雙膦酸鹽類藥物的臨床應用2026骨質(zhì)疏松看似簡單的骨質(zhì)疏松，展開學習卻膦酸鹽類藥物的核心知識點，助力同行交流雙膦酸鹽類藥物成員眾多，有阿侖膦酸鈉、奈不僅能預防和治療骨質(zhì)疏松癥，還可用于Paget骨病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)癥，尤其能顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的骨折風險。阿侖膦酸鈉vs唑來膦酸，兩者核心作用一致，均能提高老年骨質(zhì)疏松患和NMID水平。但在使用體驗和不良反應上存在差異：1)不良反應不同：阿侖膦酸鈉常見吞咽痛、吞咽困難及胸骨后疼痛；唑2)用藥便捷性有別：阿侖膦酸鈉需口服且一周一次，老年患者易漏服，3)安全性相近：兩者藥物成本接近，大部分研究中未發(fā)現(xiàn)下頜壞死、心房顫動等嚴重不良反應，其中唑來膦酸注射膦酸鹽會影響骨折后骨的機械性能；臨床數(shù)鹽干預導致骨折延遲愈合風險極低，在骨折發(fā)生前2周給予雙膦酸鹽干預時，不應停止藥物治療。雙膦酸鹽對骨質(zhì)疏松性骨折愈合沒有負面影響，應在骨質(zhì)疏松性骨折術后應用雙膦酸鹽治療。應用唑來膦酸時，部分患者可能會出現(xiàn)急性期反應，常見癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、骨痛、關節(jié)痛、肌肉痛等，這些癥狀通常在用藥后1-3天內(nèi)出現(xiàn)。當患者使用唑來膦酸后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時，抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素(PG)的合成，使體溫調(diào)定點下移，從而起到退熱作用，幫助患者緩解發(fā)熱帶來的不炎、鎮(zhèn)痛的效果。它可以抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性，減少前列腺素合成，從而減輕炎癥反應和疼痛感受。對于唑來膦酸引起的骨痛、關節(jié)痛、肌肉痛等，非甾體類抗炎藥能夠有效緩解疼痛癥狀，提高患者的耐受性。不過，并非所有使用唑來膦酸的患者都需要同時使用非甾體類藥物。如果患者不良反應輕微，可能不需要額外用藥，通過適當休息、多癥狀可自行緩解。而且非甾體類藥物也有胃腸道不適、肝腎功能損害等不良反應，使用時需遵循醫(yī)囑。五、用藥“中場休息”——藥物假期的概念?首先，藥物假期是療效達標后，藥物的選擇性暫停使用，而其次，藥物假期有助于減少或避免長期用藥可能發(fā)生的不良反應；第三，藥物假期期間必須有監(jiān)測，一旦病情發(fā)生變化，用藥指征出現(xiàn)，應立刻恢復藥物治療。目前OP治療藥物假期通常是指雙膦酸鹽的藥物假期。六、為何雙膦酸鹽類藥物有藥物假期?雙膦酸鹽含有P-C-P基團，與骨骼羥基磷灰石具有高親和力，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍部位，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽與體內(nèi)鈣離子結(jié)合后會富集在骨骼中。雙膦酸鹽能與骨基質(zhì)結(jié)合使破骨細胞在吸收骨基質(zhì)時發(fā)生如凋亡、募集減少、活性降低、破骨細胞膜皺褶減少等改變，從而抑制破骨細胞骨吸收。此外，雙膦酸鹽還能直接抑制成骨細胞介導的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-a的產(chǎn)生，從而抑制破骨細胞分化。雙膦酸鹽類藥物具有高骨親和力與長半衰期，與羥基磷灰石緊密結(jié)合，在骨重塑過程中緩慢釋放，半衰期可達10年以上。停藥后仍持續(xù)抑制破雙膦酸鹽(BPs)長期治療有增加非典型 (ONJ)的潛在風險，且可能存在BMD平臺期，因此推薦BPs常規(guī)療程為3~5年，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)和美國內(nèi)分泌協(xié)會(ACE)指南建議，對于極高骨折風險人群，口服BPs的療程可延至10年，唑來膦酸治療療程可延至6年。口服雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉)治療5年以上，靜脈唑來膦酸鹽治療3年以上，當患者的骨密度改善，骨折風險明顯降低，可考慮藥物假期，阿侖膦酸鈉可暫停3~5年，唑來膦酸鹽可暫停3~6年，利塞膦酸鈉可暫停至少1年。和時間無直接相關性。長期治療(>3-5年)后，骨內(nèi)藥物濃度飽和，進為骨微損傷修復能力下降，可能發(fā)生非典型股骨骨折(AFFs,過度抑制骨轉(zhuǎn)換致骨脆性增加，風險隨用藥時間延長上升，>5年風險顯著)或頜骨壞死(ONJ,與骨重塑停滯相關，多見于侵入性牙科操作者)。事實上，的發(fā)生。臨床相對多見的AFFs或頜骨壞死患者通常是因美國骨與礦物質(zhì)研究學會特別工作組指出AFF的診斷依據(jù)為：骨折位于轉(zhuǎn)子下和股骨干處，并且5個主要診斷標準中至少具備4個：①輕微創(chuàng)傷；②股骨骨折起源于外側(cè)皮質(zhì)，大體上呈橫向：③貫碎或輕微粉碎性骨折。次要標準：包括股骨干雙十、發(fā)生非典型股骨骨折(AFF)機制及處理?Odvina等和Geissler認為雙膦酸鹽在抑制骨吸收的同時，也會出現(xiàn)等也對發(fā)生AFF的生物力學因素進行了文獻總結(jié)，認為下肢的生物力學因素，如與年齡相關的下肢股骨變化，將機械應力集中在骨橫向微裂紋處，最終成為AFF的危險因素之一。對于長期使用雙膦酸鹽類藥物的骨質(zhì)疏松患者，大腿持續(xù)或者劇烈疼痛，應警惕非典型股骨骨折的發(fā)生。AFF的股骨X線征象為股骨中段短橫向骨折線，伴有骨膜增厚。在停用雙膦酸鹽的同時AFF最好的治療方法是髓內(nèi)釘固定手術。十一、應用雙膦酸鹽的相對及絕對禁忌癥?絕對禁忌：肌酐清除率<35mL/min;低鈣血癥未糾正者；對雙膦酸鹽過敏史。十二、骨質(zhì)疏松應用及停用雙膦酸鹽后需監(jiān)測哪些指標?骨轉(zhuǎn)換標志物不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，但可間接反映骨代謝相關情況。β-CTX是I型膠原在賴氨酰氧化酶作用下降解后釋放出的I型膠原交聯(lián)羧基端肽，是國際上推薦的首選骨吸收標志物。β-CTX應用雙膦酸藥前降低。P1NP是由成骨細胞分泌的I型前膠原裂解而成，是目前國際上推薦的首選骨形成標志物。ALP主要來源于骨和肝臟，骨特異性堿性磷酸酶可將單磷酸酯水解成無機磷，增加局部無機磷的濃度，促進成骨作用。肝功能正常時，骨骼和肝臟來源的堿性磷酸酶約各占血液總堿性磷酸酶的二分之一，因此，總堿性磷酸酶可反映骨形成情況。骨鈣素是成骨細胞合成類骨質(zhì)時釋放的成骨標志物，可能與類骨質(zhì)礦化相關。部分研究顯示，反映骨形成水平的標志物P1NP、ALP、OC也較用藥前降低，提示唑來膦酸不僅抑制骨吸收，也有一定的抑制骨形成作用，即全面抑制骨轉(zhuǎn)換指標。停藥期間每6個月檢測骨轉(zhuǎn)換標志物(如β-CTX、PINP),每年復查骨密度。骨質(zhì)疏松的治療是一場持久戰(zhàn)，雙膦酸鹽類藥物的規(guī)范使用是關鍵。無論是醫(yī)師制定診療方案，還是患者配合治療，都需掌握用藥時藥物假期等核心信息，才能實現(xiàn)療效與安全的平衡。如果您有相關臨床疑問或用藥困惑，歡迎在留言區(qū)分享討論；也歡迎關注本公眾號，后續(xù)將持續(xù)分享內(nèi)分泌領域的專業(yè)知識、診療進展與臨床經(jīng)驗，助力同行交流學習，為大眾普及健康常識。參考文獻華創(chuàng)傷雜志，2020,36(1):14-17.DOI:10.3疏松癥骨密度和骨代謝指標的影響[J].中華危重癥醫(yī)學雜志，2018,11(2):120-123.DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2018.02.010.[3]周軼，史琛.中老年人骨質(zhì)疏松癥藥松癥管理和骨折預防臨床實踐指南(2023版)》解讀[J].中華老年醫(yī)學雜志，2025,44(2):141-148.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2025.02.006.[4]