腦心通藥物的作用機制及在庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院的合理使用調(diào)查目錄摘要 ii一、前言缺血性腦血管疾病，是由于腦局部血液循環(huán)障礙導致神經(jīng)功能缺失的一組疾病的總稱。腦梗死(cerebralinfarction,CI)是最常見的腦血管病，以發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高為特點。隨著社會人口逐漸老齡化加劇，腦血管病發(fā)病率逐年增高。我國每年約有超過150萬的新發(fā)腦血管病患者，有75%以上的存活者留有不同程度的殘疾。腦卒中對國民健康和國民經(jīng)濟都會帶來很大的沖擊。在過去的幾十年中眾多的臨床試驗都沒有發(fā)現(xiàn)腦梗死的有效的治療治療方法，說明腦梗死的病理生理機制遠比己知的復(fù)雜的多。因此，尋找有效的腦梗死治療方法，并明確其作用機制具有重要的理論意義和現(xiàn)實意義。腦梗死發(fā)生后，病變中心位置己經(jīng)發(fā)生了不可逆的損傷，但若是能夠及時恢復(fù)缺血半暗帶的血流和改善組織代謝就有可能挽救這部分腦組織及功能，避免進一步損害形成壞死。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后部分血管能夠自然再通或經(jīng)溶栓治療后恢復(fù)通暢，但隨之出現(xiàn)了另一個問題，即再灌注損傷，這個過程使得腦組織不僅沒有恢復(fù)功能，反而使腦組織的結(jié)構(gòu)和功能障礙受到進一步損害，稱為腦缺血再灌注(cerebralisehemiareperfusion,CIR)損傷。IP在早中期腦梗死中是可逆的，但是隨著病程進展，梗死區(qū)域擴大，半暗帶逐漸消失，損傷變?yōu)椴豢赡?。因此，及時回復(fù)缺血半暗帶腦組織血流并且減少缺血再灌注造成的進一步腦損傷是口前治療腦梗死時要解決的主要問題。抑制缺血后的炎癥反應(yīng)對腦梗死具有治療作用，探針對細胞因子及茹附因子靶向調(diào)控的藥物并未取得明顯的療效。因此，對炎癥反應(yīng)上游調(diào)控方法加以探討就顯得尤為重要。盡早給予腦心通，能夠減少缺血一再灌注引起的炎癥細胞聚集，抑制炎癥反應(yīng)，促進修復(fù)和再生能力產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。因此，具有抑制炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護雙重作用的腦心通在缺血性腦血管病中的應(yīng)用可促進腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，具有重要的實際價值和社會意義。二、腦心通藥物作用機制（一）治療腦血管疾病的作用機制治療缺血性腦血管疾病的作用機制腦心通膠囊能明顯改善大腦中動脈缺血再灌注大鼠神經(jīng)癥狀，減小腦缺血大鼠的腦梗死范圍，降低腦水含量，抑制腦水腫形成，減少缺血區(qū)神經(jīng)元的死亡，降低血腦屏障通透性，有明顯的腦保護作用。其主要作用環(huán)節(jié)可能與抑制缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)，減輕白細胞浸潤，降低腦組織內(nèi)細胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α的含量;減少腦組織黏附分子ICAM-1，VCAM-1，E-selectin的表達；增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性，改善能量代謝障礙；增加SOD活性，降低MDA和NO含量，抗氧化應(yīng)激；抑制缺血再灌注后興奮性氨基酸、NO及自由基毒性損傷，上調(diào)緊密連接蛋白occludin，claudin5的表達，下調(diào)LOX-1，pEＲK1/2，NF-κB表達，增加抑制凋亡基因Bcl-2mＲNA的表達，減少促凋亡基因BaxmＲNA表達，從而減少腦缺血再灌注損傷后細胞凋亡的發(fā)生有關(guān)。此外，腦心通膠囊還可通過促進內(nèi)皮祖細胞(EPCs)的動員與歸巢發(fā)揮促缺血組織損傷修復(fù)的作用。腦血管疾病的神經(jīng)保護作用機制腦心通膠囊具有神經(jīng)保護作用，可通過抑制鈣超載和ＲOS產(chǎn)生，保護線粒體，抑制由PI3K-Akt信號通路活化部分介導的線粒體凋亡途徑，保護氧-葡萄糖剝奪/再氧化(OGD/Ｒ)誘導的原發(fā)神經(jīng)元損傷；降低JAK2，STAT3免疫陽性細胞表達，抑制腦組織的JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導通路，降低缺氧神經(jīng)元的生存能力，減少神經(jīng)元凋亡，來發(fā)揮其神經(jīng)保護作用。腦心通膠囊可明顯提高慢性低灌注血管性癡呆動物的空間學習記憶能力，改善神經(jīng)組織形態(tài)，同時抑制激活的星形膠質(zhì)細胞數(shù)量，進而改善血管性癡呆動物腦組織的缺血性損傷。其主要作用機制與減少慢性低灌注血管性癡呆模型動物海馬CA1區(qū)的GFAP陽性細胞數(shù)，改善細胞結(jié)構(gòu)，減少分枝，使胞體形態(tài)趨于正常，保護缺血性損傷大鼠CA1神經(jīng)元的損傷，降低血管性癡呆模型動物海馬神經(jīng)細胞靜息態(tài)［Ca2+］i有關(guān)。（二）治療心血管疾病的作用機制腦心通膠囊具有心臟保護作用，與抑制心肌缺血/再灌注模型動物中的NLＲP3炎性體激活有關(guān)。腦心通膠囊還可通過增強心臟干細胞CXCＲ4蛋白的表達促進心臟干細胞的遷移進而幫助治療缺血性心臟?。豢赏ㄟ^PPAＲγ介導的細胞自噬抑制H9c2心肌細胞肥大，發(fā)揮保護心臟的作用。腦心通膠囊可以減少心肌梗死小鼠的心肌纖維化，增加心肌毛細血管密度;增加循環(huán)Sca1+/胎兒肝激酶1(Flk1)+單核細胞(MNCs)和骨髓的可溶性Kit配體(sKitL);在移植有綠色熒光蛋白(GFP)骨髓細胞的小鼠中，腦心通膠囊可增加心肌梗死誘導的小鼠缺血邊界區(qū)域中GFP陽性細胞數(shù)；增加組織里骨髓來源細胞中eNOS的表達量和心肌中VEGF，KDＲ，p-eNOS，p-Akt的表達。提示腦心通膠囊可動員和并入骨髓源EPCs/循環(huán)血管生產(chǎn)細胞(CACs)通過VEGF/eNOS信號傳導增強新血管形成介導心肌梗死小鼠的恢復(fù)。（三）其他藥理作用腦心通膠囊可抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，與降低空腹血糖水平，阻止糖尿病引起的多層收縮(如視網(wǎng)膜中的感光層和外核/叢狀層)，抑制糖尿病誘導的視網(wǎng)膜中CAS-3蛋白和mＲNA，MMP-2/9和TNF-αmＲNA的表達，抑制碳水化合物大分子的積累和“無細胞毛細血管”的形成有關(guān)，為其臨床上的新潛在應(yīng)用提供實驗依據(jù)。三、庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院腦心通藥物治療中存在的問題（一）依靠藥物盲目對庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院中成藥進行分析發(fā)現(xiàn)，有15.7％的處方存在不規(guī)范用藥情況。其中，未辨證用藥占34.7％，超適用證用藥占23.7％，劑量過大占14.4％，重復(fù)用藥占12.1％。使用量較大的10種中成藥分析結(jié)果顯示，未辨證用藥居前３位的是利咽解毒顆粒、蒲地藍消炎片和銀杏葉片；超適用證用藥的是蒲地藍消炎片、利咽解毒顆粒、腦心通膠囊；劑量過大的是血脈通膠囊、銀杏葉片、復(fù)方丹參片；重復(fù)用藥的是銀杏葉片、復(fù)方丹參片、血脈通膠囊。部分中成藥存在過度使用情況，分析原因與幾個方面相關(guān)：①臨床醫(yī)生工作量大，診療時間短，處方開出的時間非常有限。②近些年中成藥更新?lián)Q代時間短，新藥類型多，部分成分相似的藥物難以區(qū)分。③部分中醫(yī)師憑經(jīng)驗開藥，認為現(xiàn)代中藥的炮制方法損失了部分藥效，應(yīng)加大處方用量。擁有處方權(quán)的醫(yī)生是腦心通不合理使用過程中的關(guān)鍵因素。目前一些城鄉(xiāng)醫(yī)務(wù)人員對抗菌藥物的了解不足，醫(yī)務(wù)人員為了獲得良好的治療效果，在臨床治療過程中不得不提高抗菌藥物使用量和應(yīng)用強度。一些醫(yī)生的服務(wù)質(zhì)量不高，藥物的適應(yīng)癥，副作用，藥代動力學，缺乏了解，腦心通和消炎藥都沒有劃分，認為更多的新藥物，藥物價格較高的效果比較好，是一個問題的經(jīng)驗藥物治療，目前臨床很少病原學檢查及藥敏試驗，盲目選擇合適的腦心通，往往與藥物治療相結(jié)合，并經(jīng)常更換醫(yī)生，尤其是外科醫(yī)生，因為害怕醫(yī)療糾紛，預(yù)防性使用腦心通是常見的；使用腦心通的臨床適應(yīng)癥沒有明確的界限，如：預(yù)防用藥的適應(yīng)癥是明顯的過度使用腦心通;高標準的臨床用藥選擇，直接選擇的第三代頭孢菌素類或喹諾酮類藥物，病原微生物文化少，沒有參考盲目的對腦心通的藥敏結(jié)果。導致腦心通使用率高的問題，主要表現(xiàn)在以下兩個方面。①適應(yīng)癥的應(yīng)用太寬，如：手術(shù)病人的操作，無論是清潔或污染的操作，無一例外都使用了腦心通；②無指征應(yīng)用，本次調(diào)查的資料中有30%的患者都屬于非感染性疾病，如普通感冒冠心病、高血壓病、病毒性肝炎等，在毫無合并感染征象的情況下使用了腦心通。表1城鄉(xiāng)兩級醫(yī)院使用腦心通統(tǒng)計表住院使用使用率門診使用使用率例數(shù)例數(shù)（%）例數(shù)例數(shù)（%）城鎮(zhèn)10082821300103479.53鄉(xiāng)鎮(zhèn)100888880068785.87（二）經(jīng)驗用藥選擇不當許多臨床感染性疾病引起的通過固氮菌組，應(yīng)使用相應(yīng)敏感的腦心通的，因此需要根據(jù)臨床用藥的感染源和臨床表現(xiàn)推斷出潛在的致病細菌，再根據(jù)細菌的屬性（革蘭氏染色陰性，積極，芽孢桿菌，金黃色葡萄球菌等）選擇敏感的腦心通）。本組資料顯示，有相當部分不遵循這個規(guī)則和原則。如急性細菌性咽炎，病原菌主要是A組B型溶血性鏈球菌，這應(yīng)該是首選青霉素，和實際使用磺胺類藥物或大環(huán)內(nèi)酯類或尿路感染的革蘭陰性桿菌，尤其是在大腸桿菌中的約80％，呋喃妥因和磷霉素的敏感，和實際使用的阿奇霉素，頭孢菌素類；還有皮膚和軟組織感染，最常見的是金黃色葡萄球菌，苯唑西林，氯唑西林為首選。（三）用法不當未正確地從在使用藥物作用和藥代動力學的考慮。主要特點：①劑量是不規(guī)范的，時間依賴性腦心通，藥物治療方案應(yīng)盡可能增加藥物與細菌接觸時間，如青霉素靜脈注射，每天4-6次，頭孢菌素，每日3-4次，而實際住院靜脈滴注，每日2次，門診靜脈滴注1次，當然是過短或過長，本組有51％的情況下問按照病例所需要的療程進行治療，長不長，短不短的，如急性腎盂腎炎，注射的藥物治療至少2周，通常需要2-4周，而實際只使用7-10天，最長期的過程，在手術(shù)治療時由于療效過長，自入院至手術(shù)痊愈出院止全程使用（四）聯(lián)合用藥不當聯(lián)合用藥的原則應(yīng)該是1+1>2或1+1=2，即結(jié)合藥物之間的協(xié)同作用，提高療效。本組中32％的聯(lián)合用藥不當。主要表現(xiàn)在兩個方面。①腦心通和腦心通不當結(jié)合。如青霉素，磺胺類組合，使青霉素血藥濃度和療效降低，利福平與對氨基水楊酸組合，讓利福平降低血漿濃度，四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類腦心通組合，增加肝臟的毒性。②腦心通和其他藥物的不當聯(lián)合。如茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類利用，這種忽視后者抑制茶堿在體內(nèi)的代謝，使茶堿的血藥濃度的增加，無毒副作用的，喹諾酮類，硝咪唑類和非甾體類抗炎藥，忽略了組合，可以使神經(jīng)系統(tǒng)副作用增加。人們對于腦心通的認識存在很多誤區(qū)，造成了濫用腦心通的現(xiàn)象很嚴重。很多居民患病后自己去藥房購藥,由于不懂醫(yī)學知識或?qū)︶t(yī)學知識一知半解,認為腦心通就是消炎藥；腦心通可以預(yù)防感染；使用腦心通的劑量越大，越能預(yù)防感染，常常將腦心通作為包治百病的良方;其實腦心通僅適用于由細菌引起的炎癥，而對由病毒引起的炎癥無效。腦心通是針對引起炎癥的微生物，是殺滅微生物的。沒有預(yù)防感染的作用。同時長期使用腦心通會引起細菌耐藥。聯(lián)合用藥可以增加一些不合理的用藥因素，這樣不僅不能增加療效，反而降低療效，而且容易產(chǎn)生一些毒副作用、或者細菌對藥物的耐藥性。我國許多人對濫用腦心通的危害知之甚少，經(jīng)常有患者點名要腦心通，而且越貴越好，越高檔越好。目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)有4000多家，流通企業(yè)有數(shù)萬家，而國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的腦心通大多是相互仿制，重復(fù)生產(chǎn)嚴重。藥廠過多，一窩蜂地重復(fù)生產(chǎn)。部分藥品生產(chǎn)企業(yè)營銷行為不規(guī)范。一些醫(yī)師為了得到更多的個人的利益，而給患者用昂貴的腦心通藥品。同時醫(yī)生大量使用腦心通，既可以為醫(yī)院增加收入，自己也可獲得可觀的回報。這些導致了腦心通在醫(yī)藥行業(yè)以及醫(yī)院內(nèi)部的濫用。四、庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院腦心通藥物的合理使用（一）需要結(jié)合相應(yīng)的特征來選取適宜的藥物一直以來，腦心通本身據(jù)具有殺菌與抑菌的效果，因而在運用于庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院臨床過程中需要檢查好患者的感染位置，進而可以融合患者的具體情況進行分析。在2019年的發(fā)展中，需要幾乎沒有起到自身的作用。因而，已選擇最為合理的效果方面并沒有具體的想體現(xiàn)出來。從某種程度上來說，必須要持續(xù)的關(guān)注幾天時間，盡力選擇適宜的交換等的。（二）患者自身要合理使用藥物當前關(guān)于藥品的廣告層出不求，其中過分夸大藥品效果的廣告更是非常多。對于患者而言，處于疾病階段，不要過分相信太多廣告，主要原因在于很多藥廠在進行廣告宣傳過程中幾乎很少將不良反應(yīng)介紹，假如患者在不慎使用或者說是出現(xiàn)了較為嚴重的不良反應(yīng)，那么肯定是得不償失。對于患者來說，在用藥過程中需要咨詢醫(yī)生，避免自己私自增加藥量的情況，最好根據(jù)藥品說明書來進行，與此同時患者需要保護好自己，假如用藥之后感覺身體出現(xiàn)異常，則需要立刻停止用藥，不要盲目相信權(quán)威，而是需要盡快到醫(yī)療條件較好的醫(yī)療機構(gòu)去進行詳細檢查等。（三）腦心通的聯(lián)合使用根據(jù)庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院很多臨床統(tǒng)計，我們了解到，腦心通藥物的聯(lián)合運用可以降低不良反應(yīng)的概率。在此過程中，運用多種藥物聯(lián)合來控制疾病，可以一定程度上降低某個單品藥物的毒性,但是這些并不是意味著可以隨心所欲自由搭配養(yǎng)生蘇藥物。在運用聯(lián)合腦心通過程中，需要針對藥物的藥物原理來進行分析，進而獲得較好的搭配模式獲得良好的治療效果?？偠灾?，腦心通治療過程有很多的優(yōu)勢，但是一旦患者發(fā)生了不良反應(yīng)，則會極大的影響患者的治療效果，更甚者會引發(fā)患者死亡。因而，需要最優(yōu)化的運用腦心通藥品，防治出現(xiàn)不良反應(yīng)的產(chǎn)生。（四）負責用藥的方法針對庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院腦心通用藥所引發(fā)的不良反應(yīng)過程中，主要的負責用藥的方式，具體如下：根據(jù)患者對于腦心通的適應(yīng)性治療患者過程中，可以根據(jù)不同的因素來進行選擇：1）病原菌，根據(jù)病原菌的相關(guān)類型，可以結(jié)合患者疾病的相關(guān)表現(xiàn)，在全方面的掌握藥物的抗菌譜之中，選擇較為合適的腦心通；感染部位以及藥動學等等；在腦心通融入到機體之中，可以發(fā)揮出自身抑菌的價值，那么這些則要求進入機體內(nèi)部之中的腦心通藥物具有一定的濃度，現(xiàn)對來說可以抑菌殺毒的效果，可以根據(jù)感染的相關(guān)部門，科學有效的評估其中的具體時間、藥物濃度等等情況，運用腦心通。合理運用腦心通運用的時間以及用量情況，針對用藥劑量與給藥時間都是腦心通所引發(fā)的不良反應(yīng)的相關(guān)因素，確定相關(guān)的因素，進而能夠有效的保障腦心通最大程度的進行藥物作用的發(fā)揮。在腦心通運用過程中，40%的比例多為預(yù)防性作用，但是在實踐過程種，并沒有達到預(yù)期的預(yù)防效果，更甚者產(chǎn)生不良反應(yīng)。聯(lián)合運用腦心通，在臨床實踐過程種，幾乎聯(lián)合運用腦心通越來越來越重要，自身具有較好的治療作用，同時所引發(fā)的不良反應(yīng)概率非常低，抗菌效果不斷擴大。在對腦心通的選擇上，臨床醫(yī)師要結(jié)合患者的具體情況進行用藥，通過患者的年齡大小、性別、體重、患病情況等信息來制訂相對應(yīng)的用藥方案。腦心通市場供過于求，打亂了正常的市場秩序，產(chǎn)生不良的影響，甚至導致醫(yī)生對于藥物信息不能及時更新，從而導致大量患者重復(fù)用藥或過度用藥。例如克林霉素以及甲硝唑?qū)τ趨捬蹙腥径加幸欢ǖ闹委熥饔?，因此不能將兩者同時使用，同時使用會導致患者耐藥性增強，治療效果減弱。腦心通的另一表現(xiàn)為溶媒不當，例如青霉素以及頭孢菌素類在pH值<4的時候能夠快速分解，從而導致抗菌效果下降，因此不應(yīng)當同葡萄糖液配伍使用。綜合而言，在庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院臨床過程中運用腦心通治療感染性患者，相對具有較好的抗感染作用，但是用藥失當則會導致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，極大的影響了患者的相關(guān)治療效果，增強患者的治療效果，進而降低不良反應(yīng)的概率，保障患者運用腦心通的安全性。五、結(jié)語加用腦心通輔助治療，從庫車市阿克吾斯塘鄉(xiāng)衛(wèi)生院臨床上明顯改善了預(yù)后，改善癥狀明顯，明顯減少了復(fù)發(fā)、再發(fā)率，減少住院率、死亡率。及早加服腦心通可使老年患者心腦血管病急性期恢復(fù)加快，預(yù)后更好，能加快康復(fù)，再發(fā)病率、再住院率、死亡率更低。并且對老年有心腦血管基礎(chǔ)病再次復(fù)發(fā)急性心腦血管病患者及時加服腦心通，也有相同療效(減少了再發(fā)、復(fù)發(fā)、致殘、死亡率)。因本文調(diào)查時間短，病例相對少，患者年齡過大，不確定因素多，有一定局限之處，其遠期療效有待進一步觀察研究。參考文獻[1]龔珺,伍劍鍔.藥動學-藥效學模型在臨床合理用藥中的應(yīng)用效果及作用機制研究[J].臨床合理用藥雜志.[2]姜光智.抗高血壓藥物聯(lián)用的現(xiàn)狀調(diào)查與合理用藥對策分析[J].臨床合理用藥雜志.[3]鄭燕琳,張文穎.頭孢菌素類臨床藥學服務(wù)對合理用藥的作用[J].北方藥學,2020,17(06):170-171.[4]符琴.常用抗菌藥物的給藥時間及臨床合理選擇的