侵襲性肺真菌病診斷與治療指南解讀(2025)導(dǎo)讀前言主要內(nèi)容分析解讀總結(jié)及展望目錄0102侵襲性肺真菌病診斷與治療指南（2025年版）導(dǎo)讀前言近年來，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物的廣泛使用，實(shí)體器官和異基因造血干細(xì)胞移植受者的增多，侵襲性肺真菌病(IPFD)的發(fā)病率和病死率不斷上升。2022年，世界衛(wèi)生組織(WHO)首次發(fā)

布了真菌重點(diǎn)病原體清單，標(biāo)志著侵襲性真菌病已成為全球關(guān)注的重大感染性疾病，而肺部是最常累及的器官。前言本次更新采用綜述與問題相結(jié)合的形式呈現(xiàn)，聚焦于診斷與治療等方面的內(nèi)容，對(duì)IPFD診治中的重要問題提出了16條推薦意見，以供我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者借鑒與參考為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)IPFD，特別是非免疫抑制宿主IPFD（IPFDNIH）的診治，提高廣大醫(yī)務(wù)工作者的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組組織相關(guān)領(lǐng)域的專家，參考?xì)W洲癌癥研究與治療組織和真菌研究小組教育與研究聯(lián)合會(huì)（EORTC/MSGETC）等組織制訂的相關(guān)指南和專家共識(shí)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外近年來的研究進(jìn)展、我國(guó)的實(shí)際情況與診治經(jīng)驗(yàn)，對(duì)《肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)（2007年版）》進(jìn)行了全面更新。。近年來，IPFD的發(fā)病率顯著上升，尤其在患有慢阻肺、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的非免疫抑制患者中，其早期診斷困難，易被漏診、誤診?，F(xiàn)有的國(guó)際指南難以完全適用于我國(guó)此類患者的診療需求。同時(shí)，新的診斷技術(shù)和抗真菌藥物不斷涌現(xiàn)，臨床實(shí)踐亟需更新指導(dǎo)主要內(nèi)容分析解讀十六條主要核心推薦匯總[推薦意見1]

建議對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植或肺移植、接受CAR-T治療、嚴(yán)重粒缺及接受大劑量免疫抑制劑治療的IPA高風(fēng)險(xiǎn)患者,進(jìn)行至少3周的預(yù)防性抗真菌治療,直至宿主免疫狀態(tài)改善(證據(jù)等級(jí):2)。[推薦意見2]

建議對(duì)持續(xù)粒細(xì)胞減少且經(jīng)廣譜抗菌藥物治療后仍反復(fù)發(fā)熱的患者啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,直至臨床狀況趨于穩(wěn)定、相關(guān)微生物學(xué)和(或)影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常(證據(jù)等級(jí):2)。[推薦意見3]建議臨床疑似IPA,尤其是侵襲性氣管支氣管曲霉病(ITBA)的患者,盡早行氣管支氣管鏡檢查以明確診斷。(證據(jù)等級(jí):3)。[推薦意見4]

對(duì)于壞死物阻塞了氣道的ITBA患者,可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療;合并大咯血時(shí),可采用支氣管鏡下球囊封堵、支氣管動(dòng)脈栓塞等介入治療技術(shù)(證據(jù)等級(jí):4)。[推薦意見5]

霧化吸入多烯類抗真菌藥物主要用于高危人群的預(yù)防性治療、ITBA的聯(lián)合治療,以及無法進(jìn)行全身系統(tǒng)性抗真菌的替代治療(證據(jù)等級(jí):3)。[推薦意見6]

推薦重癥、難治性或治療失敗的IPA予三唑類聯(lián)合棘白菌素類/多烯類或棘白菌素類聯(lián)合多烯類進(jìn)行治療(證據(jù)等級(jí):4)。[推薦意見7]

CrAg具有重要的診斷價(jià)值,陽性提示隱球菌感染,但不建議僅依據(jù)該結(jié)果作出臨床決策(證據(jù)等級(jí):4)。[推薦意見8]

肺隱球菌病患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、血清CrAg滴度高或存在免疫功能低下狀態(tài)時(shí),建議行腰椎穿刺檢查(證據(jù)等級(jí):3)。[推薦意見9]

氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病推薦以下替代治療:(1)重癥患者:L-AmB3~6mg/kg/d聯(lián)合5-FC100mg/kg/d誘導(dǎo)治療4周,后續(xù)氟康唑800mg/d或伏立康唑維持治療(證據(jù)級(jí)別:2)。(2)輕癥或無法耐受兩性霉素B的患者:可選用伏立康唑、泊沙康唑(注射液或腸溶片)或艾沙康唑,療程6~12月(證據(jù)級(jí)別:2)。(3)若L-AmB不可及,可考慮使用大劑量氟康唑800~1200mg/d聯(lián)合5-FC(證據(jù)級(jí)別:3)。[推薦意見10]

不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗真菌藥物治療肺毛霉病,但重癥感染或單藥療效不佳時(shí)可考慮聯(lián)合治療(證據(jù)級(jí)別:4)。[推薦意見11]

肺毛霉病的手術(shù)治療應(yīng)遵循早期評(píng)估、個(gè)體化決策、多學(xué)科協(xié)作”的原則。對(duì)于局限性病變,應(yīng)早期積極評(píng)估手術(shù)時(shí)機(jī);多發(fā)病變或手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者則需在治療過程中動(dòng)態(tài)評(píng)估手術(shù)必要性與可行性(證據(jù)級(jí)別:4)。[推薦意見12]

臨床診斷或確診的肺毛霉病患者在有條件的情況下可考慮經(jīng)支氣管鏡行局部抗真菌藥物灌注治療(證據(jù)等級(jí):4)。[推薦意見13]

確診的肺毛霉病患者在術(shù)前或無法手術(shù)時(shí),有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療(證據(jù)等級(jí):4)。[推薦意見14]不推薦單獨(dú)予棘白菌素類藥物治療PCP,合并呼吸衰竭或腎功能不全時(shí),建議棘白菌素與SMX-TMP聯(lián)合治療。(證據(jù)等級(jí):2)。[推薦意見15]SMX-TMP初始治療失敗或不耐受、耐藥時(shí),可予棘白菌素聯(lián)合其他二線藥物進(jìn)行替代治療(證據(jù)等級(jí):4)。[推薦意見16]

PCP患者合并嚴(yán)重低氧血癥時(shí),建議早期使用低劑量糖皮質(zhì)激素,無低氧血癥者不建議使用(證據(jù)等級(jí):2)。十六條主要核心推薦匯總本指南適用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的感染科、血液科、腫瘤科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科、器官移植科等相關(guān)科室醫(yī)師，針對(duì)免疫功能低下或免疫功能正常但存在IFI高危因素的成人及兒童患者。指南重點(diǎn)關(guān)注念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、毛霉病等常見IFI的診療，同時(shí)涵蓋了少見真菌感染（如鐮刀菌病、賽多孢霉病等）的處理原則。與2020版指南相比，本版指南新增了新型抗真菌藥物的臨床應(yīng)用、分子生物學(xué)診斷技術(shù)的推廣、多學(xué)科協(xié)作診療模式的強(qiáng)調(diào)等內(nèi)容，并對(duì)部分疾病的治療方案進(jìn)行了優(yōu)化和調(diào)整全球每年有約650萬侵襲性真菌感染患者，導(dǎo)致380萬全因死亡，其中250萬與真菌感染直接相關(guān)。不同危險(xiǎn)因素人群的流行病學(xué)存在差異，雖然免疫抑制宿主易感，但免疫功能正常人群亦可發(fā)生，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨

勢(shì)，值得關(guān)注。常見的病原體為曲霉、毛霉、隱球菌和肺孢子菌。侵襲性肺曲霉病(IPA)

在造血干細(xì)胞移植、慢性阻塞性肺疾病、重癥病毒性肺炎患者中發(fā)病率分別為6.0%、2.1%~5.3%和12.3%~28.1%;病死率分別為30.0%~57.0%、43.0%~72.0%和43.5%。肺毛霉病相對(duì)少見，發(fā)病

率在新型冠狀病毒感染(COVID-19)大流行后增加，繼發(fā)感染率約1.10%。我國(guó)肺隱球菌病患者中，免疫功能正常人群占比高達(dá)60.0%以上，占同期呼吸科住院患者的2.4‰[。IPFD的流行病學(xué)既往肺孢子菌肺炎(PJP)

常見于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)

患者，但近年來發(fā)病率持續(xù)下降，而非AIDS患者中發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。血管炎、非霍奇金淋巴瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療、嵌合抗原受體T細(xì)

胞(CAR-T)治療、異基因造血干細(xì)胞及實(shí)體器官移植等患者，未進(jìn)行預(yù)防性治療情況下發(fā)病率高于4.5%。侵襲性念珠菌病以血流感染和腹腔感染為主，原發(fā)性肺部感染少見。地方性真菌病的流行有顯著的地域性差異。組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病等主要流行于北美。我國(guó)以馬爾尼菲籃狀菌病常見，以往主要分布在

西南地區(qū)，近期的流行病學(xué)顯示已超出了原疫區(qū)，發(fā)病率3.3%,病死率6.5%~33.3%。指南內(nèi)容控制不良的糖尿病是肺毛霉病首要的危險(xiǎn)因素，近年來，異基因造血干細(xì)胞移植受者等血液病患者繼發(fā)毛霉病的例數(shù)逐漸增多。CD4+T淋巴細(xì)胞減是PCP

的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；A(chǔ)疾病及相關(guān)治療所致的免疫功能低下，導(dǎo)致非AIDS

患者的IPFD發(fā)病率持續(xù)上升。

此外，

生物制劑和靶向藥物引發(fā)的免疫受損，

增加了真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。IPFD

的危險(xiǎn)因素包括了宿主因素和環(huán)境因素。免疫抑制宿主及ICU

患者均是IPFD

的高危人群。肺隱球菌病在國(guó)內(nèi)更常見于免疫功能正常人群。

的危險(xiǎn)因素IPFDIPFD的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，IPFDNIH和免疫抑制宿主IPFD的臨床和影像學(xué)特征存在一定差異

的臨床和影像學(xué)特征IPFD疾病名稱宿主因素環(huán)境因素疾病特征相關(guān)治療措施相關(guān)IPA

●中性粒細(xì)胞<0.5×10°L且持續(xù)>10d,血液思性●長(zhǎng)期使用高劑量糖皮質(zhì)激素(既往60d內(nèi)使●從事園藝工作

腫瘤、實(shí)體腫瘤(如肺癌等),異基因造血干細(xì)胞用>3周且>0.3mg

·kg1d'劑量的潑尼松)●建筑工地移植，

SOT、嚴(yán)重遺傳免疫缺陷、HIV感染未得到

●既往90d內(nèi)使用免疫抑制劑，如鈣調(diào)神經(jīng)磷●處理動(dòng)物皮毛等控制且CD4T淋巴細(xì)胞<200個(gè)/μl

酸酶抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素)、抗腫瘤壞●重癥流感、COVID-19.中重度慢性阻塞性肺疾死因子藥物(英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗)。病、失代償性肝硬化等ICU患者

CD20單抗(利妥昔單抗)、BTK抑制劑(伊布替尼),酪氦酸激酶抑制劑(伊馬替尼)JAK抑制劑(托法替布、巴瑞替尼),mTOR抑制劑(西羅莫司、依維莫司)、IL6抑制劑(托珠單抗)、IL-17抑制劑(司庫(kù)奇尤單抗)、化療藥物(氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺)等肺毛霉病●控制不良的糖尿病(酮癥酸中毒或高滲昏迷●長(zhǎng)期使用高劑量糖皮質(zhì)激素等)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、異基因造血干細(xì)胞移

●使用免疫抑制劑：同IPA+抗CD52單抗(阿植、CAR-T治療、實(shí)體器官移植，鐵過載，重癥流侖珠單抗)、補(bǔ)體抑制劑(依庫(kù)珠單抗)感、COVID-19、AIDS、燒傷、外傷、重度營(yíng)養(yǎng)不

●鐵整合劑(去鐵胺)良

等

●特定抗真菌藥物使用史*肺隱球菌病●HIV感染(特別是CD4T淋巴細(xì)胞<100個(gè)/μ1);●長(zhǎng)期使用高劑量糖皮質(zhì)激素●長(zhǎng)期居住潮濕環(huán)境SOT,血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體腫瘤、自身免疫●使用免疫抑制劑：同IPA+抗CD52單抗(阿●接觸鴿子及其排泄物等性疾病侖珠單抗)、JL-23抑制劑(烏司奴單抗)SIP●失代償性肝硬化、2型糖尿病、慢性腎臟疾病、受體調(diào)節(jié)劑(芬戈莫德)抗粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子自身抗體陽性PCP●CD4T淋巴細(xì)胞減少，先天性T細(xì)胞或B細(xì)胞免●長(zhǎng)期使用高劑量激素疫缺陷●使用免疫抑制劑：同IPA+抗CD52單抗(阿●血液惡性腫瘤、實(shí)體腫瘤、異基因造血干細(xì)胞移侖珠單抗)植、CAR-T治療、SOT、自身免疫性疾病注：“伏立康唑等抗真菌藥物預(yù)防后的突破性真菌感染以毛霉常見；IPA:侵襲性肺曲霉病；PCP:肺孢子菌肺炎；SOT:實(shí)體器官移植；

COVID-19:新型冠狀病毒感染；BTK:布魯頓酪氨酸激酶；JAK:Janus激

酶

；AIDS:獲得性免疫缺陷綜合征；mTOR:

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；HIV:

人類免疫缺陷病毒；SIP:

鞘氨醇-1-磷酸；CAR-T:嵌合抗原受體T

細(xì)胞：一：無數(shù)據(jù)表2常見侵襲性肺真菌病(IPFD)的危險(xiǎn)因素疾病名稱分型/亞型臨床癥狀肺部影像學(xué)表現(xiàn)肺曲霉病IPA侵襲性氣管支氣管

曲霉病肺毛霉病肺隱球菌病PCP●非免疫抑制宿主：氣道侵襲為主，咳

嗽、咳痰、氣促、喘息等●免疫抑制宿主：血管侵襲為主，發(fā)

熱、胸膜炎性胸痛、后期出現(xiàn)咯血等●呼吸道癥狀較重(咳嗽、咳痰、呼吸

困難、喘息),伴胸痛、咯血等●咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛等進(jìn)行

性加重●非免疫抑制宿主：咳嗽、胸悶、胸痛

等癥狀輕；不少無癥狀、經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)●免疫抑制宿主：發(fā)熱、咳嗽、胸痛、少

數(shù)表現(xiàn)為肺炎樣癥狀●AIDS患者：亞急性起病，進(jìn)行性呼

吸困難、干咳、發(fā)熱、呼吸衰竭等●非AIDS患者：急性或亞急性癥狀，發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽、低氧血癥等●非免疫抑制及疾病初期：病灶沿氣道分布，支氣管壁增厚、支氣管周圍實(shí)

變影或大小不等肺結(jié)節(jié)影、樹芽征等●免疫抑制及疾病進(jìn)展階段：肺楔形影、暈輪征、肺實(shí)變、空氣新月征、空洞

性病灶等●病灶主要在氣管和支氣管內(nèi)，胸部CT可見氣管支氣管管腔狹窄、管壁不

光滑，管壁結(jié)構(gòu)不規(guī)則破壞，腔內(nèi)新生物●支氣管鏡下可見黏膜充血水腫、偽膜性白斑、潰瘍、結(jié)節(jié)或焦痂等●肺結(jié)節(jié)、楔形實(shí)變、厚壁空洞、大實(shí)變或壞死性肺炎，早期出現(xiàn)“反暈征”是

相對(duì)特征性改變●非免疫抑制宿主：常為單發(fā)或多個(gè)不規(guī)則肺結(jié)節(jié)影，主要分布于胸膜下，

空洞較少見●嚴(yán)重免疫抑制宿主：病變較多較大，常發(fā)生肺外播散●AIDS患者：早期以彌漫性磨玻璃影為主，進(jìn)展期表現(xiàn)為均勻致密的浸潤(rùn)

影，恢復(fù)期表現(xiàn)為“鋪路石”征●非AIDS患者：彌漫性肺磨玻璃影、“鋪路石”征、后期可伴有實(shí)變、多發(fā)肺

囊性變IPFD的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度與機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，IPFDNIH和免疫抑制宿主IPFD的臨床和影像學(xué)特征存在

一定差異IPFD的臨床和影像學(xué)特征注：AIDS:獲得性免疫缺陷綜合征：

IPA:侵襲性肺曲霉病：

PCP:肺孢子菌肺炎表

3常見侵襲性肺真菌病(IPFD)患者的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)肺毛霉病患者發(fā)生大咯血的風(fēng)險(xiǎn)高，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)肺結(jié)節(jié)、楔形實(shí)變、空洞，在病程1~2周時(shí)可見“反暈征”。免疫功能正常的肺隱球菌病患者通常癥狀較輕或無癥狀，免疫抑制宿主可出現(xiàn)急性肺炎樣癥狀，病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)則可伴頭痛。胸部CT

常顯示多發(fā)肺結(jié)節(jié)或腫塊；嚴(yán)重免疫抑制宿主則可見更多不規(guī)則腫塊影和大面積實(shí)變

影。非AIDS

的免疫抑制宿主合并PCP

時(shí)，以急性肺炎癥狀常見，易合并呼吸衰竭，可快速進(jìn)展為重癥。胸部CT

常表現(xiàn)為快速進(jìn)展的彌漫性磨玻璃影和結(jié)節(jié)影。

的臨床和影像學(xué)特征IPFDIPA是最常見的肺絲狀真菌病。非粒細(xì)胞缺乏癥患者以氣道侵襲為主，呼吸道癥狀突出，胸部CT

常表現(xiàn)為沿支

氣管分布的氣道病變。免疫抑制宿主以血管侵襲常見，發(fā)熱等全身癥狀明顯，典型影像學(xué)表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)伴“暈

征”或“空氣新月征”等表4侵襲性肺真菌病(IPFD)常用實(shí)驗(yàn)室診斷方法的臨床應(yīng)用價(jià)值實(shí)驗(yàn)室診斷方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)臨床樣本類例IPFD病種真菌直接鏡檢●操作簡(jiǎn)便、快速，成本、設(shè)備要求低。(K

O

H涂片，適用于基層六胺銀染色、●鏡檢發(fā)現(xiàn)絲狀真菌、隱球菌、肺孢子熒光染色等)菌等，常指向感染，并可評(píng)估樣本炎癥反應(yīng)狀況●依賴檢測(cè)者經(jīng)驗(yàn)●敏感度差，多次送檢可提高檢出率痰、BALF、防污染毛所有IP

FD刷，肺病變部位細(xì)針抽吸物或肺活檢組織標(biāo)本及無菌體液(血液除外)真菌培養(yǎng)和鑒定●培養(yǎng)菌落可準(zhǔn)確鑒定至種或復(fù)合群●耗時(shí)較長(zhǎng)，多需數(shù)日，數(shù)周，甚至數(shù)月，建網(wǎng)上除PC

P

外

的水平，并可開展藥蜇試驗(yàn)

議同時(shí)進(jìn)行鏡檢所有IPFD●樣本中須有活菌，敏感度中等，陽性率受抗真菌藥物的影響●毛霉日培養(yǎng)陽性率低，肺孢子菌目前無法通過體外培養(yǎng)進(jìn)行檢測(cè)血清學(xué)檢查CrAg●價(jià)格適中，操作方便，快速，易于●敏感度低，但仍是診斷肺隱球菌病最敏感血清，腦脊液、BALF隱球菌病開展的方法或其他體液●特異度較高，陽性是隱球菌病的確診證據(jù)之一G試驗(yàn)GM試驗(yàn)曲霉I?G抗體●價(jià)格適中，易于開展●陰性結(jié)果對(duì)排除IPFD的意義較大●價(jià)格適中，易于開展●可作為IPA診斷和監(jiān)測(cè)療效的依據(jù)●價(jià)格適中，易于開展●慢性肺曲霉病(CPA)最敏惑的診斷

方法●

適用于免疫抑制宿主的重癥IPA或PCP血清IPA、PCP等

的診斷和篩查●特異度較差●

馬爾尼菲籃狀菌，隱球菌等感染時(shí)可出現(xiàn)血清、BALF或其他IPA交叉陽性，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及其體液他真菌學(xué)檢查綜合判斷●非粒細(xì)胞缺乏患者推薦同時(shí)檢測(cè)BALF與血清樣本，以提高敏感度●廣譜三唑類預(yù)防患者敏感度低●更適用于無明顯免疫抑制人群血清

C

P

A

.

病

程

1

0

4

以

上的

非

校缺相關(guān)PA分子生物學(xué)檢測(cè)核酸PCR檢測(cè)●操作簡(jiǎn)單，快速?？蓪?shí)現(xiàn)全自動(dòng)化、●污染，非特異性擴(kuò)增、引物二聚體等可引所有樣本定量檢測(cè)(除外恒溫?cái)U(kuò)增分子檢測(cè))

起假陽性●敏感度與特異度較高mNGS●可檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有病原微生物，●檢測(cè)結(jié)果臨床解釋存在難度無需預(yù)判，可檢出新發(fā)、未知。罕見

●易受環(huán)境、定植真菌污染，操作流程復(fù)雜。真菌感染價(jià)格品貴●血mNGS對(duì)于診斷粒缺患者毛霉感染的敏感度較高INGS

●可根據(jù)具體的樣本類別與感染類型●不能檢出新發(fā)、未知、早見真菌設(shè)定檢測(cè)病原微生物●易受同批檢測(cè)樣本交叉污染價(jià)格相對(duì)較低組織學(xué)病理檢查●可識(shí)別真菌形態(tài)和結(jié)構(gòu)●無法準(zhǔn)確鑒定到種●發(fā)現(xiàn)絲狀真菌，隱球菌、肺孢子菌等●建議同時(shí)做真菌培養(yǎng)與分子檢測(cè)病原體，常指向感染●可以評(píng)估樣本炎癥反應(yīng)狀況所有樣本所有樣本組織樣本所

有

I

P

F

D所

有

I

P

F

D所有IPFD所

有

I

P

F

DIPFD

診斷的方法學(xué)

診斷的方法學(xué)注：IPA;侵襲性肺曲霉??；CPA:慢性肺曲霉??；PCP:肺孢子菌肺炎；CAg:隱球菌莢膜多糖抗原；BALF:支氣管肺泡灌洗液；G實(shí)驗(yàn)；13-B-D葡魔糖試驗(yàn)；GM實(shí)驗(yàn)：曲霉半乳甘露聚糖檢測(cè)：PCR:聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；mNGS:宏基因組二代測(cè)序：NGS:病原犯向二代測(cè)序IPFD診斷級(jí)別危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織

病理學(xué)確診(proven)+/-+/-+/-+臨床診斷(probable)+++-擬診(possible)++--IPFD診斷分為確診、臨床診斷和擬診3個(gè)級(jí)別：表5急性侵襲性真菌病的分級(jí)診斷注，“包括影像學(xué)：+.有：·無(1)無菌術(shù)下取得的肺組織、胸腔積液或血液標(biāo)本培養(yǎng)有真菌生長(zhǎng)，但血液標(biāo)本曲霉或青霉(馬爾尼菲籃狀菌

除外)培養(yǎng)陽性時(shí)，需結(jié)合臨床排除標(biāo)本污染的可能；(2)血隱球菌莢膜多糖抗原陽性，且臨床與影像符合肺隱球菌病特點(diǎn)；(3)肺組織、BALF或痰液用常規(guī)或免疫熒光染色方法發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體；(4)無菌新鮮組織的PCR/mNGS/tNGS檢出真菌或經(jīng)甲醛固定石蠟包埋的組織中可見霉菌或酵母菌結(jié)合

PCR/mNGS/tNGS

輔助診斷。1、確診(proven):由針吸或活檢所獲無菌組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接鏡檢，可見真菌特有的形態(tài)，且伴有相

關(guān)組織損傷的證據(jù)和(或)以下任何一項(xiàng)證據(jù)：

IPFD的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)2、臨床診斷(probable):同時(shí)具備至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素、1項(xiàng)臨床特征及以下任何1項(xiàng)微生物學(xué)證據(jù)：(1)下呼吸道標(biāo)本霉菌/隱球菌培養(yǎng)或鏡檢陽性；(2)外周血或BALF的PCR/mNGS/tNGS

檢出真菌(念珠菌除外);(3)外周血曲霉抗原GM值>0.5;(4)肺泡灌洗液曲霉抗原GM值≥1.0。3、擬診(possible):具備至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素、1項(xiàng)臨床特征(,但無微生物學(xué)證據(jù)。為了避免過度診治，免疫功能正常的非重癥患者建議在確診和臨床診斷后再啟動(dòng)抗真菌治療，而異基因造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、CAR-

T治療、血液腫瘤患者擬診可啟動(dòng)治療。IPFD

常用的治療藥物包括多烯類、三唑類及棘白菌素類。臨床用藥時(shí)需結(jié)合其藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)

特征以及患者的特殊病理生理狀況合理選擇。兩性霉素B脫氧膽酸鹽(AmB-D)腎毒性高，兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)和兩性霉素B膠狀分散體(ABCD)腎毒性顯著降低，在肝腎功能不全患者中通常無需調(diào)整劑

量

。IPFD的常用治療藥物多數(shù)三唑類抗真菌藥口服生物利用度良好，組織分布廣泛，尤其是肺支氣管組織中滲透率較高。伏立康唑、伊曲康唑主要通過細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝，并對(duì)該酶系統(tǒng)具有抑制作用；泊沙康唑主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A4(UGT1A4)代

謝

；

而艾沙康唑在肝臟中的代謝程度較低。氟康唑主要經(jīng)腎臟排泄，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，艾沙康唑的排泄途徑涉及肝腎兩者，相對(duì)均衡。疾病名稱首選治療方案替代治療方案?jìng)渥PA40肺

毛

霉

病

4

4

5

)肺隱球菌病PCP940●艾沙康唑，療程6~12周●伏立康唑，療程6-12周●泊沙康唑(注射液或腸溶片),

療程6-12周●LAmB5-10mg·kg?-d,具體劑量可根據(jù)患者的臨床情況和

耐受性調(diào)整●中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或?qū)嶓w器官

移植受者，建議10mg·kg1+d重癥/播散性感染尸隱球菌血癥：●誘導(dǎo)期：LAmB

3-4mg·kg.

d'聯(lián)合5-FC100mg+kg1

·d.

療程2周●鞏固期：氟康唑400~800mg/d,療程>8周●維持期：氟康唑200mg/d,療程12個(gè)月或直至宿主免疫功能

恢復(fù)輕癥：●氟康唑400-800mg/d,療程6-12個(gè)月已手術(shù)切除的隱球菌瘤：●

氟康唑400mg/d,療程3

-

6個(gè)月●SMX-TMP,口服或者靜脈用

藥，療程14-21d●如果患者耐受性差，可減少給藥劑量，根據(jù)療效與不良反應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)療程●LAmB

3.0mg·kg?

·d,必要時(shí)可增加至5.0mg

·kg1

·d.3-4周內(nèi)累積劑量1.0-3.0g●ABCD/ABLC3.0-6.0mg

·kg1-d';AmB-D(資源有限地區(qū))●卡泊芬凈●米卡芬凈●伊曲康唑口服液●艾沙康唑●泊沙康唑(注射液或腸溶片)●AmB-D(資源有限地區(qū))●難治性或治療失敗的可LAmB/ABCD聯(lián)合泊沙康唑(注射液或腸溶片)、艾沙康唑或卡泊芬凈●誘導(dǎo)期：(1)AmB-D(資源有限地區(qū))0.7-1.0mg·kg1

·d聯(lián)合5-FC

100mg+kg?

·d3,療程

2周；(2)AmB

-

D(資源有限地區(qū))0

.

5

-0.7mg-kg1d聯(lián)合5-FC

100mg

·kg

·d',療程>2周(不耐受高劑量AmB-D時(shí)，可減少日維持劑量，延長(zhǎng)誘導(dǎo)期時(shí)間)”;(3)ABCD3-4mg·kg1-d1或ABLC

5mg·kg1d1聯(lián)合5-FC100mg

·kg1d,療程2周；(4)氟康唑800-1200mg/d聯(lián)合5-FC

100mg-kg1

·d1,療程2周●鞏固期和維持期：伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康

唑腸溶片●噴他瞇4mgkg?

·d靜脈用藥，療程3周●伯氨喹30mg/d口服聯(lián)合克林霉素600mg,3次/d靜脈用藥，療程3周●阿托伐醌750mg,2次d或3次/d,療程3周●AmB-D,僅限且無其他替

代藥物時(shí)使用●難治性或治療失敗的肺毛霉病可考慮聯(lián)合治療●(1)對(duì)于格特隱球菌感染或隱球菌瘤的患者，誘導(dǎo)治療期需延長(zhǎng)至4~6周(2)氟康唑耐藥時(shí)可選用

伏立康唑、泊沙康唑(注

射液或腸溶片)或艾沙康

唑替代治療；(3)LAmB10mg/kg單次給藥，氟康唑1200mg/d聯(lián)合5-FC100

mg·kg1

·d,療

程

2周，作為AIDS合并CM患者誘導(dǎo)期抗隱球菌治

療推薦方案●如果患者有磺胺過敏史，且無更好的替代方案治療時(shí)，可嘗試脫敏治療●建議中重度

患者給予

SMX-TMP靜脈用藥注：“重癥肺隱球菌?。盒夭坑跋駥W(xué)顯示多發(fā)的大病灶(>2cm)、肺葉實(shí)變、空洞或低氧血癥。“輕癥肺隱球菌病：無癥狀或僅有輕微呼吸道

癥狀，胸部影像學(xué)示單個(gè)或多個(gè)小結(jié)節(jié)或局部浸潤(rùn)(直徑<2cm)

。

“隱球菌播散性感染：隱球菌感染擴(kuò)散到兩個(gè)或兩個(gè)以上不相鄰組織?！半[球

菌血癥：血培養(yǎng)陽性或血隱球菌抗原陽性。“隱球菌瘤(cryptococoma):

隱球菌感染肺部在局部形成肉芽腫，胸部影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影。

AmB-D:兩性霉素B

脫氧膽酸鹽；L-AmB:

兩性霉素B

脂質(zhì)體；ABCD:兩性霉素B

膠狀分散體；ABLC:

兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物；IFD:

侵襲性真菌

?。?-FC:缸胞嘧啶：CM:

隱球菌性腦膜炎：AIDS:獲得性免疫缺陷綜合征：SMX-TMP:

磺胺甲噴唑-甲氧芐啶：PCP:肺孢子苗肺炎：

-:無數(shù)據(jù)七、常見IPFD藥物治療方案的選擇常

見IPFD藥物治療方案的選擇表7常見侵襲性肺真菌病(IPFD)藥物治療方案的選擇感染后炎癥反應(yīng)綜合征(PIIRS)

是指健康狀況良好的IPFDNIH

患者，在接受有效抗真菌治療期間，因免疫反應(yīng)過度增強(qiáng)而出現(xiàn)臨床癥狀加重和(或)影像學(xué)進(jìn)展，但多次真菌培養(yǎng)陰性。HIV

陽性的IPFD

患者予高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄

病毒治療后，隨著免疫缺陷狀態(tài)的改善，因炎癥反應(yīng)過度而導(dǎo)致的病情惡化，稱為免疫重建炎癥綜合征(IRIS)。IRIS可分為矛盾型和暴露型，矛盾型IRIS指在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前已存在真菌感染，抗感染治療后一度好轉(zhuǎn)，但在免疫功能恢復(fù)時(shí)出現(xiàn)病情反復(fù)；暴露型IRIS則指潛伏性感染者在免疫功能迅速恢復(fù)過程中發(fā)生的炎癥綜合征。免疫

功能抑制的HIV

陰性患者可出現(xiàn)IRIS樣重建綜合征，尤其是血液惡性腫瘤患者予伏立康唑治療IPA時(shí)，在粒細(xì)胞嚴(yán)重

缺乏后的恢復(fù)期。PIIRS、IRIS及IRIS樣重建綜合征均屬于排他性診斷，需排除原發(fā)病加重或復(fù)發(fā)、抗真菌治療失敗、其他病原體引起的機(jī)會(huì)性感染以及腫瘤等。目前這些綜合征尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，在繼續(xù)積極抗真菌治療的基礎(chǔ)上，可考慮使

用潑尼松/潑尼松龍0.5~1.0mg/kg或地塞米松0.2~0.3mg/kg

及非類固醇類抗炎藥物進(jìn)行輔助治療。IPFD相關(guān)的感染后炎性反應(yīng)綜合征PFD

的療效需要結(jié)合臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估。抗真菌治療通常較抗細(xì)菌起效慢，

有效者多在1~2周后臨床癥狀和體征才開始改善，此時(shí)可初步進(jìn)行療效評(píng)估；重癥應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估。療效評(píng)估結(jié)果分為

治療成功(完全緩解、部分緩解)和治療失敗(疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展、死亡)。治療結(jié)局

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療成功完全緩解患者存活，所有相關(guān)癥狀和體征消退、影像學(xué)改變完全消失或僅有陳舊性病變/術(shù)后改變、微生物學(xué)檢測(cè)提示真菌清除部分緩解患者存活，所有相關(guān)癥狀和體征、影像學(xué)改善(病灶直徑改善≥25%)、微生物學(xué)檢測(cè)提示真菌清除；或影像學(xué)穩(wěn)定(病灶直徑減 少0~25%)、所有相關(guān)癥狀和體征消退；或影像學(xué)穩(wěn)定(病灶直徑減少0~25%)、病變部位活檢無真菌菌絲、微生物學(xué)檢查提示真菌清除治療失敗疾病穩(wěn)定患者存活，相關(guān)癥狀和體征無顯著改善、影像學(xué)穩(wěn)定(病灶直徑減少0~25%);或病變部位活檢提示存在真菌菌絲或微生物學(xué)檢

查提示真菌持續(xù)存在疾病進(jìn)展相關(guān)癥狀和體征惡化、出現(xiàn)新發(fā)感染灶或影像學(xué)進(jìn)展；或感染部位持續(xù)分離到真菌死亡評(píng)估期間任何原因?qū)е滤劳鼍?、IPFD的療效評(píng)估注：隱球菌病，如果隱球菌莢膜多糖抗原滴度下降至低水平(滴度小于1:8).其他方面達(dá)到治療成功標(biāo)準(zhǔn).也判斷為治療成功表8

IPFD療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[推薦意見1]建議對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植或肺移植、接受CAR-T治療、嚴(yán)重粒缺及接受大劑量免疫抑制劑治療的IPA高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)行至少3周的預(yù)防性抗真菌治療，直至宿主免疫狀態(tài)改善(證據(jù)等級(jí)：2)。[推薦意見2]建議對(duì)持續(xù)粒細(xì)胞減少且經(jīng)廣譜抗菌藥物治療后仍反復(fù)發(fā)熱的患者啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，直至臨床狀況趨于穩(wěn)定、相關(guān)微生物學(xué)和(或)影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常(證據(jù)等級(jí)：2)推薦理由：IPA

在高危人群中的發(fā)生率和病死率均較高，預(yù)防性治療有助于改善預(yù)后。美國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，1173例肺移植受者中，12.0%發(fā)生了IPA,3

個(gè)月全因病死率為21.7%。嚴(yán)重粒細(xì)胞減少或異基因造血干細(xì)

胞移植受者，侵襲性霉菌病的病死率高達(dá)40.0%~50.0%。肺移植受者預(yù)防抗真菌治療后，IPA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、異基因造血干細(xì)胞移植等高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行超過3周的預(yù)防性治療，可顯著降低侵襲性曲霉病的發(fā)生率和病死率。(一)IPA的預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)治療指征十、

常見的診療問題IPFD(二)支氣管鏡介入技術(shù)和局部治療在IPA

中的應(yīng)用[推薦意見3]建議臨床疑似IPA,

尤其是侵襲性氣管支氣管曲霉病(invasivetracheobronchialaspergillosis,ITBA)的患者，盡早行氣管支氣管鏡檢查以明確診斷。(證據(jù)等級(jí)：3)。[推薦意見4]對(duì)于壞死物阻塞了氣道的ITBA患者，可經(jīng)支氣管鏡行局部清創(chuàng)治療；合并大咯血時(shí)，可采用支氣管鏡下球囊封堵、支氣管動(dòng)脈栓塞等介入治療技術(shù)(證據(jù)等級(jí)：4)。[推薦意見5]霧化吸入多烯類抗真菌藥物主要用于高危人群的預(yù)防性治療、ITBA的聯(lián)合治療，以及無法進(jìn)行全身系統(tǒng)性抗真菌的替代治療(證據(jù)等級(jí)：3)。推薦理由：支氣管鏡檢查可直接觀察氣道黏膜有無充血、水腫、潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜等曲霉侵襲的典型表現(xiàn)，有助于早期診斷ITBA,

降低病死率。通過支氣管鏡可開展灌洗、刷檢、活檢等操作獲取BALF或病變組織進(jìn)行涂片鏡檢、培養(yǎng)、GM

試驗(yàn)、PCR

及病理等檢查，以明確病原(理)學(xué)診斷。十、

常見的診療問題IPFD[推薦意見7]CrAg

具有重要的診斷價(jià)值，陽性提示隱球菌感染，但不建議僅依據(jù)該結(jié)果作出臨床決策(證據(jù)等級(jí)：

4)。推薦理由：肺隱球菌病患者血清CrAg的敏感度和特異度分別為82.5%和94.1%;腦脊液CrAg檢測(cè)對(duì)隱球菌性腦膜炎的診斷敏感度和特異度可達(dá)到98.8%和99.3%。當(dāng)肺隱球菌病灶直徑<2cm

時(shí)，使用BALF

進(jìn)行檢測(cè)可提高診斷效

能。推薦理由：實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植后、伴粒缺的急性髓系白血病、慢性阻塞性肺疾病、重型和危重型COVID-19,以及播散性或三唑類耐藥曲霉感染的患者，建議采用兩種抗真菌藥物聯(lián)合治療。全身性抗曲霉藥物聯(lián)合治療的原則是選擇作用機(jī)制不同或區(qū)別于初始方案的藥物，療程至少應(yīng)持續(xù)至患者病情改善。[推薦意見6]推薦重癥、難治性或治療失敗的IPA予三唑類聯(lián)合棘白菌素類/多烯類或棘白菌素類聯(lián)合多烯類進(jìn)行治療(證據(jù)等級(jí)：4)。(三)重癥、難治性或治療失敗的IPA治療方案(四)隱球菌莢膜多糖抗原(CrAg)

檢測(cè)的臨床價(jià)值十、IPFD常見的診療問題(五)肺隱球菌病患者腰椎穿刺的指征推薦理由：隱球菌感染一旦累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)后較差、病死率顯著升高。約15%~20%的肺隱球菌病患者可能進(jìn)展為隱球菌性腦膜炎，早期進(jìn)行腰椎穿刺并干預(yù)可將病死率從40%降至20%。一旦患者出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無論其抗原滴度高低，均為腰椎穿刺的絕對(duì)指征。(六)對(duì)氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病的治療方案[推薦意見9]氟康唑耐藥或治療失敗的肺隱球菌病推薦以下替代治療：(1)重癥患者：L-AmB3~6mg

·kg-1

·d-1聯(lián)合5-FC100mg·kg-1·d-1誘導(dǎo)治療4周，后續(xù)氟康唑800mg/d

或伏立康唑維持治療(證據(jù)級(jí)別：2)。(2)

輕癥或無法耐受兩性霉素B的患者：可選用伏立康唑、泊沙康唑(注射液或腸溶片)或艾沙康唑，療程6~12月(證

據(jù)級(jí)別：2)。(3)若L-AmB

不可及，可考慮使用大劑量氟康唑800~1200mg/d

聯(lián)合5-FC(證據(jù)級(jí)別：3)。[推薦意見8]肺隱球菌病患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、血清CrAg

滴度高或存在免疫功能低下狀態(tài)時(shí)，建議行腰椎穿刺檢查(證據(jù)等級(jí)：3)。十、IPFD常見的診療問題(七)肺毛霉病的聯(lián)合治療方案及其他治療推薦理由：目前尚缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于單藥，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗真菌藥物治療肺毛霉病。下述情況可考慮L-AmB

聯(lián)合三唑類藥物：重癥、播