胰腺腺鱗癌研究進展2026根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類，胰腺癌可細分為多種類型，包括占比約90%的胰腺導管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC)和占比僅為1%～4%的胰腺腺鱗癌(pancreaticadenosquamouscarcinoma,PASC)。PASC是一種特殊的胰患者的預后往往更為不佳。歷史上，PASC曾以腺棘皮瘤、黏液表皮樣癌等名稱出現(xiàn)過，自1907年Herxheimer首次報道以來，雖有零散個案陸胰腺腫瘤中鱗狀成分的起源是當前研究的重要領在慢性胰腺炎或腫瘤細胞阻塞胰管等致病條件下炎癥刺激，進而發(fā)生鱗狀組織轉化，這一過程最終可發(fā)展為鱗狀細胞癌。研究還發(fā)現(xiàn)了腺癌向鱗癌轉變的中間過渡區(qū)域，并揭示了p63在促進鱗狀分化中的關鍵作用。Boecker等在這些過渡區(qū)域觀察到早期表達p63的腺癌細胞及同時表達p63和K5/14的基底細胞，并推測這些細胞增殖分化形成了PASC中的鱗狀成分。第二，干細胞分化理論。該理論認為鱗癌Lenkiewicz等通過測序發(fā)現(xiàn)，PASC中胰腺癌干細胞調節(jié)因子RORC呈此外，還存在一種較少被接受的碰撞理論，TP53突變頻率高于PDAC,且經常與KRAS突變并存，這表明突變的使在沒有KRAS突變的情況下，也能誘發(fā)小鼠自發(fā)形成胰腺腫瘤，Trp53/Smad4缺失且KRAS為野生型(KRAS-WT)的胰腺腫瘤，展 HMGA2的擴增率均高于PDAC;同時，PASC的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability體短臂(3p)區(qū)域的缺失更為頻繁，特別是3p21.2~11.1區(qū)域的拷貝數(shù)癥類型的拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)鱗狀細胞癌中3p缺失的頻率明顯增加，這表明頻繁的3p缺失是鱗狀細胞癌的一個重要特征，可能包含鱗狀細胞織標本進行了測序，發(fā)現(xiàn)9p21染色體缺失與PASC預后不良相關。4.細胞異質性與腫瘤微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境以及細胞間的相互作用在PASC的發(fā)展和治療反應中同樣至關重要。Zhao等對PASC進行了單細胞RNA和T細胞，其中，一個癌細胞亞群(C1)展現(xiàn)出了干細胞樣的特征；與表達增加，可能共同參與了腫瘤免疫微環(huán)境中的和免疫逃逸機制。此外，癌癥相關成纖維細胞的配體-受體對(例如EGFR/TGFB1)在癌細胞與基質細胞的通訊中被激活，通過諸如雙調節(jié)蛋白(amphiregulin,AREG)等激活成纖維細胞略有望提高PASC的治療效果。Kania等的研究進一步證實，與PDAC相比，PASC的腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出更高的PD-L1表達和TMB-H發(fā)生率、更多的CD?+T細胞浸潤以及更高的免疫相關基因表達。這些特征表明PASC可能具有更活躍的免疫反應，密切相關。Yang等在小鼠模型中也觀察到了PASC中PD-L1的表達水平高于PDAC,且PASC腫瘤組織中有較高比例的效應T細胞和CD?T細胞，以及具有免疫刺激性功能的髓系細胞確診主要依賴于臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、放射結果。1.臨床表現(xiàn)與實驗室檢查：PASC患者的平均確診年齡約為66歲，男性患者略多于女性，且胰頭部位的發(fā)病率顯著高CA19-9水平升高，少數(shù)患者可能出現(xiàn)與血清甲狀旁腺激素相關蛋白水是PASC的一個顯著特征，其在MRI上的表現(xiàn)尤為明顯，當CT和MRI電子發(fā)射斷層掃描-正電子發(fā)射斷層掃描(1?F-FDGPET-CT)可用于斷方式，可用于PASC術前診斷，但由于穿刺采樣誤差法全面反映整個腫瘤表型。放射組學作為新興研究領域，通過評估CT或MRI的圖像特征來量化腫瘤異質性，有助于術前鑒別PDAC和PASC。位于體尾部比例更多。鏡下觀察可見腺癌組織和鱗狀成分至少占30%,這有助于將其與PDAC中偶爾出現(xiàn)的小鱗狀分化常表現(xiàn)為p63和細胞角蛋白5/6陽性表達，部分病例還可能出現(xiàn)TP53染色陽性和Dpc4蛋白缺失。在分子標志物方面相較于PDAC,PASC患者的腫瘤分化程度更低，血管淋巴和神經周圍浸法依然是局部控制和積極切除[。針對PASC,常見的手術切除方式包括胰十二指腸切除術、胰腺遠端切除術以及全胰腺生存率，尤其是對于能夠實現(xiàn)RO切除的患者而言，手術是最佳選擇。梅奧診所的數(shù)據(jù)進一步顯示，即使接受R1切除術，PASC患者的生存率也患者的術后中位生存時間仍短于PDAC患者。淋巴結轉移是胰腺癌常見的進展途徑，而PASC淋巴結轉移率顯著高于PDAC。Ren等的研究發(fā)現(xiàn)，接受淋巴結清掃數(shù)目>15枚的患者，其中位總生存期顯著延長，約為21個月，而清掃數(shù)目≤15枚的患者中位總生存期約為10個月。氟尿嘧啶和亞葉酸)和吉西他濱加白蛋白紫杉醇方案均顯示出顯著的療效。風險，上海瑞金醫(yī)院推薦阿曲昔安+吉西他濱或吉西他濱+S-1方案，這治療的患者中位生存期明顯長于未接受該方案的患者(19.1個月比10.7個月)。此外，輔助放化療在PASC的治療中也展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢。一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析顯示，同時應顯著提高患者的總生存期，其中位總生存期達到23個月，明顯優(yōu)于只接受化療或只接受放療的患者。在Lv等的研究中，區(qū)域性PASC患者接受綜合治療(包括手術、輔助化療和輔助放療)的中位總生存期可以達到31包括吉西他濱為主的多藥聯(lián)合、FOLFIRINOX等。對于局部晚期或交界新輔助化療組的中位生存期為19.6個月，而僅手術組為7.2個月，僅化療組為9.2個月。對于許多因術后并發(fā)癥而未能接受輔助治療的患者而言，過多模式干預(如化療聯(lián)合放療),可進一步改善腫瘤生物學行為，為手術創(chuàng)造更有利的條件。有研究報道1例66歲交界性可切除PASC患者，在接受術前2個療程的吉西他濱化療和隨后的S-1、吉西他濱聯(lián)合治療，持續(xù)13個月后，達到病理完全緩解，術后未進行輔助化療，其無復發(fā)生存期超過66個月。靶向及免疫療法作為前景廣闊的治療選擇，正逐漸受到關注。EPASC患者中高表達，可能使EGFR抑制劑在PASC中有效，但多數(shù)胰腺癌患者中存在KRAS突變，抑制KRAS上游的EGFR治療效果可能欠佳。成纖維細胞生長因子受體1(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR1)和FGFR2在胰腺癌中的表達升高與腫瘤的晚期和較短的生存期相關。在PASC的臨床前模型中，發(fā)現(xiàn)FGFR1-ERLIN2融合的患者對FGFR抑制劑infigratinib顯示出治療敏感性。受限于胰腺癌免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxicTlymphocytesassociatedantigen4,CTLA4)和PD-1/PD-L1作為經典的免疫檢查點，在胰腺癌中治療效果欠佳。雖然PASC中的鱗狀細胞癌高表達PD-L1,可能對免疫檢查點抑制劑特別敏感，然而整個腫瘤的PD-L1表達普遍較低，療效可能受限于腫瘤中PD-L1高表達的細胞比例。綜上所述，PASC是一種罕見且惡性程度高的胰腺癌亞型，混合(鱗狀成分≥30%)、高頻TP53突變、FGFR通路異常及鱗癌PD-L1高表達等為特征，影像學表現(xiàn)常為環(huán)狀強化伴廣泛中心壞