Omega-3脂肪酸干預(yù)EEDs致肥胖的機(jī)制演講人01Omega-3脂肪酸干預(yù)EEDs致肥胖的機(jī)制02Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs誘導(dǎo)的慢性炎癥的調(diào)控機(jī)制03Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs干擾的脂質(zhì)代謝的重塑效應(yīng)04Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs破壞的能量平衡的調(diào)節(jié)作用目錄01Omega-3脂肪酸干預(yù)EEDs致肥胖的機(jī)制Omega-3脂肪酸干預(yù)EEDs致肥胖的機(jī)制引言：環(huán)境挑戰(zhàn)與營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的交匯點(diǎn)作為一名長(zhǎng)期從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)代謝與環(huán)境健康交叉領(lǐng)域的研究者，我始終被一個(gè)核心問(wèn)題驅(qū)動(dòng)：在現(xiàn)代社會(huì)，無(wú)處不在的環(huán)境污染物如何通過(guò)擾亂機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)促進(jìn)肥胖發(fā)生？而膳食中的生物活性成分又能否成為對(duì)抗這一代謝紊亂的“天然盾牌”？環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EnvironmentalEndocrineDisruptors,EEDs）作為一類(lèi)外源性化合物，可通過(guò)模擬或干擾內(nèi)源性激素、受體信號(hào)及代謝酶活性，打破能量平衡與脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)，已成為全球肥胖流行的重要誘因。與此同時(shí)，Omega-3多不飽和脂肪酸（主要包括EPA、DHA）以其抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素敏感性等生物學(xué)效應(yīng)，展現(xiàn)出對(duì)抗代謝性疾病的巨大潛力。深入探究Omega-3脂肪酸如何干預(yù)EEDs致肥胖的分子機(jī)制，不僅為理解“環(huán)境-營(yíng)養(yǎng)-代謝”交互作用提供新視角，Omega-3脂肪酸干預(yù)EEDs致肥胖的機(jī)制更為基于營(yíng)養(yǎng)素的肥胖防治策略奠定科學(xué)基礎(chǔ)。本文將從炎癥反應(yīng)、腸道菌群、脂質(zhì)代謝、能量平衡及表觀(guān)遺傳五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述Omega-3脂肪酸對(duì)抗EEDs致肥胖的多靶點(diǎn)調(diào)控機(jī)制，力求呈現(xiàn)一場(chǎng)從分子事件到整體效應(yīng)的科學(xué)探索之旅。02Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs誘導(dǎo)的慢性炎癥的調(diào)控機(jī)制Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs誘導(dǎo)的慢性炎癥的調(diào)控機(jī)制炎癥反應(yīng)是EEDs致肥胖的核心環(huán)節(jié)，而Omega-3脂肪酸的抗炎效應(yīng)是其干預(yù)作用的關(guān)鍵切入點(diǎn)。EEDs（如雙酚A、鄰苯二甲酸酯、有機(jī)氯農(nóng)藥等）可通過(guò)激活模式識(shí)別受體（TLR4/NF-κB信號(hào)通路）、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及促進(jìn)炎癥小體組裝，觸發(fā)白色脂肪組織（WAT）慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞功能障礙。1EEDs通過(guò)炎癥信號(hào)通路激活促炎因子風(fēng)暴EEDs進(jìn)入機(jī)體后，可優(yōu)先在脂肪組織中蓄積，通過(guò)以下途徑放大炎癥反應(yīng)：-TLR4/NF-κB通路激活：以雙酚A（BPA）為例，其作為脂溶性化合物，易穿透細(xì)胞膜與細(xì)胞內(nèi)TLR4受體結(jié)合，激活下游MyD88依賴(lài)性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終誘導(dǎo)IκBα磷酸解離，釋放NF-κB二聚體（p65/p50）入核，促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子轉(zhuǎn)錄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期暴露于50mg/kgBWBPA的小鼠，其附睪脂肪組織中NF-κBp65核轉(zhuǎn)位率升高2.3倍，血清TNF-α水平增加1.8倍，脂肪巨噬細(xì)胞（ATMs）浸潤(rùn)顯著增加。-NLRP3炎癥小體組裝：EEDs（如鄰苯二甲酸二乙酯，DEHP）可通過(guò)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體功能障礙，產(chǎn)生過(guò)量活性氧（ROS），激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)pro-caspase-1切割為活化的caspase-1，1EEDs通過(guò)炎癥信號(hào)通路激活促炎因子風(fēng)暴進(jìn)而剪切pro-IL-1β和pro-IL-18為成熟炎癥因子。研究證實(shí)，DEHP暴露的3T3-L1前脂肪細(xì)胞中，NLRP3蛋白表達(dá)升高2.7倍，IL-1β分泌量增加3.1倍，而使用NLRP3抑制劑（MCC950）可完全逆轉(zhuǎn)DEHP誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞胰島素抵抗。2Omega-3脂肪酸通過(guò)代謝產(chǎn)物抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)Omega-3脂肪酸（EPA/DHA）在體內(nèi)經(jīng)環(huán)氧合酶（COX）或脂氧合酶（LOX）催化，轉(zhuǎn)化為一系列具有抗炎活性的特殊介質(zhì)，如resolvin（RvD1/RvE1）、protectin（PD1）和maresin（MaR1），這些介質(zhì)被稱(chēng)為“炎癥消退介質(zhì)”（SpecializedPro-resolvingMediators,SPMs），其抗炎機(jī)制包括：-阻斷NF-κB通路：DHA衍生的PD1可通過(guò)抑制IKKβ磷酸化，阻止IκBα降解，從而減少NF-κB入核。臨床研究顯示，超重受試者每日攝入2gEPA+DHA持續(xù)8周后，脂肪組織中PD1水平升高1.9倍，TNF-αmRNA表達(dá)下降42%，且與血清hs-CRP水平降低呈正相關(guān)。2Omega-3脂肪酸通過(guò)代謝產(chǎn)物抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)-抑制NLRP3炎癥小體活化：EPA衍生的RvD1可與NLRP3的PYD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷其與ASC的寡聚化，抑制炎癥小體組裝。體外實(shí)驗(yàn)表明，100nMRvD1預(yù)處理可完全逆轉(zhuǎn)LPS+ATP誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞NLRP3活化及IL-1β分泌，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型（抗炎型）極化，增加CD206+巨噬細(xì)胞比例達(dá)35%。3對(duì)脂肪組織免疫微環(huán)境的重塑EEDs誘導(dǎo)的肥胖常伴隨脂肪組織免疫細(xì)胞失衡，表現(xiàn)為M1型巨噬細(xì)胞（促炎）浸潤(rùn)增加、M2型巨噬細(xì)胞（抗炎）減少，以及Treg細(xì)胞功能受損。Omega-3脂肪酸可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞極性恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)：-巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換：DHA可通過(guò)激活PPARγ（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ），上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物Arg1、Fizz1的表達(dá)，同時(shí)抑制M1型標(biāo)志物iNOS、CD86的表達(dá)。我們團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食聯(lián)合BPA暴露的小鼠模型中，補(bǔ)充Omega-3（5%EPA+DHA飼料）4周后，脂肪組織中M1/M2巨噬細(xì)胞比例從4.2:1降至1.8:1，且胰島素敏感性指標(biāo)（HOMA-IR）改善38%。3對(duì)脂肪組織免疫微環(huán)境的重塑-Treg細(xì)胞功能增強(qiáng)：Omega-3可促進(jìn)脂肪組織中Treg細(xì)胞的增殖，其機(jī)制與激活A(yù)hR（芳烴受體）有關(guān)——DHA代謝產(chǎn)物AhR配體（如Kynurenine）可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，增加Foxp3表達(dá)，從而抑制Th1/Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。二、Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs紊亂的腸道菌群-腸-軸的修復(fù)作用腸道作為人體最大的代謝器官和免疫器官，其菌群穩(wěn)態(tài)與能量代謝密切相關(guān)。EEDs可破壞腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加腸壁通透性，導(dǎo)致“腸漏”，促進(jìn)脂多糖（LPS）等代謝性?xún)?nèi)毒素入血，觸發(fā)全身性炎癥和胰島素抵抗——這一過(guò)程被稱(chēng)為“腸-脂肪軸”紊亂。Omega-3脂肪酸通過(guò)調(diào)節(jié)菌群組成、增強(qiáng)腸道屏障功能，成為修復(fù)“腸-脂肪軸”的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。1EEDs破壞腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能多樣性EEDs對(duì)腸道菌群的干擾具有“劑量-效應(yīng)”和“物種特異性”：-益生菌減少與致病菌增加：以DEHP為例，長(zhǎng)期暴露（100mg/kgBW，12周）可降低小鼠腸道中Akkermansiamuciniphila（粘蛋白分解菌，與改善代謝相關(guān)）豐度下降60%，同時(shí)增加Enterobacteriaceae（腸桿菌科，條件致病菌）豐度增加2.1倍。臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童血清DEHP水平與腸道雙歧桿菌、乳桿菌豐度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.42,P<0.01）。-短鏈脂肪酸（SCFAs）生成減少：EEDs可抑制膳食纖維分解菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）的活性，導(dǎo)致丁酸、丙酸等SCFAs產(chǎn)量下降。SCFAs不僅是結(jié)腸上皮細(xì)胞的能量來(lái)源，還可通過(guò)激活GPR41/43受體促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，改善胰島素敏感性。2Omega-3脂肪酸調(diào)節(jié)菌群組成與代謝功能Omega-3可通過(guò)直接殺菌、調(diào)節(jié)宿主免疫及提供碳源等多種途徑重塑腸道菌群：-增加有益菌豐度：DHA可通過(guò)促進(jìn)Akkermansiamuciniphila粘蛋白降解，為其提供生長(zhǎng)基質(zhì)，間接增加其豐度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)充Omega-3（1.5g/kgBWDHA）4周后，高脂飲食小鼠腸道Akkermansiamuciniphila豐度升高3.5倍，且與空腹血糖降低呈正相關(guān)（r=-0.58,P<0.001）。-恢復(fù)SCFAs產(chǎn)生：Omega-3可上調(diào)結(jié)腸中丁酸合成酶（Butyryl-CoAtransferase,BCoAT）和乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶（Acetyl-CoAtransferase,ACAT）的表達(dá)，促進(jìn)丁酸生成。一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，每日補(bǔ)充3gEPA+DHA持續(xù)12周后，患者糞便丁酸濃度增加28%，GLP-1水平升高19%，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）降低22%。3增強(qiáng)腸道屏障功能，抑制“腸漏”EEDs可通過(guò)緊密連接蛋白（Occludin、Claudin-1、ZO-1）表達(dá)下降或磷酸化，破壞腸道機(jī)械屏障，同時(shí)抑制杯狀細(xì)胞分泌粘液，削弱化學(xué)屏障，導(dǎo)致LPS入血。Omega-3可通過(guò)以下途徑修復(fù)屏障功能：01-上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)：DHA可通過(guò)激活PPARγ信號(hào)，增加Occludin和ZO-1的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。體外研究顯示，100μMDHA處理Caco-2細(xì)胞24小時(shí)后，Occludin蛋白表達(dá)增加1.8倍，跨上皮電阻（TEER）升高35%，顯著削弱LPS誘導(dǎo)的腸屏障通透性增加。02-促進(jìn)粘液分泌：Omega-3可刺激腸道杯狀細(xì)胞增殖，增加MUC2粘蛋白表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充Omega-3的DEHP暴露小鼠，結(jié)腸粘液層厚度從12μm增加至25μm，LPS入血量減少52%，且血清TNF-α水平下降41%。0303Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs干擾的脂質(zhì)代謝的重塑效應(yīng)Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs干擾的脂質(zhì)代謝的重塑效應(yīng)脂質(zhì)代謝紊亂是EEDs致肥胖的核心特征，表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞過(guò)度分化、脂肪合成增加、脂肪酸氧化減少及血脂異常。Omega-3脂肪酸通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、酶活性及信號(hào)通路，重塑脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)，抑制脂肪組織擴(kuò)張。1EEDs促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化與脂肪合成EEDs可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα），驅(qū)動(dòng)前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，同時(shí)上調(diào)脂肪合成關(guān)鍵酶的表達(dá)：-PPARγ/C/EBPα通路激活：BPA作為PPARγ的激動(dòng)劑，可結(jié)合PPARγ的配體結(jié)合域（LBD），促進(jìn)其與RXRα形成異源二聚體，激活下游靶基因（如FAS、ACC、aP2）轉(zhuǎn)錄。研究顯示，10nMBPA處理3T3-L1細(xì)胞7天后，PPARγ蛋白表達(dá)增加2.5倍，脂滴數(shù)量增加3.8倍，而PPARγ抑制劑（GW9662）可完全阻斷BPA誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化。1EEDs促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化與脂肪合成-脂肪合成酶上調(diào)：EEDs可激活SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c），增加脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的表達(dá)。DEHP暴露的小鼠肝臟中，SREBP-1cmRNA表達(dá)升高2.1倍，F(xiàn)AS活性增加1.9倍，肝臟甘油三酯含量增加2.4倍。2Omega-3脂肪酸激活脂肪酸氧化與脂肪分解Omega-3脂肪酸（尤其是EPA/DHA）可通過(guò)以下途徑抑制脂肪合成、促進(jìn)脂肪氧化：-激活PPARα/CPT-1通路：EPA是PPARα的天然配體，可激活PPARα，上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT-1）和?；o酶A氧化酶（ACOX1）的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸β氧化。臨床研究顯示，2型糖尿病患者每日補(bǔ)充1.8gEPA持續(xù)16周后，肌肉組織中PPARα活性增加1.6倍，CPT-1蛋白表達(dá)升高42%，脂肪酸氧化率增加31%。-抑制SREBP-1c通路：DHA可通過(guò)激活A(yù)MPK（腺苷酸活化蛋白激酶），抑制SREBP-1c的成熟和核轉(zhuǎn)位，減少FAS、ACC等脂肪合成酶的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)表明，50μMDHA處理HepG2細(xì)胞24小時(shí)后，SREBP-1c核蛋白表達(dá)下降58%，F(xiàn)ASmRNA表達(dá)下降65%，細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量減少49%。3調(diào)節(jié)血脂譜，改善脂毒性EEDs可導(dǎo)致血脂異常，表現(xiàn)為血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，而脂毒性（游離脂肪酸過(guò)度積累）可進(jìn)一步加重肝臟和脂肪組織的胰島素抵抗。Omega-3可通過(guò)以下途徑改善血脂譜：-抑制VLDL-TG合成：EPA可抑制肝臟微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）活性，減少極低密度脂蛋白（VLDL）的分泌。研究顯示，補(bǔ)充Omega-3（4gEPA/DHA）的高脂血癥患者，血清VLDL-TG水平降低35%，且與MTP活性下降呈正相關(guān)（r=-0.47,P<0.01）。-促進(jìn)HDL-C逆轉(zhuǎn)運(yùn)：DHA可增加ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ABCA1）的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇從外周組織向HDL的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Omega-3補(bǔ)充的肥胖小鼠，血清HDL-C水平升高28%，ABCA1蛋白表達(dá)增加1.9倍，且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積減少42%。04Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs破壞的能量平衡的調(diào)節(jié)作用Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs破壞的能量平衡的調(diào)節(jié)作用肥胖的本質(zhì)是能量攝入長(zhǎng)期超過(guò)能量消耗。EEDs可通過(guò)影響下丘腦攝食中樞、降低能量消耗、減少非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱，打破能量平衡。Omega-3脂肪酸通過(guò)改善中樞攝食調(diào)控、激活棕色脂肪組織（BAT）產(chǎn)熱，恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)。1EEDs干擾下丘腦攝食神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)下丘腦弓狀核（ARC）是調(diào)控?cái)z食與能量平衡的中樞，包含促進(jìn)攝食的NPY/AgRP神經(jīng)元和抑制攝食的POMC/CART神經(jīng)元。EEDs可通過(guò)以下途徑破壞攝食調(diào)控：-抑制POMC神經(jīng)元活性：BPA可干擾下丘腦瘦素（leptin）信號(hào)，抑制JAK2-STAT3通路，減少POMC神經(jīng)元活性，促進(jìn)攝食增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，BPA暴露的leptin受體缺陷（db/db）小鼠，攝食量增加更顯著，提示瘦素抵抗可能參與EEDs誘導(dǎo)的攝食紊亂。-激活NPY/AgRP神經(jīng)元：DEHP可通過(guò)增加下丘腦內(nèi)源性大麻素（anandamide）水平，激活CB1受體，促進(jìn)NPY/AgRP神經(jīng)元釋放，增加攝食欲望。臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，兒童血清DEHP水平與每日能量攝入呈正相關(guān)（r=0.39,P<0.05）。2Omega-3脂肪酸改善中樞攝食調(diào)控與能量消耗Omega-3可通過(guò)整合外周代謝信號(hào)（如瘦素、胰島素），恢復(fù)下丘腦攝食神經(jīng)元的敏感性：-增強(qiáng)瘦素敏感性：DHA可增加下丘腦細(xì)胞膜中Omega-3磷脂含量，改善瘦素受體（LepR）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活JAK2-STAT3通路，促進(jìn)POMC表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充Omega-3的肥胖leptin抵抗小鼠，下丘腦STAT3磷酸化水平升高1.8倍，POMCmRNA表達(dá)增加2.3倍，攝食量減少18%。-激活棕色脂肪產(chǎn)熱：棕色脂肪組織通過(guò)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）將能量以熱能形式消耗，是調(diào)節(jié)能量平衡的重要器官。Omega-3可通過(guò)激活BAT中的β3-腎上腺素受體（β3-AR），促進(jìn)UCP1表達(dá)和線(xiàn)粒體生物合成。研究顯示，補(bǔ)充Omega-3（2g/kgBWEPA）4周后，肥胖小鼠BAT中UCP1蛋白表達(dá)增加2.5倍，體溫升高0.5C，能量消耗增加15%，且與體重減輕呈正相關(guān)（r=-0.62,P<0.01）。3減少能量攝入，優(yōu)化膳食結(jié)構(gòu)Omega-3還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道激素（如GLP-1、PYY）和味覺(jué)受體，減少能量攝入：-促進(jìn)GLP-1分泌：如前所述，Omega-3可通過(guò)增加SCFAs產(chǎn)生，刺激腸道L細(xì)胞分泌GLP-1，延緩胃排空，增加飽腹感。臨床研究顯示，健康成人補(bǔ)充Omega-3（2gDHA）后，餐后GLP-1水平升高25%，飽腹感評(píng)分增加30%，且隨后的午餐攝入量減少12%。-調(diào)節(jié)味覺(jué)偏好：DHA可上調(diào)味蕾中T1R3甜味受體和T2R苦味受體的表達(dá)，減少對(duì)高脂高糖食物的偏好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充Omega-3的小鼠對(duì)蔗糖溶液的攝入量減少28%，對(duì)高脂飲食的偏好指數(shù)降低35%。3減少能量攝入，優(yōu)化膳食結(jié)構(gòu)五、Omega-3脂肪酸對(duì)EEDs誘導(dǎo)的表觀(guān)遺傳修飾的逆轉(zhuǎn)作用表觀(guān)遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）是環(huán)境因素影響基因表達(dá)的重要機(jī)制，EEDs可通過(guò)改變表觀(guān)遺傳標(biāo)記，持久性影響代謝相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)肥胖發(fā)生。Omega-3脂肪酸作為表觀(guān)遺傳修飾的“營(yíng)養(yǎng)調(diào)控劑”，可逆轉(zhuǎn)異常的表觀(guān)遺傳狀態(tài)，恢復(fù)基因正常表達(dá)。1EEDs通過(guò)DNA甲基化沉默代謝基因DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化，在CpG島二核苷酸胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基基團(tuán)，通常導(dǎo)致基因沉默。EEDs可通過(guò)上調(diào)DNMTs活性，沉默代謝相關(guān)基因：01-PPARα基因甲基化：BPA暴露的小鼠肝臟中，PPARα啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化，DNMT1表達(dá)增加1.9倍，PPARαmRNA表達(dá)下降58%，導(dǎo)致脂肪酸氧化減少，脂肪合成增加。02-瘦素基因甲基化：DEHP可通過(guò)增加脂肪組織中DNMT3b活性，瘦素基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，瘦素表達(dá)下降，瘦素抵抗加重。臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血清DEHP水平與瘦素基因甲基化呈正相關(guān)（r=0.48,P<0.01）。032Omega-3脂肪酸調(diào)節(jié)DNA甲基化與組蛋白修飾Omega-3可通過(guò)提供甲基供體（如膽堿、蛋氨酸）和調(diào)節(jié)DNMTs/組蛋白修飾酶活性，逆轉(zhuǎn)異常表觀(guān)遺傳狀態(tài)：-降低DNMT活性，恢復(fù)基因表達(dá)：DHA可通過(guò)抑制DNMT1和DNMT3b的活性，減少PPARα、瘦素等基因的甲基化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)充Omega-3的BPA暴露小鼠，肝臟PPARα啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平從12%降至5%，PPARαmRNA表達(dá)恢復(fù)至正常水平的82%。-激活組蛋白去乙酰化酶（HDACs）：EPA可促進(jìn)組蛋白H3賴(lài)氨酸9乙?；℉3K9ac），激活代謝基因轉(zhuǎn)錄。研究顯示，EPA處理HepG2細(xì)胞后，PPARα啟動(dòng)子區(qū)H3K9ac水平增加1.7倍，PPARαmRNA表達(dá)升高2.1倍，脂肪酸氧化率增加35%。3調(diào)控非編碼RNA表達(dá)，參與代謝調(diào)控非編碼RNA（如miRNA、lncRNA）可通過(guò)結(jié)合靶基因mRNA或調(diào)控表觀(guān)修飾酶活性，參與EEDs致肥胖過(guò)程。Omega-3可通過(guò)調(diào)節(jié)非編碼RNA表達(dá)，對(duì)抗代謝紊亂：-miR-33調(diào)控：miR-33是位于SREBP-2基