>10μM）則通過(guò)損傷線粒體膜電位抑制焦亡。05炎癥反應(yīng)在腫瘤中的雙重角色與代謝調(diào)控炎癥反應(yīng)在腫瘤中的雙重角色與代謝調(diào)控炎癥反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的核心特征之一，其“促腫瘤”或“抗腫瘤”表型取決于炎癥的類型、持續(xù)時(shí)間及微環(huán)境中的代謝狀態(tài)。代謝重編程通過(guò)影響炎癥信號(hào)通路和免疫細(xì)胞功能，塑造炎癥微環(huán)境。1炎癥反應(yīng)的雙向性：從免疫監(jiān)視到免疫逃逸-急性炎癥與免疫監(jiān)視：組織損傷或病原感染后，急性炎癥反應(yīng)通過(guò)釋放炎癥因子（如TNF-α、IFN-γ）招募中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，清除異常細(xì)胞。在腫瘤早期，免疫原性細(xì)胞死亡（包括焦亡）釋放的DAMPs可激活CD8+T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。-慢性炎癥與腫瘤進(jìn)展：長(zhǎng)期炎癥刺激導(dǎo)致免疫抑制性細(xì)胞（如髓系來(lái)源抑制細(xì)胞MDSCs、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Tregs）浸潤(rùn)，炎癥因子（如IL-6、IL-10）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移。例如，肝炎病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎通過(guò)持續(xù)NF-κB激活，促進(jìn)肝細(xì)胞癌變。2代謝重編程對(duì)炎癥信號(hào)通路的調(diào)控代謝物作為信號(hào)分子，直接參與炎癥通路的激活與抑制：-NF-κB通路：糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸果糖（F6P）通過(guò)激活己糖胺途徑（HBP），促進(jìn)O-GlcNAc糖基化修飾，增強(qiáng)IKKβ活性，進(jìn)而激活NF-κB；同時(shí)，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物琥珀酸在缺氧下積累，抑制脯氨酰羥化酶（PHD），激活HIF-1α，協(xié)同NF-κB促進(jìn)IL-1β、TNF-α等炎癥因子轉(zhuǎn)錄。-STAT3通路：IL-6等細(xì)胞素通過(guò)JAK2-STAT3信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，而STAT3可上調(diào)GLS、SREBP1等代謝基因表達(dá)，形成“炎癥-代謝”正反饋環(huán)路。例如，胰腺癌中STAT3激活增強(qiáng)谷氨酰胺代謝，產(chǎn)生的α-KG抑制TETDNA去甲基化酶，維持促癌基因的甲基化沉默。3免疫細(xì)胞的代謝可塑性與炎癥極化腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞通過(guò)代謝重編程適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)匱乏，并決定其促炎（M1型）或抗炎（M2型）表型：-巨噬細(xì)胞極化：M1型巨噬細(xì)胞依賴糖酵解和ROS產(chǎn)生，通過(guò)分泌IL-1β、TNF-α發(fā)揮促炎作用；M2型巨噬細(xì)胞增強(qiáng)FAO和氧化磷酸化，分泌IL-10、TGF-β促進(jìn)組織修復(fù)和免疫抑制。腫瘤來(lái)源的乳酸通過(guò)HIF-1α激活M2型巨噬細(xì)胞極化，形成“腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞”代謝串?dāng)_。-T細(xì)胞功能：效應(yīng)T細(xì)胞（如Th1、CD8+T細(xì)胞）以糖酵解為主，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）以氧化磷酸化為主。腫瘤微環(huán)境中高濃度的腺苷（由CD39/CD73代謝ATP生成）通過(guò)A2A受體抑制T細(xì)胞糖酵解，促進(jìn)Tregs分化，抑制抗腫瘤免疫。06代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)的交叉機(jī)制代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡與炎癥反應(yīng)的交叉機(jī)制代謝重編程、焦亡與炎癥反應(yīng)并非獨(dú)立存在，而是通過(guò)“代謝物-信號(hào)通路-細(xì)胞互作”形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。本文將從“代謝物直接調(diào)控焦亡”“代謝影響炎癥間接調(diào)控焦亡”“代謝-焦亡-炎癥正反饋環(huán)路”三個(gè)層面闡述其交叉機(jī)制。1代謝物直接調(diào)控焦亡通路關(guān)鍵分子-糖酵解代謝物：3-磷酸甘油醛（G3P）是糖酵解中間產(chǎn)物，可直接結(jié)合NLRP3蛋白，促進(jìn)其寡聚化和炎癥小體組裝；同時(shí)，G3P通過(guò)抑制自噬體-溶酶體融合，阻斷NLRP3降解，增強(qiáng)焦亡敏感性。01-氨基酸代謝物：精氨酸代謝產(chǎn)物NO通過(guò)S-亞硝基化修飾GSDMD的Cys192位點(diǎn)，阻礙其切割，抑制焦亡；而谷氨酰胺缺乏導(dǎo)致mTORC1活性降低，解除對(duì)自噬的抑制，自噬通過(guò)清除受損線粒體減少ROS，間接抑制NLRP3激活。02-脂質(zhì)代謝物：飽和脂肪酸（如棕櫚酸）通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活PERK-CHOP通路，上調(diào)caspase-11表達(dá)，促進(jìn)非經(jīng)典焦亡；而多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸）代謝產(chǎn)物前列腺素E2（PGE2）通過(guò)EP2受體激活cAMP-PKA信號(hào)，抑制caspase-1活性，抑制焦亡。032代謝重編程通過(guò)炎癥微環(huán)境間接調(diào)控焦亡代謝物不僅直接作用于焦亡通路，更通過(guò)調(diào)控炎癥細(xì)胞和因子間接影響焦亡敏感性：-乳酸的免疫抑制作用：腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸酸化微環(huán)境，抑制巨噬細(xì)胞中caspase-1活性，減少IL-1β成熟，同時(shí)誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞分化，分泌IL-10抑制焦亡。-腺苷的免疫調(diào)節(jié)作用：CD39/CD73介導(dǎo)的ATP降解產(chǎn)生腺苷，通過(guò)A2B受體激活腫瘤細(xì)胞中STAT3信號(hào)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制caspase-1激活，間接抑制焦亡。3代謝-焦亡-炎癥正反饋環(huán)路的形成在腫瘤進(jìn)展中，代謝重編程、焦亡與炎癥反應(yīng)可形成惡性循環(huán)：-促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的環(huán)路：腫瘤細(xì)胞代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)）→乳酸積累→抑制巨噬細(xì)胞焦亡→M2型巨噬細(xì)胞分泌IL-6→激活腫瘤細(xì)胞STAT3信號(hào)→上調(diào)LDHA表達(dá)→進(jìn)一步增強(qiáng)糖酵解和乳酸產(chǎn)生，形成“代謝-免疫抑制”正反饋。-抑制腫瘤進(jìn)展的環(huán)路：靶向代謝酶（如HK2抑制劑）→糖酵解抑制→乳酸減少→恢復(fù)巨噬細(xì)胞caspase-1活性→促進(jìn)IL-1β釋放和腫瘤細(xì)胞焦亡→DAMPs激活CD8+T細(xì)胞→IFN-γ分泌抑制腫瘤細(xì)胞代謝，形成“代謝-免疫激活”正反饋。07基于“代謝-焦亡-炎癥”軸的腫瘤治療策略基于“代謝-焦亡-炎癥”軸的腫瘤治療策略深入理解代謝重編程調(diào)控焦亡與炎癥反應(yīng)的機(jī)制，為腫瘤治療提供了新思路。目前策略主要包括“靶向代謝酶增強(qiáng)焦亡”“調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境改善炎癥微環(huán)境”“聯(lián)合免疫治療激活抗腫瘤免疫”等。1靶向代謝酶調(diào)控焦亡與炎癥-糖酵解酶抑制劑：2-DG（己糖激酶抑制劑）、Lonidamine（己糖激酶2抑制劑）可通過(guò)阻斷糖酵解，減少乳酸產(chǎn)生，恢復(fù)GSDMD切割和焦亡敏感性。例如，2-DG聯(lián)合化療藥物順鉑在肺癌模型中顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞焦亡，促進(jìn)IL-1β釋放，抑制腫瘤生長(zhǎng)。-谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（GLS抑制劑）通過(guò)阻斷谷氨酰胺代謝，減少α-KG生成，激活A(yù)MPK-mTOR信號(hào)，促進(jìn)自噬性焦亡。在胰腺癌中，CB-839聯(lián)合吉西他濱可增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS積累，激活NLRP3炎癥小體，增強(qiáng)抗腫瘤效果。2調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境改善炎癥反應(yīng)-乳酸清除劑：二氯乙酸（DCA）通過(guò)抑制PDK，阻斷乳酸生成；或MCT1抑制劑（如AZD3965）阻斷乳酸外排，降低微環(huán)境pH值，恢復(fù)巨噬細(xì)胞焦亡和抗腫瘤功能。筆者團(tuán)隊(duì)在肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，AZD3965聯(lián)合PD-1抗體可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腫瘤進(jìn)展。-腺苷通路抑制劑：CD73抑制劑（如Etrumadenant）、A2A受體抑制劑（Ciforadenant）可阻斷腺苷生成，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)焦亡釋放的抗原呈遞，提高免疫治療效果。3聯(lián)合免疫治療激活抗腫瘤免疫-焦亡誘導(dǎo)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用：化療藥物（如多柔比星）、放療或靶向藥物（如BCL-2抑制劑Venetoclax）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，釋放DAMPs和腫瘤抗原，聯(lián)合PD-1/