結直腸癌術后輔助化療聯(lián)合靶向治療全程管理方案演講人01結直腸癌術后輔助化療聯(lián)合靶向治療全程管理方案02引言：結直腸癌術后輔助治療的現(xiàn)狀與全程管理的必要性引言：結直腸癌術后輔助治療的現(xiàn)狀與全程管理的必要性結直腸癌（ColorectalCancer,CRC）是全球發(fā)病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例超40萬，死亡病例約19萬[1]。手術是根治性治療的基石，但術后仍有30%-50%的患者出現(xiàn)復發(fā)轉移，其中Ⅱ期（高危）和Ⅲ期患者是輔助治療的核心人群[2]。研究表明，術后輔助化療可降低Ⅲ期患者30%-40%的死亡風險，而靶向治療聯(lián)合化療可進一步改善RAS/BRAF野生型患者的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）[3-4]。然而，臨床實踐中常面臨治療方案個體化不足、不良反應管理不規(guī)范、長期隨訪缺失等問題，導致治療耐受性差、療效打折扣。全程管理（Whole-ProcessManagement）以患者為中心，覆蓋從治療前評估到治療后康復的完整周期，強調多學科協(xié)作（MDT）、動態(tài)監(jiān)測和個體化干預。引言：結直腸癌術后輔助治療的現(xiàn)狀與全程管理的必要性對于結直腸癌術后輔助化療聯(lián)合靶向治療而言，全程管理不僅是提升療效的“助推器”，更是保障治療安全性、改善患者生活質量的關鍵。本文將從治療前評估、治療實施、不良反應管理、長期隨訪及多學科協(xié)作五個維度，系統(tǒng)闡述結直腸癌術后輔助化療聯(lián)合靶向治療的全程管理方案，為臨床實踐提供規(guī)范化指導。03治療前評估與個體化方案制定：全程管理的“基石”治療前評估與個體化方案制定：全程管理的“基石”治療前評估是全程管理的起點，其核心是通過全面評估患者病理特征、分子生物學狀態(tài)、體能狀況及合并癥，為個體化治療方案的選擇提供依據(jù)。這一環(huán)節(jié)的精準性直接決定后續(xù)治療的療效與安全性。病理評估：明確治療風險分層病理評估是術后輔助治療的“金標準”，需重點關注以下指標：1.TNM分期：遵循美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第8版分期系統(tǒng)，Ⅱ期（T3-4N0M0）患者中，存在脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、腸梗阻、分化差、淋巴結檢出數(shù)<12枚等高危因素時，推薦輔助化療；Ⅲ期（TanyN1-2M0）患者均需接受輔助化療[5]。2.病理類型：腺癌是最常見類型（>95%），但黏液腺癌、印戒細胞癌等特殊類型預后較差，需強化治療。3.淋巴結轉移數(shù)目：轉移數(shù)目≥4枚的Ⅲ期患者（ⅢC期）復發(fā)風險更高，推薦化療聯(lián)合靶向治療[6]。分子分型：靶向治療的“導航圖”分子分型是決定靶向治療是否可及的關鍵，需檢測以下標志物：1.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）或錯配修復蛋白（MMR）：-MSI-H/dMMR：占所有CRC的15%，Ⅱ期患者可能從免疫治療中獲益，但不推薦抗EGFR靶向治療（如西妥昔單抗、帕尼單抗）；Ⅲ期患者可考慮氟尿嘧啶單藥化療（避免奧沙利鉑）[7]。-MSS/pMMR：占85%，是化療聯(lián)合靶向治療的主要人群，需進一步檢測RAS/BRAF基因狀態(tài)。分子分型：靶向治療的“導航圖”2.RAS/BRAF基因突變狀態(tài)：-RAS突變（KRAS/NRAS外顯子2/3/4突變）：發(fā)生率約40%-50%，對抗EGFR靶向治療耐藥，僅推薦化療[8]。-RAS野生型：可聯(lián)合抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗、帕尼單抗）或抗VEGF靶向治療（貝伐珠單抗）。其中，左半結腸癌（脾曲至直腸）RAS野生型患者，抗EGFR靶向治療聯(lián)合化療的獲益更顯著；右半結腸癌（回盲部至脾曲）則優(yōu)先選擇抗VEGF靶向治療[9]。-BRAFV600E突變：發(fā)生率約8%-10%，預后極差，需考慮化療聯(lián)合EGFR抑制劑（如西妥昔單抗）和BRAF抑制劑（如維羅非尼）的“三聯(lián)方案”[10]。3.HER2擴增：見于3%-4%的RAS/BRAF野生型、難治性CRC，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療[11]。體能狀態(tài)與合并癥評估：治療耐受性的“試金石”1.體能狀態(tài)（PS）評分：采用ECOG評分或卡氏評分（KPS），ECOG評分0-1分或KPS≥80分者可耐受強化化療；≥2分者需減量或選擇姑息治療[12]。2.合并癥管理：-心功能：蒽環(huán)類藥物（如FOLFOX方案中的奧沙利鉑雖非蒽環(huán)類，但需關注心臟毒性）前需評估左室射血分數(shù)（LVEF）≥50%。-肝腎功能：血清總膽紅素≤1.5倍正常值上限（ULN），肌酐清除率≥50ml/min（卡氏公式計算）[13]。-糖尿?。嚎崭寡强刂圃凇?mmol/L，避免激素（如止吐藥地塞米松）升高血糖?；颊呓逃c意愿溝通：依從性的“催化劑”治療前需與患者及家屬充分溝通，內容包括：治療目的（降低復發(fā)風險）、預期療效（5年OS提升10%-20%）、可能的不良反應（如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、皮疹等）及應對措施，簽署知情同意書。筆者曾遇一ⅢA期RAS野生型患者，因擔心“化療掉頭發(fā)”拒絕治療，經(jīng)護士詳細講解“貝伐珠單抗脫發(fā)率<5%”及“假發(fā)支持方案”后，最終同意接受FOLFOX+貝伐珠單抗方案，治療依從性顯著提升。04治療實施與動態(tài)調整：全程管理的“核心戰(zhàn)場”治療實施與動態(tài)調整：全程管理的“核心戰(zhàn)場”治療實施是全程管理的核心環(huán)節(jié)，需遵循“規(guī)范化治療+個體化調整”原則，根據(jù)病理分子特征、治療耐受性及療效監(jiān)測結果，動態(tài)優(yōu)化方案。化療方案的選擇與優(yōu)化1.Ⅱ期高?；颊撸和扑]單藥氟尿嘧啶類（卡培他濱或5-FU/LV），若耐受性良好可考慮FOLFOX方案（奧沙利鉑+5-FU/LV）[5]。2.Ⅲ期患者：-首選雙藥化療：FOLFOX（奧沙利鉑85mg/m2d1+5-FU400mg/m2靜推d1+2400mg/m2持續(xù)靜滴46h，每2周重復）或CAPOX（奧沙利鉑130mg/m2d1+卡培他濱1000mg/m2bidd1-14，每3周重復），共6個月（12周期）[6]。-老年或體弱患者：可簡化為FOLFOX-4（奧沙利鉑85mg/m2d1+LV200mg/m2d1+5-FU400mg/m2靜推d1+600mg/m2持續(xù)靜滴22h，每2周重復），或減量奧沙利鉑（65-70mg/m2）[14]。靶向藥物的聯(lián)合策略1.RAS野生型患者：-左半結腸癌：西妥昔單抗（400mg/m2靜滴d1，之后250mg/m2每周）或帕尼單抗（6mg/kg靜滴每2周）聯(lián)合FOLFOX/CAPOX[9]。-右半結腸癌：貝伐珠單抗（7.5mg/kg靜滴每3周或5mg/kg每2周）聯(lián)合FOLFOX/CAPOX[15]。-禁忌證：貝伐珠單抗禁用于未控制的高血壓（>150/100mmHg）、近期血栓形成史（<6個月）、出血傾向；西妥昔單抗禁用于過敏體質、嚴重心功能不全。2.RAS/BRAF突變患者：僅推薦化療，可聯(lián)合瑞戈非尼（三線靶向藥，用于復發(fā)轉移后）[16]。治療周期的規(guī)劃與調整1.標準周期：Ⅲ期患者共12周期（6個月），Ⅱ期高?；颊?-8周期。治療期間每2周期評估療效（CT+CEA/CA19-9），若出現(xiàn)疾病進展（RECIST1.1標準）或不可耐受毒性，需終止治療或更換方案。2.劑量調整原則：-骨髓抑制：中性粒細胞計數(shù)（ANC）<1.5×10?/L時延遲化療，ANC<0.5×10?/L時使用G-CSF；血小板<75×10?/L時減量25%，<50×10?/L時暫停[13]。-神經(jīng)毒性：奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性（表現(xiàn)為手足麻木、冷刺激加重），Ⅰ級可繼續(xù)，Ⅱ級減量25%，Ⅲ級停用[17]。治療周期的規(guī)劃與調整-靶向藥物減量：西妥昔單抗3級皮疹時暫停至≤1級后減量（250mg/m2→200mg/m2）；貝伐珠單蛋白尿≥2級時暫停至≤1級后減量（7.5mg/kg→5mg/kg）[18]。療效監(jiān)測與動態(tài)決策1.影像學評估：治療中每2-3個月行胸部/腹部/盆腔CT平掃+增強，目標為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）。若出現(xiàn)新發(fā)病灶或原發(fā)病灶增大≥20%，需考慮疾病進展（PD），更換為姑息治療方案[19]。2.腫瘤標志物：CEA/CA19-9升高需警惕復發(fā)，但特異性有限（約60%），需結合影像學判斷。若標志物持續(xù)升高且影像學陰性，建議行PET-CT或活檢排除隱匿轉移[20]。3.動態(tài)基因檢測：治療進展后，推薦再次活檢行NGS檢測（ctDNA或組織），明確耐藥機制（如RAS突變、HER2擴增），指導后續(xù)靶向治療選擇[21]。12305不良反應管理：全程管理的“安全屏障”不良反應管理：全程管理的“安全屏障”化療聯(lián)合靶向治療的不良反應疊加，若管理不當可導致治療延遲、劑量減量甚至終止。需建立“預防-評估-處理-隨訪”的閉環(huán)管理體系?；熛嚓P不良反應管理1.骨髓抑制：最常見（發(fā)生率60%-80%），表現(xiàn)為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少。-預防：G-CSF（粒細胞集落刺激因子）預防性用于高?；颊撸ㄈ纰笃?、年齡>65歲）；重組人促紅細胞生成素（rhEPO）用于Hb<100g/L者。-處理：ANC<1.0×10?/L時保護性隔離，避免感染；Hb<70g/L時輸注紅細胞；PLT<50×10?/L時輸注血小板[13]。2.消化道反應：包括惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎。-止吐：高致吐風險方案（如FOLFOX）采用5-HT3受體拮抗劑（昂丹司瓊）+NK1受體拮抗劑（阿瑞匹坦）+地塞米松；低風險方案用5-HT3拮抗劑單藥[22]。化療相關不良反應管理在右側編輯區(qū)輸入內容-腹瀉：洛哌丁胺（首劑4mg，后2mgq4h至腹瀉停止>12h），嚴重者（≥3級）給予奧曲肽。在右側編輯區(qū)輸入內容-黏膜炎：口腔護理（碳酸氫鈉漱口），疼痛時使用利多卡因凝膠，必要時腸外營養(yǎng)支持[23]。-預防：避免冷刺激（不吃冷飲、不接觸冷水），補充維生素B1、B12。-處理：急性期給予鈣鎂劑，慢性者加用加巴噴丁100-300mgtid[17]。3.神經(jīng)毒性：奧沙利鉑所致急性神經(jīng)毒性（冷刺激時手足痙攣）和慢性神經(jīng)毒性（永久性感覺異常）?；熛嚓P不良反應管理AB-肝損傷：ALT/AST>3倍ULN時停用化療，給予甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽保肝。A-腎損傷：奧沙利鉑前水化（生理鹽水500-1000ml），監(jiān)測尿量>1500ml/d[13]。B4.肝腎功能損傷：靶向治療相關不良反應管理1.貝伐珠單抗相關不良反應：-高血壓：發(fā)生率15%-30%，多在用藥后2-3個月出現(xiàn)。需提前控制基礎血壓（<130/80mmHg），出現(xiàn)≥2級高血壓時給予ACEI/ARB類藥物（如培哚普利2-4mgqd），必要時加用鈣通道阻滯劑[18]。-出血/血栓：出血風險增加（2%-3%），需避免抗凝藥物（華法林），嚴重鼻出血時局部填塞；血栓形成（3%-5%）時立即停藥，給予低分子肝素抗凝。-蛋白尿：24小時尿蛋白>1g時暫停，>2g時永久停用[24]。靶向治療相關不良反應管理2.抗EGFR單抗相關不良反應：-皮膚毒性：痤瘡樣皮疹（發(fā)生率80%-90%）、甲溝炎、口腔黏膜炎。-預防：保濕乳（含尿素、維生素E）、防曬（SPF≥30），避免熱水燙洗。-處理：1-2級皮疹外用克林霉素凝膠+氫化可的松軟膏；3級皮疹（融合性潰瘍、感染）口服多西環(huán)素100mgbid，必要時短期使用糖皮質激素（潑尼松20-30mg/d）[25]。-輸液反應：發(fā)生率5%-10%，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難。需減慢滴速（初始25mg/h），給予地塞米松5mg靜推，嚴重時停藥[26]。3.西妥昔單抗與奧沙利鉑聯(lián)合的特殊毒性：可增加神經(jīng)毒性風險，建議奧沙利鉑劑量調整為65mg/m2，并加強神經(jīng)功能監(jiān)測[27]。06長期隨訪與康復管理：全程管理的“延伸保障”長期隨訪與康復管理：全程管理的“延伸保障”輔助治療結束并非終點，長期隨訪與康復管理是降低復發(fā)風險、改善生活質量的關鍵。數(shù)據(jù)表明，術后2年內是復發(fā)高峰期（60%-70%），需強化隨訪[28]。隨訪時間與內容-體格檢查：淺表淋巴結、腹部包塊、肛門指檢（低位直腸癌）。-實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、CEA、CA19-9。-影像學檢查：胸/腹/盆腔CT（每6個月）、腸鏡（術后1年，若陰性則每3年1次）。-骨密度檢測：奧沙利鉑可能加速骨質疏松，絕經(jīng)后女性需定期監(jiān)測[29]。1.術后2年內：每3-6個月隨訪1次，內容包括：在右側編輯區(qū)輸入內容2.術后3-5年：每6-12個月隨訪1次，內容同上，腸鏡改為每5年1次。在右側編輯區(qū)輸入內容3.術后5年以上：每年隨訪1次，重點監(jiān)測第二原發(fā)癌（如胃癌、肺癌）[30]。復發(fā)轉移的早期識別與處理1.復發(fā)模式：局部復發(fā)（10%-20%）、遠處轉移（肝轉移30%、肺轉移20%）。2.處理原則：-局部復發(fā)：若既往未放化療，可考慮同步放化療±手術。-肝轉移：R0切除（轉移灶<3個、直徑<5cm）可延長OS；不可切除者轉化治療（FOLFOX+貝伐珠單抗±靶向藥）[31]。-肺轉移：孤立性肺轉移可手術切除，多發(fā)病灶需射頻消融或系統(tǒng)性治療[32]。遠期并發(fā)癥與生活質量管理1.遠期并發(fā)癥：-奧沙利鉑神經(jīng)毒性：10%-20%患者遺留永久性感覺異常，需康復訓練（如手指操）、針灸治療。-心臟毒性：蒽環(huán)類藥物（輔助治療中較少用）可導致心肌病，需定期監(jiān)測LVEF（每6個月1次，持續(xù)5年）[33]。-生殖功能影響：年輕患者（<40歲）可考慮spermbanking或eggfreezing，生育前咨詢生殖科醫(yī)生。遠期并發(fā)癥與生活質量管理2.生活質量管理：-營養(yǎng)支持：術后30%患者存在營養(yǎng)不良，需個體化飲食方案（高蛋白、低脂、富含膳食纖維），必要時腸內營養(yǎng)（如安素）。-心理干預：20%-30%患者出現(xiàn)焦慮抑郁，可給予認知行為療法（CBT）或抗抑郁藥（舍曲林50mgqd）。-運動康復：每周150分鐘中等強度有氧運動（如快走、游泳），改善疲勞感和生活質量[34]。07多學科協(xié)作（MDT）模式：全程管理的“核心引擎”多學科協(xié)作（MDT）模式：全程管理的“核心引擎”結直腸癌術后輔助治療涉及外科、腫瘤內科、病理科、影像科、營養(yǎng)科、心理科等多個學科，MDT模式通過多學科專家的協(xié)作，實現(xiàn)“1+1>2”的診療效果。MDT的組建與工作機制1.團隊構成：核心成員包括胃腸外科腫瘤醫(yī)生、腫瘤內科醫(yī)生、病理科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、放療科醫(yī)生、營養(yǎng)師、心理咨詢師、?？谱o士。2.工作流程：-病例討論：每周固定時間召開MDT會議，討論新診斷、疑難或復發(fā)病例，制定個體化治療方案。-決策記錄：形成書面MDT意見，納入電子病歷，確保診療連續(xù)性。-隨訪反饋：定期回顧患者治療結局，優(yōu)化治療方案[35]。MDT在全程管理中的具體應用1.治療前：病理科醫(yī)生明確分子分型，影像科醫(yī)生評估分期，外科醫(yī)生判斷手術完整性，共同制定“化療+靶向”方案。12.治療中：腫瘤內科醫(yī)生調整藥物劑量，營養(yǎng)師糾正營養(yǎng)不良，心理咨詢師緩解焦慮，護士指導不良反應自我管理。23.治療后：MDT共同制定隨訪計劃，外科醫(yī)生處理局部復發(fā)，腫瘤內科醫(yī)生系統(tǒng)治療遠處轉移，康復科醫(yī)生指導功能鍛煉。3患者與家屬在MDT中的角色MDT不僅是多學科協(xié)作，更是“醫(yī)-護-患-家屬”四方協(xié)作。需鼓勵患者及家屬參與決策，例如選擇FOLFOX還是CAPOX方案、是否接受靶向治療，通過共同決策提升治療依從性和滿意度[36]。08總結與展望：全程管理的價值與未來方向總結與展望：全程管理的價值與未來方向結直腸癌術后輔助化療聯(lián)合靶向治療的全程管理，是一個以“病理分子分型”為基礎、“個體化治療”為核心、“多學科協(xié)作”為支撐、“不良反應管理”為保障、“長期隨訪”為延伸的系統(tǒng)性工程。其核心價值在于：通過精準評估優(yōu)化治療方案，通過動態(tài)監(jiān)測調整治療策略，通過全程干預提升療效與生活質量，最終實現(xiàn)“降低復發(fā)率、延長生存期、改善患者預后”的目標。未來，隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，全程管理將呈現(xiàn)以下趨勢：一是液體活檢（ctDNA）的普及，可實現(xiàn)術后微小殘留病灶（MRD）的動態(tài)監(jiān)測，指導輔助治療的強化或去強化[37]；二是人工智能（AI）的應用，通過大數(shù)據(jù)分析預測不良反應和復發(fā)風險，實現(xiàn)個體化決策的智能化；三是新型靶向藥物/免疫治療的研發(fā)（如KRASG12C抑制劑、TIL細胞療法），為難治性患者提供更多選擇?？偨Y與展望：全程管理的價值與未來方向作為臨床工作者，我們需始終秉持“以患者為中心”的理念，將全程管理貫穿于診療全程，讓每一位結直腸癌患者都能獲得最規(guī)范、最個體化、最溫暖的治療，真正實現(xiàn)“讓腫瘤成為可管理的慢性病”的愿景。09參考文獻（部分）參考文獻（部分）[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]NordlingerB,VanCutsemE,GruenbergerT,etal.Perioperativechemotherapyforlivermetastasesfromcolorectalcancer[J].NEnglJMed,2008,359(6):590-599.參考文獻（部分）[3]AndréT,BoniC,NavarroM,etal.Improvedoverallsurvivalwithoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinasadjuvanttreatmentinstageIIorIIIcoloncancerintheMOSAICtrial[J].JClinOncol,2009,27(19):3109-3116.[4]VanCutsemE,K?hneCH,HitreE,etal.Cetuximabandchemotherapyasinitialtreatmentformetastaticcolorectalcancer[J].NEnglJMed,2009,360(14):1408-1417.參考文獻（部分）[5]NationalComprehensiveCancerNetwork.ColonCancerClinicalPracticeGuidelinesinOncology(v3.2023)[EB/OL].2023.[6]LabiancaR,NordlingerB,BerettaGD,etal.Earlycoloncancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2013,24Suppl6:vi64-vi72.參考文獻（部分）[7]LeDT,UramJN,WangH,etal.PD-1blockadeintumorswithmismatch-repairdeficiency[J].NEnglJMed,2015,372(26):2509-2520.[8]DeRoockW,DeVriendtV,NormannoN,etal.KRAS,BRAF,PIK3CA,andPTENmutations:implicationsfortargetedtherapiesinmetastaticcolorectalcancer[J].LancetOncol,2011,12(3):144-156.參考文獻（部分）[9]TaiebJ,AndréT,SouglakosJ,etal.UpdatedefficacyofcetuximabplusFOLFIRIasfirst-linetreatmentformetastaticcolorectalcancer:theCRYSTALexperience[J].CritRevOncolHematol,2021,164:103632.[10]KopetzS,DesaiJ,ChanE,etal.PLX4720inBRAFV600E–mutantmetastaticcolorectalcancer[J].NEnglJMed,2010,363(2):161-169.參考文獻（部分）[11]Sartore-BianchiA,TrusolinoL,MartiniM,etal.Dual-targetingofERBB2andMETabrogateskinaseaddictioninHER2-amplifiedcolorectalcancer[J].CancerDiscov,2016,6(5):532-551.[12]OkenMM,CreechRH,TormeyDC,etal.ToxicityandresponsecriteriaoftheEasternCooperativeOncologyGroup[J].AmJClinOncol,1982,5(6):649-655.參考文獻（部分）[13]NCCNChemotherapyOrderTemplates(v1.2023)[EB/OL].2023.[14]AparicioT,BoigeV,AndréT,etal.Elderlypatientswithcoloncancer:InternationalSocietyofGeriatricOncology(SIOG)recommendations2022[J].LancetOncol,2022,23(7):e351-e362.[15]SaltzLB,ClarkeS,Díaz-RubioE,參考文獻（部分）etal.Bevacizumabincombinationwithoxaliplatin-basedchemotherapyasfirst-linetherapyinmetastaticcolorectalcancer:arandomizedphaseIIIstudy[J].JClinOncol,2008,26(12):2013-2019.[16]CrossJR,YanL,Ghiorghi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